淋巴管畸形(lymphatic malformation，LM)过去被称为"淋巴管瘤"，是儿童最常见的一种先天性脉管畸形疾病^[1] 。根据病变内淋巴管囊腔的大小，可将LM分为大囊型、微囊型和混合型3型^[2] 。大囊型LM由1个或多个体积≥2 cm³的囊腔构成(即过去所称的囊肿型或囊性水瘤)，而微囊型LM则由1个或多个体积<2 cm³的囊腔构成(即过去分类的毛细管型和海绵型)，二者兼而有之的则称为混合型LM。文献报道，LM的发病率为1/4000～1/2000，尚未发现有性别和种族的差异^[3] 。该病多在2岁前个体中发病，约50%患者出生时即发现罹患此病^[4] 。LM可发生在身体具有淋巴管网的任何部位，约75%病变发生在头、颈部，其次为腋窝、纵隔及四肢^[1]。

有关LM的发病机制及病变过程迄今尚不清楚，一般认为其病变内皮细胞均可能来源于脉管系统发育的早期^[5] 。在胚胎期，静脉丛中的中胚层首先形成原始淋巴囊，淋巴囊再逐渐形成有功能的毛细淋巴管，毛细淋巴管相互吻合成网，逐渐汇集成一系列由小到大的各级淋巴管^[6]。然而在此过程中，由于某种原因可使淋巴管系统紊乱，造成淋巴管非恶性的异常生长和扩张，即形成LM组织^[7] 。LM发病的病理学特点为：LM内皮细胞组成壁薄、形态不规则及大小各异的淋巴管腔内充满淋巴液，周围则有大量的成纤维细胞、白细胞、脂肪细胞和肌细胞等^[7] 。但是在LM的整个病理过程中，无LM内皮细胞数量的增加，且其形态和功能也表现正常，仅淋巴管管腔直径发生变化^[7]。

近年研究表明，多种因素与LM组织的发生发展有关，如血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)家族中的VEGF－C参与原始淋巴囊的形成^[8]，其特异性配体VEGFR－3，在淋巴管形成中也起到十分重要作用^[9]。同时还发现，VEGFR－3仅在淋巴管内皮细胞和肿瘤血管内皮细胞上表达，并具有促进肿瘤血管形成的作用^[10] ，而LM内皮细胞仅VEGFR－3表达较正常，淋巴管内皮细胞水平均较高^[11,12,13]。因此推测其可能在LM组织的形成中起主要作用。

Prospero同源异形盒蛋白1 (Prox－1)被认为是调控淋巴管生长发育的主要因子，并与淋巴管内皮细胞的表型改变密切相关。研究发现，敲除Prox－1基因的小鼠将无法生成淋巴管^[14] 。由于其在淋巴管形成中的必要性，Prox－1被作为LM内皮细胞的特别标记物。但其在LM中的作用则尚不清楚。

淋巴管内皮透明质酸受体(lymphalic vessel endotheilial hyaluronan receptor，LYVE)－1为淋巴管内皮细胞形成淋巴管的早期标记物，不仅表达于淋巴管，在早期胚胎发育的静脉、胎盘的合体滋养层及血管瘤中也有表达^[15] 。研究表明，正常淋巴管来源于静脉内皮，而LYVE－1在引导胚胎中央静脉内皮细胞成为有功能的淋巴管内皮细胞中起重要作用^[16,17] 。因此，LYVE－1可能参与胚胎期静脉丛中的中央静脉内皮细胞分化成LM内皮细胞的过程。

目前并未发现LM和正常淋巴管的内皮细胞在基因表达上有明显差异。但曾有文献提到在LM患者中，约40%发现患有染色体异常疾病，如21－三体综合征和Turner综合征等^[18] 。

LM被认为是淋巴系统的良性病变，生长缓慢、很少自然消退。但在遭受创伤、感染及发生囊内出血或不适当治疗后，常突然增大。若LM生长在特殊部位，则可能导致毁容、畸形、压迫重要器官引起功能障碍，造成长期后遗症，甚至危及患者生命。故对该病需采取积极恰当的医疗干预措施。

过去，手术是治疗LM最主要的、甚至是惟一的手段。目前，随着技术的发展，对LM的治疗观念发生巨大变化，方法也多种多样，包括手术切除，激光治疗，硬化剂注射(如注射博来霉素、强力霉素、无水乙醇及OK－432)治疗等^{[19,20,21,22,23,24,25,26,27]} 。但是目前尚无一种方法可以治疗所有类型的LM。因此需要经验丰富的专科医师根据LM的病变部位、深度、范围及大小、分类、是否导致功能障碍、特定治疗方法的有效性等进行详细评估后，再作出相应选择。

目前，OK－432被较多地用于治疗大囊型LM，有效性及安全性均高于手术切除^{[25,26,27,28]}。OK－432系取自人A群溶血性链球菌的低毒变异株Su株，经减毒、培养，基质中加入青霉素G(钾盐)，然后真空冷冻干燥制成，是一种非特异性免疫增强剂。OK－432还广泛用于肿瘤的辅助治疗。Ogita等^[29]首先将其用于治疗儿童LM，并取得很好的疗效。其作用机制是通过激活炎性细胞攻击淋巴管内皮细胞，产生无菌炎症反应，促使纤维组织增生、粘连而使淋巴管腔闭塞。

然而，目前对微囊型LM尚无理想的治疗方法。许多外科医师对其首选手术切除的治疗方法，但是微囊型LM常于术后复发并快速生长。据统计，微囊型LM切除后的复发率可高达35%～100%^[30]。同时，周围组织浸润或邻近重要器官的LM也很难完全被切除。回顾性研究指出，约33%患儿切除微囊型LM后，可合并永久性的神经瘫痪^[31]，这对临床医师仍具有挑战性，需结合个体的实际病情及施治医师经验对患者制定个性化治疗方法，以求达到较好疗效。

生长于特殊部位的LM，则治疗中可能发现意外或更为困难的情况。例如，生长于颈部或胸壁表面的LM，可能在术中或术后意外发现瘤体其实与胸腔内相通——即颈部或胸壁表面LM也通过空隙进入胸腔内或甚至位于颅脑底部，若仅切除体表外的部分，则可能不能关闭切口，或者遗留部分病灶在胸腔内或颅脑内，而残余病灶内不断增多的液体，可能因失去原来在体外部分可以扩张的空间腔隙的容纳，逐渐聚集而发生对胸腔内器官的挤压，导致个体呼吸困难，或对脑组织挤压，产生颅内高压，从而出现危险并发症，需要紧急处理，甚至来不及处理而发生意外危险。因此，对颈部、胸壁及腹部等体表部位的LM，均应常规进行超声或CT检查，了解其邻近的体腔内有无相连病灶，一旦发现，则需要制定妥善方案，术中同时处理体腔内部分，以免发生上述致命危险。

长期以来，针对LM的研究主要依靠对手术切除标本的研究。现阶段尚未发现LM内皮细胞和正常淋巴管细胞在基因上、形态上和功能上的区别^[32]。因此，有学者认为需要建立能客观、真实再现人体LM发生发展过程的体外及体内模型，以直接在体内探索其动态变化的机制，并进行治疗性研究。1999年，Mancardi等^[33]建立第一个小鼠LM模型，即采用弗氏不完全佐剂对小鼠腹腔注射诱导而成。该法后来也被用于诱导大鼠LM模型^[34,35]。然而，后来的研究证实，采用该法诱导出的LM动物模型只不过是含有淋巴管和血管的油状肉芽肿或浆细胞瘤^[36] 。并且，这种化学物诱导的动物模型并不是人组织来源的动物模型，无法真实反映人LM在临床上和组织病理上的生物学特点。最近，Dai等^[37]报道，其成功建立了人LM组织体外细胞模型。Hou等^[38]则成功建立了第一个人类LM的活体动物模型。这些进展为人LM发病机制与治疗方法的研究，提供了新的工具。

2012年1月，新英格兰杂志报道了美国斯坦福大学医学院的医师Swetman等^[39]偶然发现西地那非(sildenafil，伟哥)治疗儿童LM获得意外效果。这种新的治疗方法一经介绍，迅速引起各国学者的关注，成为最近的研究热点。但是目前西地那非治疗LM的机制尚不清楚。

西地那非的作用靶点是5型磷酸二酯酶(PDE5)，通过选择性抑制PDE5，阻止环磷酸鸟苷(cGMP)的分解，抑制一氧化氮－环磷酸鸟苷(NO－cGMP)通路，从而逆向增加NO的释放，促进血管平滑肌的扩张(一般认为体内NO是调节血管平滑肌扩张的关键因子)^[40]。因此，Swetman等^[39]推测，西地那非很可能正是通过选择性抑制PDE5，升高病变内NO水平，从而导致LM中的淋巴管囊腔口平滑肌松弛，而致管腔内淋巴液引流通畅，或西地那非可能具有能促使异常的淋巴管恢复正常的作用，从而使LM体积逐渐减小而恢复正常。

2008年，新英格兰杂志曾报道Leaute－Labreze等^[41]偶然发现口服普萘洛尔能治疗婴幼儿血管瘤，目前普萘洛尔已成为临床治疗血管瘤的一线药物。而众多研究推测，普萘洛尔治疗血管瘤的机制很可能是其收缩血管的作用^[41,42]。由此可见，一些血管舒张或收缩药物对一些脉管畸形、肿瘤及囊性肿块可能有意想不到的作用，值得为此开展相应研究。