卵巢粒层细胞瘤（GCT）是一种少见的卵巢功能性肿瘤，占卵巢肿瘤的2%～5%。卵巢GCT按照组织病理学类型分为成年型GCT(AGCT）及幼年型GCT(JGCT），其病因迄今尚未阐明。其临床上最常见临床症状为雌激素刺激症状。手术是卵巢GCT的首选治疗方法。卵巢GCT具有远期复发特点，目前认为其临床分期是影响患者预后最重要的因素，抑制素（inhibin）水平、抗苗勒管激素（AMH）等可作为诊断卵巢GCT的血清学标志物，为其复发提供一定的临床病理学诊断参考。研究发现，在AGCT中，翼状螺旋／叉头转录因子（FOXL）2基因中存在一个单一、复发的体细胞突变（402C→G），而在JGCT患者中却少有该突变。FOXL2及其突变体对卵巢GCT发展的病理生理作用，迄今尚不清楚。总之，卵巢GCT患者的总体预后较好，而复发患者的预后相对较差，因其具有远期复发特点，所以应对该病患者坚持长期随访。
版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅。光盘如有质量问题，请向编辑部调换。
卵巢粒层细胞瘤（granulosa cell tumor，GCT）是一种少见的卵巢功能性肿瘤，占性索间质肿瘤（sex cord-stromal tumor, SCST）发病率的70%，占卵巢肿瘤的2%～5%。在发达国家，卵巢GCT发病率为（0.4~ 1.7）／（1 × 105）[1,2,3]。2001年4月至2009年9月于四川大学华西第二医院收治的1 372例卵巢恶性肿瘤患者中，确诊为卵巢GCT的患者为38例，约占3.13%[4]。卵巢GCT具有低度恶性、晚期复发的特点。按照其组织病理学类型可分为成年型GCT(adult GCT，AGCT）及幼年型GCT(juvenile GCT，JGCT） 2类。AGCT占卵巢GCT的95%，在围绝经期妇女中最常见；JGCT占5%，常发生于青春期前儿童或青少年。
GCT的病因迄今尚不明确。近年研究结果表明，翼状螺旋／叉头转录因子（forkhead transcription factor，FOXL）2基因突变c．402C→G可能是AGCT患者的致病因素，但其确切致病机制迄今尚不清楚[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]。Shah等[5]发现，AGCT中FOXL2基因的全转录排序确定为一个单一的、复发的体细胞突变（402C→G）。FOXL2基因突变c．402C→G结果使相对保守的半胱氨酸残基转变为色氨酸残基（p．C134W）（c．402C→G，p．Cys134Trp），其具体生物学意义迄今尚不明晰。
临床上卵巢GCT最常见症状体征是雌激素刺激症状。卵巢GCT常合并子宫内膜单纯性、复杂性或不典型增生及原位癌、浸润癌等类型，5%～10％卵巢GCT患者常合并内膜腺癌。
绝经前卵巢GCT患者可能首先出现月经紊乱、月经量过多或者继发性闭经等。若卵巢GCT发生在青春期前儿童，则常表现为假性性早熟。此外，部分卵巢GCT患者还出现高雄激素血症导致的多毛症状发生，此类患者的肿块中可能含支持-间质细胞肿瘤成分。极少部分JGCT患者会合并Ollier's病。
腹部包块是卵巢GCT患者另一个较常见症状，而且包块直径常超过10~ 15 cm并伴有阴道流血。该类患者可能有持续性、局限性腹痛及盆腔痛，对于较大腹部包块可能导致腹胀。卵巢GCT发生蒂扭转，则可导致患者出现急腹症症状，部分患者可能因包块破裂，出现血腹症症状等。
卵巢GCT大体标本的典型特征是单侧囊性包块，切面呈微黄色或褐色。其组织病理学检查结果，镜下可见癌细胞由颗粒细胞构成，或混有卵泡膜及间质细胞等成分。AGCT的瘤细胞的细胞质稀少，细胞核淡染，轻度异型性，呈圆形或卵圆形，有核沟（咖啡斑）。30%～60％卵巢GCT镜下可见Call-Exner小体。JGCT患者的瘤细胞的细胞质较丰富，细胞核深染，核异型性大，罕见核沟，核分裂象多见，在高倍视野（HPF）下，每10个瘤细胞中，可见3~ 5个细胞的细胞核呈异型性，罕见Call-Exner小体。
卵巢GCT生长方式可表现为微滤泡型、小梁型、岛状型及弥漫型，多为混合型分布，常形成不含黏液的较规则滤泡样结构。由于其多变的组织学特点，并且各种形态常混合存在于同一肿瘤内，从而造成难以辨认的假象，也使卵巢GCT组织学分级困难。对于诊断较困难的卵巢GCT患者，综合参考抑制素（inhibin ） A、CD99、vimentin、calretinin、EMA、SMA、FOXL2蛋白表达及FOXL2 c. 402C→G突变情况，可协助区分上皮性卵巢癌与卵巢GCT[16,17,18]。
FOXL2是位于3号染色体的3q23区域的一个2.7 kb的单外显子基因，编码376个氨基酸，属于FOXL家族。FOXL2是目前发现的决定卵巢分化最早的标志性启动基因，其通过转录调控作用调节靶基因转录及其蛋白质表达，参与颗粒细胞增殖分化，对卵泡发育及女性生殖系统功能具有重要意义。
Shah等[5]发现，在AGCT患者中，FOXL2基因的全转录排序确定为一个单一的、复发的体细胞突变（402C→G），而在JGCT患者中却少见或罕见该突变。此外，在卵泡膜细胞瘤中也检测到该突变有一定表达，但几乎不在其他肿瘤中出现。与睑裂狭小、倒转型内眦赘皮和上睑下垂综合征（blepharophimosis epicanthus in-versus and ptosis，BPES）患者的FOXL2基因多位点散在突变不同，多数AGCT患者的FOXL2 c．402C→G突变是以杂合子状态存在的体细胞突变[19]，突变结果是使相对保守的半胱氨酸残基转变为色氨酸残基。其具体生物学意义暂不明确，较之于BPES患者，其体细胞FOXL2 c．402C→G突变的最终结果是致癌。
FOXL2作用的靶基因与信号传导通路及确切的作用机制，迄今尚未完全明晰。Kim等[20]通过细胞实验发现，突变型FOXL2无法引出完全凋亡信号反应，因此无法引导肿瘤细胞死亡，这提示FOXL2及其突变体的活动，可能对卵巢GCT发展的病理生理产生作用。
inhibin是卵巢颗粒细胞分泌的一种二聚体蛋白激素，属于转化生长因子（transforming growth factor, TGF）-B，分为inhibin A和inhibin B 2种。inhibin的生理功能是抑制垂体分泌促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH ）。多数卵巢GCT患者的inhibin水平极大上升。正常绝经前妇女的inhibin A上限为150 ng/ L, inhibin B为200 ng／L；绝经后妇女的inhibin A水平应低于5 ng/ L，inhibin B应低于15 ng／L[21]。正常情况下，卵巢GCT患者手术后inhibin水平降低至不能检测，若术后inhibin水平持续性保持较高水平，则提示隐藏其他疾病可能；若术后inhibin水平不断上升，则提示卵巢GCT复发可能性大。卵巢GCT复发患者的inhibin水平增高，一般较该病患者的其他临床症状出现提前11个月[21]，inhibin水平的升高程度与卵巢GCT的肿瘤大小直接相关。研究表明，inhibin B对诊断卵巢GCT的灵敏度较inhibin A高。
抗苗勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH ）也称为苗勒抑制因子，也为TGF-B成员，可调节卵泡生长。AMH的表达仅限于性腺，由男、女个体的性腺细胞-支持细胞和颗粒细胞分泌，具有促进苗勒管退化，参与早期性器官定向分化的作用。绝经后AMH水平将大幅降低至<2.0~ 5.0 μg／L[22,23]，甚至无法检测出。
在除卵巢GCT外的其他卵巢肿瘤、卵巢囊肿及其他癌症患者中，尚未发现AMH水平增高症状。AMH可以抑制颗粒细胞增生，在发生卵巢GCT时可成倍增长，达6.8~ 117.9 μg／L，而手术切除GCT后，AMH则无法再被测出[20]。研究发现，AMH对于晚期GCT的预测性较inhibin系列差，而作为早期GCT的标志物，AMH增高对预测早期卵巢GCT具有特异性，灵敏度为76%～91%[21]。
手术是卵巢GCT的治疗首选方法，需结合患者病情、年龄、生育情况、GCT临床分期及肿瘤分化程度决定手术范围。2013年美国国立综合癌症网络指南（National Comprehensive Cancer Network Guidelines，NCCN指南）指出：对临床分期为ⅠA～ ⅠC期卵巢GCT患者，若有生育要求，则应对其行保留生育功能的全面分期手术[24]，对其他所有患者，应做全面分期手术，但可不施行淋巴结清扫术[25]。对选择保留生育功能的GCT患者，术后应进行超声随访监测，其完成生育后，应考虑行全面分期手术（2B）。
2013年，NCCN指南指出：对手术证实为Ⅰ期的卵巢GCT患者（低危）应当予以观察；对中危（有异源成分）或高危Ⅰ期（肿瘤破裂、ⅠC期、分化差、肿瘤直径超过10~ 15 cm）患者术后推荐的处理方法（2B）包括：观察或以铂为基础的化疗。对接受观察的患者，治疗前若inhibin水平升高，则应对inhibin水平进行监测随访（2B）。对临床分期为Ⅱ～Ⅳ期卵巢GCT患者术后的推荐处理方法（2B）包括：对局限性病灶给予放疗，或铂类为基础的化疗，首选为博来霉素+依托泊苷+顺铂（BEP）或紫杉醇／卡铂方案[26]。对发生临床复发的Ⅱ～Ⅳ期卵巢GCT患者，可以选择的治疗方案包括：临床试验或复发治疗方案，包括芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑），贝伐单抗（国内尚未批准用于临床）及亮丙瑞林等进行内分泌治疗，多西他赛、紫杉醇、紫杉醇／异环磷酰胺、紫杉醇／卡铂、他莫昔芬、长春新碱／放线菌素D／环磷酰胺（VAC）及放疗与支持治疗等。对复发的卵巢GCT患者，可考虑使用贝伐单抗或亮丙瑞林进行内分泌治疗，也可考虑再次施行肿瘤细胞减灭术。
卵巢GCT的总体预后较好，复发患者的预后较差。目前认为，临床分期是影响卵巢GCT患者预后最重要的因素。Ⅰ期卵巢GCT患者的5年生存率为90%～100%，10年生存率为84% ～95%[1,3]。术前肿瘤破裂可使卵巢GCT的临床分期增高，同时提示肿瘤生长迅速，是导致该病复发的高危因素。
也有报道认为，卵巢GCT的预后与肿瘤大小、肿瘤破裂、核异型性及有丝分裂指数相关，但相关研究结论不尽相同。多数学者认为，卵巢GCT的核分裂象越高，预后越差。研究表明，雌激素受体（estrogen receptor，ER），孕激素受体（progesterone receptor，PR）呈阳性，尤其是二者同时呈阳性的卵巢GCT患者的预后较ER、PR呈阴性者好，平均生存年限长，10年生存率亦较高。卵巢GCT首次复发的平均时间是术后4~ 7年，复发率为17%～50%[2]，再次复发间隔时间为10~ 20年，迄今报道的最长复发间隔时间是40年，最常见的复发部位是盆腔。
就JGCT患者而言，年龄<10岁和假性性早熟者的预后较好；对年龄>40岁，初发肿瘤直径>5 cm者，预后较差。Kalfa等[27]报道，G蛋白α亚基的gsp原癌基因激活突变，在JGCT中出现频率较高（30%），其突变位点在201(p．R201C or p．R201 H ）。在卵巢细胞恶性化过程中，该突变的确切作用尚不清楚，临床上80% gsp呈阳性患者表现出卵巢外浸润（ⅠC期）或者发生复发。
目前研究发现，inhibin和FOXL2的表达水平可以作为预测卵巢GCT预后、肿瘤进展的指标。Kalfa等[28]发现，在侵袭性强的JGCT中，FOXL2蛋白表达缺失或下降。FOXL2表达缺失或下降的JGCT患者，其肿瘤有丝分裂活性强，多有血性腹水，且多处于晚期。FOXL2基因缺失[28]和突变[8]在细胞增殖周期中起调节作用。但这些分子标志物在预测卵巢GCT预后中的确切价值，尚需进一步的观察研究。
inhibin与AMH对卵巢GCT的诊断及随访有一定价值。inhibin B和（或）AMH有助于卵巢GCT残留病灶的早期诊断或肿瘤复发的早期诊断。卵巢GCT复发患者出现inhibin与AMH水平升高较出现其他复发相关临床症状早11个月[22]。
FOXL2是卵巢早期分化的一个标志物，其缺失、突变可导致卵巢功能衰竭、卵巢GCT等，其作用机制目前尚不清楚。在不同临床病理分期卵巢GCT患者、早期与晚期复发患者中，FOXL2基因的不同表达情况、突变情况可成为今后研究卵巢GCT的热点。
较之于AGCT，JGCT的发病年龄更小，发现时临床分期更低，预后较好，其复发及转移较少或出现较早。而AGCT则易发生远期复发，并且易远期反复复发。JGCT患者的FOXL2突变几率小，这也支持AGCT与JGCT患者临床表现、病理特征及自然转归的不同。而对于GSP肿瘤基因，目前尚需进一步研究其突变率在AGCT与JGCT患者中的不同。
大量研究正在寻找有前途的治疗卵巢GCT的方法。使用靶向药物受体，尤其是表皮生长因子（epidermal growth factor），包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）或VEGF受体（VEGF receptor，VEGFR）-2的靶向治疗，特异性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、甲地孕酮和他莫昔芬，或FOXL2基因的靶向治疗，可能成为卵巢GCT的一种治疗选择。
