儿童急性肾衰竭是多病因、涉及多个学科的危重综合征。近年来，国际肾脏病、危重医学等学科的专家倾向于以急性肾损伤（AKI）的概念取代"急性肾衰竭"。AKI的病因诊断对疾病的发展、转归、治疗和预防都有指导意义，而儿童AKI的病因学日趋复杂，病因谱日益扩大，病因的精确分布尚在探讨中，为了了解其病因研究进展，笔者对近年相关文献对儿童AKI病因的流行病学、分类及引起儿童AKI的常见病因，综述如下。
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急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是指不超过3个月的肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、肾脏病理组织学检测或影像方面的肾损伤标志物异常[1]。近年来，AKI的发病率、死亡率仍居高不下。AKI可独立发生，但更多是作为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的一部分[2]。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes）在2012年发表AKI临床实践指南强调，探寻AKI的病因十分关键，应在诊断和分类基础上，明确AKI的病因及其危险、易感因素，便于对该病的早期诊断、干预及治疗，从而降低AKI导致的病死率[3]。
既往对儿童AKI的定义及诊断无统一标准，国内外尚缺乏大规模多中心的儿童AKI流行病学研究，故缺乏大样本的儿童AKI流行病学研究资料。目前，儿童AKI发病率估计为1%～70%，致死率超过50%，但该统计结果尚缺乏精确度。儿童AKI发病率近年有所升高可能与临床应用的诊断标准更具时效性及灵敏度增强有关，也可能与检测仪器的改进使该病检出率增高有关，而并非疾病发病率的整体增长[4]。在所有病因中，脓毒症所致AKI的发病率最高，其次为肾毒性药物与手术相关AKI，造影剂相关AKI （contrast-induced AKI，CI-AKI）等[5]。近年来，肾实质性及肾前性因素所致AKI的发病率明显下降，可能与近几年医疗卫生条件改善有关。相反，肾间质性疾病所致AKI的发病率呈逐年上升趋势，可能与肾毒性药物使用增加有关。同时，患者的年龄段不同，AKI的病因也不同。新生儿AKI主要为肾前性AKI，婴幼儿期主要为肾后性AKI，学龄前及学龄儿童主要为肾性AKI[6]。此外，AKI的病因谱因国家经济水平、人口数量而异，发展中国家，如尼日利亚的AKI病因主要是感染所致，包括HIV、感染后肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征；而发达国家，如北美的AKI病因主要是缺血性、毒性、肾病、脓毒症所致，极少由溶血性尿毒症综合征所致[7]。儿童AKI的病因谱日趋复杂，呈多因素化，病因的精确分布受多种因素，如年龄段的差异、经济水平的差异、医疗水平的差异、研究机构的差异等影响，仍需进一步统计研究。
目前临床医师已认识到，引起AKI常见的危险因素众多，主要包括肾脏缺氧／缺血、脓毒症、外科大手术、挤压伤、肾毒性药物、肾移植及其他脏器功能不全（如心脏衰竭、肝脏衰竭、胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征）等。因此，根据直接作用于肾脏危险因素的不同，又可将AKI分为缺血性AKI、脓毒症所致AKI、CI-AKI、手术相关AKI及心肾综合征（cardio-renal syndrome，CRS ），肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）与挤压伤所致AKI等[8]。传统上，按照病因作用于肾脏的不同部位，可将AKI分为肾前性、肾性、肾后性AKI。此外，还可以根据获得场所的不同将AKI分为医院获得性AKI、社区获得性AKI。儿童AKI病因分类，如表1所示。
儿童AKI常见病因及分类
Common causes and classification of AKI in children
儿童AKI常见病因及分类
Common causes and classification of AKI in children
| 分类 | 病因 | |
|---|---|---|
| 肾前性(低灌注损伤) | ||
| 血容量不足 | 主要包括：①真性血容量下降。可致机体大出血，严重脱水(消化道丢失、呼吸道丢失)，鼻胃管引流及液体向第三间隙转移(脓毒症、大面积烧伤、组织创伤、肾病综合征、毛细血管渗漏综合征、腹膜炎、重症急性胰腺炎)，中枢或肾性尿崩症，耗钠性肾病或肾上腺病、药物相关性或渗透性过度利尿。②有效血容量下降。充血性心力衰竭、心脏压塞、心包炎、肝硬化、HRS、脓毒症休克、心源性休克、低蛋白血症、严重心律失常、过敏性反应、登革热 | |
| 心血管疾病 | 主要包括：充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心包填塞、CRS、心源性休克、严重心律失常、大面积肺栓塞、肾动脉栓塞或血栓形成、肾静脉栓塞或血栓形成 | |
| 周围血管扩张 | 主要包括：脓毒症休克、过敏性休克 | |
| 肾血管阻力增加 | 主要包括：血管收缩药(大剂量去甲肾上腺素)、外科手术、麻醉、高钙血症、HRS、前列腺素抑制剂(阿司匹林等) | |
| 药物致肾前性肾衰 | 主要包括：非甾体抗炎药(NSAIDs)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂、环孢素A(CyA)、去甲肾上腺素、利尿剂、白细胞介素、可卡因、丝裂霉素C、他克莫司、雌激素、奎宁等 | |
| 肾性(实质性损伤) | ||
| 急性肾小管损伤 | 主要包括：①缺氧/缺血性损伤、急性肺损伤、肺病。②药物及外源性毒素。由以下药物的不良反应所致，肾毒性抗菌药物(氨基糖苷类，如庆大霉素；糖肽类，如万古霉素、替考拉宁；β-内酰胺类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯类；四环素、利福平、氟喹诺酮类、磺胺类、阿昔洛韦、膦甲酸钠、两性霉素B、多粘菌素、戊烷脒)。NSAIDs(对乙酰氨基酚、格拉非宁)。肾毒性抗癌化合物(异环磷酰胺、顺铂)。CyA、静脉注射免疫球蛋白、右旋糖酐、甘露醇、ACEI、血管紧张素受体拮抗剂。氟化合物麻醉剂(甲氧氟烷、氟烷)。造影剂(含碘造影剂)、重金属(铅、汞、锂、镉、铜、铀、金、铂、砷、磷)、有机溶剂(乙二醇、甲醇)、工业毒物(氰化物、酚、苯、杀虫剂、除草剂)、生物毒素(蜜蜂毒、黄蜂毒、蜘蛛毒、斑螫毒、蝎毒、蛇毒、鲤鱼毒、海蜇毒素、海葵毒素、鱼胆、毒蕈毒素)、中草药含肾毒性成分(马兜铃酸)、染料。③内源性毒素。严重感染、严重创伤、血管内溶血反应(血红蛋白尿)、横纹肌溶解症、挤压综合征(肌红蛋白尿)、肿瘤溶解综合征、尿酸肾病及色素肾病(血红蛋白尿、肌红蛋白尿)，肾小管内梗阻异常蛋白梗阻(多发性骨髓瘤、肿瘤溶解综合征)，结晶体梗阻(甲氨蝶呤、阿昔洛韦、磺胺类药)，其他药物相关(甲氧氟烷、格拉非宁、氨苯蝶啶、乙烯、乙二醇、蛋白酶抑制剂)等 | |
| 急性肾小球疾病 | 主要包括：急性肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、新月体肾小球肾炎、过敏性紫癜肾炎、狼疮肾炎、IgA肾炎、肺出血肾炎综合征、膜性肾病、肾病综合征、急性链球菌感染后肾小球肾炎。急性间质性肾炎药物相关性(青霉素类、头孢菌素类、磺胺类药物、环丙沙星、利福平、格拉非宁、NSAIDs、苯妥英、噻嗪类、呋塞米、别嘌呤醇、西咪替丁、奥美拉唑、苯茚二酮造影剂相关性，特发性、感染相关性，泌尿道感染(肾盂肾炎)、移植肾排斥反应、淋巴瘤白血病、肾间质浸润、代谢性疾病(急性高尿酸血症)等 | |
| 肾血管疾病 | 主要包括：肾动脉血栓形成或栓塞、肾静脉血栓形成或栓塞、肾静脉腔外压迫、肾动脉夹层、腹主动脉瘤、血管炎累及肾血管、肾皮质坏死、溶血尿毒症综合征、结节性多动脉炎、抗中性粒细胞细胞质抗体相关血管炎、恶性或急进性高血压及过敏性血管炎(青霉素G、氨苄西林、磺胺类药物引起)、血栓性微血管病(丝裂霉素C、CyA、口服避孕药引起) | |
| 肾后性(梗阻性损伤) | 主要包括：①泌尿系统内。泌尿系结石、肾乳头坏死、输尿管肾盂连接处狭窄、尿路狭窄、膀胱颈梗阻、尿道梗阻、孤立肾尿路梗阻、双侧输尿管梗阻、血凝块阻塞、结晶体阻塞、真菌球阻塞、后尿道瓣膜畸形、先天性输尿管畸形、泌尿系肿瘤。②泌尿系统外腹膜后或盆腔肿瘤、腹膜后淋巴结肿大及腹膜后血肿压迫。③手术损伤。盆腔手术误扎输尿管 | |
| 先天性肾疾病 | 肾发育异常与多囊肾(婴儿型多囊肾、多囊性肾发育不良)，Alport综合征 | |
| 其他疾病引起的AKI | 感染性疾病(疟疾、HIV/AIDS、登革热、黄热病、钩端螺旋体病、破伤风、H1N1)与肠套叠、泌尿道感染 | |
由于真性或有效血容量降低，或心血管疾病使心排血量严重不足，或周围血管扩张使有效循环血量重新分布，或肾血管阻力增加使肾灌注减少，可最终导致肾脏低灌注。当机体不能代偿时，肾小球滤过率急剧下降，尿量减少，血尿素氮及肌酐增加，出现肾前性氮质血症。既往通过钠排泄分数、肾衰指数等指标来判断肾前性肾功能不全或肾性肾功能不全的方法只能粗略分辨只存在低灌注而无肾脏实质损伤的肾前性AKI，不能精确反映轻度AKI的损伤情况。肾前性AKI是增加肾性AKI发生的危险因素，甚至属于肾性AKI的前期，持续肾脏低灌注可导致不可逆肾损伤[9]。
肾性AKI是直接损害肾实质或持续肾前性肾损伤未及时阻止而最终导致的AKI，占AKI的绝大部分。肾毒性药物、造影剂、溶血、肾毒素及免疫反应等因素可导致肾性AKI，先天性肾疾病及其他疾病也可导致肾性AKI，其病变可涉及肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等部位[10]。
肾后性AKI可由各种原因导致肾水平面以下尿路梗阻或排尿功能障碍所致。肾后性AKI可分为泌尿系统内、泌尿系统外及手术损伤。
血容量不足，各种因素所致的肾血管收缩及肾血管狭窄等机制均可引起肾脏低灌注。当发生肾缺血时，肾脏血流重新分配，主要供应肾髓质，最终使肾小管、肾小球功能受损。缺血可导致肾脏组织的ATP减少，引起肾脏细胞一系列功能及器质改变，最终发生坏死或凋亡。缺血再灌注损伤可产生较多活性氧自由基，进一步加重肾损伤，最终发生AKI[11]。
AKI是全身性感染和脓毒症休克的最严重并发症。脓毒症所致AKI毒性作用的病原没有特指是细菌、真菌，还是病毒感染。2009年H1N1流感大流行提示，病毒感染导致AKI远超过其他常见感染。脓毒症所致AKI涉及肾脏血流动力学、肾脏细胞损伤、复杂的炎症反应、免疫网络反应、遗传易感性等多个方面，且与其他器官衰竭有密切关系，更易发展为MODS[12]。
不同药物的不良反应导致AKI的机制不同，引起肾脏损害的部位也不同，如可引起肾前性肾功能不全、急性肾小管损伤或坏死、急性间质性肾炎，肾小管梗阻，过敏性血管炎，血栓性微血管病等。药物性AKI与肾小球内血流动力学改变、药物作为抗原诱发免疫反应损伤肾间质、药物浓缩的结晶体损伤肾小管等有关，可导致肾脏多部位受损[13]。
CI-AKI指冠状动脉造影术或经皮冠状动脉介入治疗术后48~ 72 h，血清肌酸酐升高≥44.2 μmol/ L或较基线升高≥25 %[14]，是造影剂相关影像学检查和介入治疗的主要并发症。CI-AKI导致的患儿死亡率明显高于未使用造影剂的AKI患儿。造影剂对肾脏的作用主要表现为改变肾血流动力学，导致肾缺血性损伤及造影剂对肾小管的直接毒性作用，临床主要表现为非少尿型AKI[15]。
AKI是心脏手术、骨髓移植、实体器官移植等外科术后常见的严重并发症。麻醉、手术应激、失血等可引起血液动力学改变，同时手术创伤等因素，也可引起机体免疫系统产生大量炎性介质，通过级联效应逐级放大，最终产生炎性反应的"瀑布效应"。大量炎性介质可引起肾脏血管收缩、肾灌注下降造成肾缺血，引起肾小管水肿、变性，甚至凋亡或坏死，肾小球滤过率降低，最终诱发或加重AKI。围手术期使用麻醉剂、抗菌药物等，药物的肾毒性同样会加重肾损伤，故在围手术期需特别注意采取加强保护肾脏功能的措施[16]。
挤压综合征，指直接创伤或缺血再灌注损伤后肌肉挤压伤的临床综合征，包括肌肉紧张、水肿、疼痛与低血容量休克、高钾血症、酸中毒、心力衰竭、呼吸衰竭、感染等。挤压综合征所致AKI常见于大灾难，尤其是强烈地震或建筑塌方，主要因机体缺血再灌注、炎症反应、代谢、创伤和产生肾毒素等所致。其主要病理现象是创伤性横纹肌溶解征[17]。
CRS是指心脏或肾脏功能不全时相互影响、相互加重，导致心、肾功能急剧恶化的临床综合征。血容量、血管紧张度、心排血量、心脏收缩力等改变，破坏了心脏、肾脏、血管系统通过血流动力学、交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等共同维持的血液动力学稳态[18]。急性心血管疾病对儿童AKI有一定影响，慢性肾脏病是儿童心血管疾病发病及导致该病患死亡的危险因素[19]。
HRS是肾损伤的特殊类型，在儿童中较罕见，急性或慢性肝衰竭、MODS可导致AKI，多见于肝硬化晚期。HRS可导致类似肾前性氮质血症的急性肾功能不全、心血管功能显著改变、内源性血管活性系统过度活跃，临床表现为门静脉高压症、脾大、大量腹水、黄疸、氮质血症、少尿及低钠血症等[20]。肝硬化失代偿期及功能性肾衰竭与门静脉高压症、外周血液循环的改变、交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内毒素及炎症因子等有关[21]。
医院获得性AKI多见于发达国家，且多见于老年人，是MODS重症患者的合并症，主要发生于外科、重症监护病房等。医院获得性AKI常见的危险因素包括肾前性、药物性肾损伤，医院获得性感染、脓毒症、免疫功能障碍、复杂外科手术、微创介入治疗、MODS等。社区获得性AKI多见于发展中国家，且多见于儿童和既往健康的人群，主要病因是腹泻脱水、感染性疾病、动物毒液、感染性流产及染料、药物的不良反应等，多与贫困地区卫生条件差、缺乏相关教育、无良好的生活基础设施及医疗保健系统不完善等有关[22,23]。
综上所述，儿童AKI是病因繁多、病情复杂、预后较差，并且涉及多个学科的儿科常见病。因此，应积极寻找其病因，针对病因进行有效的治疗，对病因不明确，且无肾脏活体组织检查禁忌证的患儿，应积极进行肾脏活体组织检查明确AKI病因，以免延误诊治。
