近年来，早产率呈不断上升的趋势，发生率为5%～15%。由于早产儿生命救治支持技术的提高及新生儿重症监护病房在我国各地相继建立，早产儿存活率较以往显著提高，但早产儿脑病发生率仍不断增加，已成为一个严重的公共健康问题。脑室周围白质软化(PVL)和脑室周围-脑室内出血(PVH-IVH)是早产儿常见脑损伤类型，也是导致新生儿死亡及神经系统后遗症的重要原因。笔者拟就早产儿脑病的主要病理学类型、诊断方法及防治进展进行综述如下。
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近年来，早产率呈不断上升趋势。虽然随着新生儿重症监护病房在我国各地相继建立和早产儿生命救治支持技术的显著提高，使早产儿，特别是极低出生体质量(very low birth weight，VLBW)儿的存活率明显提高，但存活早产儿易发生脑损伤进而导致神经系统后遗症，这已成为一个严重的公共问题。笔者拟就早产儿脑病的研究进展，进行综述如下。
早产儿脑病是一个综合概念，是指围生期不良因素导致的早产儿脑白质、神经元与轴突损伤，包括脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)、脑室周围出血-脑室内出血(periventricular hemorrhage-intraventricular hemorrhage，PVH-IVH)及出血后脑积水等[1]。早产儿脑病不仅局限于脑白质损伤(white matter damage, WMD)，同时伴脑灰质损伤。Inder等[2]的文献证实，出生时经MRI检查确诊罹患PVL的早产儿在矫正胎龄至足月时再行MRI检查，其脑灰质容量较正常足月儿减少28%。Hüppi等[1]的一项大样本量研究结果亦表明，经MRI检查确诊的PVL早产儿，其脑灰质容量较正常足月儿减少33%。
近20年来，早产率呈逐年上升趋势。2002年中华医学会儿科学分会新生儿学组对全国16个城市77所医院42 139例新生儿的调查资料结果显示，早产率为7.8%[3]。存活早产儿，特别是VLBW儿发生脑损伤几率较大，美国每年出生的63 000例VLBW儿中，10%～15%发生脑瘫等运动障碍，25%～50%发生认知障碍等神经系统后遗症[4]。一项纳入中国7大城市10所三级甲等医院的早产儿脑损伤发生率调查报告结果显示，脑室内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)总发生率和重度IVH发生率分别为10.8%和2.4%，PVL总发生率和囊性PVL发生率分别为2.3%和0.3%[5]。
根据不同病理学改变，PVL可分为局部PVL和弥漫性PVL。局部PVL主要引起局部脑白质的少突胶质细胞前体细胞(pre-oligodendrocyte，pre-OL)坏死、胶质增生和囊腔形成。弥漫性PVL主要引起pre-OL弥漫性损伤和凋亡性死亡、髓鞘化障碍及罕见大的囊腔变化，且可发展为脑白质萎缩、脑室扩大等。PVL的病理学机制主要为，①血管自身发育不成熟：脑室周围白质区长短贯通支之间缺少交通支，从而使此区成为血管盲区，容易发生缺血损伤。随着胎龄的增加，髓质穿通动脉的发育相对成熟，血供相对丰富，发生损伤几率大大降低[6]。②血管的功能因素：脑血流为压力被动性调节，早产儿由于脑室周围血管基层发育不成熟及自我调节能力差，极易发生PVL[7]。Volpe[8]应用近红外波谱技术监测早产儿生后1 h的脑部活动，结果显示，有压力被动性脑循环形成者均发生PVL或IVH，而未形成者中仅23%发生脑损伤。③少突胶质细胞未成熟：早产儿脑白质主要由pre-OL与神经元轴突构成，而pre-OL对炎症因子及自由基高度敏感，容易发生氧化损伤[9]。
早产儿脑损伤的首选检查方法为头颅超声检查。头颅超声对PVH-IVH的显示较好，表现为室管膜下和(或)脑室内呈强回声反射[13]。依据Papile分级法，将PVH-IVH分为4级：Ⅰ级，单侧或双侧室管膜下生发基质出血；Ⅱ级，室管膜下出血穿破室管膜，引起IVH，但无脑室增大；Ⅲ级，IVH伴脑室增大；Ⅳ级，IVH伴脑室周围出血性梗死。头颅超声对Papile PVH-IVHⅠ级的分辨率最高，几乎可达100%，而CT及MRI检查的诊断率均低于50%[14]。
头颅CT由于具有分辨率低、辐射大等缺点，故不推荐用于早产儿脑病的筛查及诊断[15]，但可灵敏地显示早产儿颅内出血急性期的出血量及部位，仍具有一定诊断价值。
头颅MRI利用磁场中氢原子核产生共振现象以获取脑组织结构信息。PVL的早期MRI、早期超声诊断结果与后期MRI诊断结果的一致率分别为98%及68%，这表明早期采用MRI诊断PVL的阳性率明显高于超声诊断结果[16]。Hamrick等[17]的研究结果显示，早产儿神经系统损伤实际患病率远高于超声检查所提示异常，因此MRI越来越多地用于诊断新生儿脑发育及损伤[18]。局灶性WMD的常规MRI检查结果表现为T1加权像高信号，T2加权像低信号，但这种典型改变常于生后7 d才出现，且弥漫性WMD的常规MRI检查结果显示T1及T2信号多数正常。因此，常规MRI对局灶性WMD和弥漫性WMD急性期的诊断作用仍不足。
近年来，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)的应用有效弥补了常规MRI检查的不足[19]。DWI主要反映细胞内水分子的运动状态，当受累部位脑组织发生细胞内水肿，该区域水分子弥散受限，表现为表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)下降，DWI图像则表现为损伤部位明显高信号，ADC图像表现为低信号。局灶性WMD表现为深层脑白质点片状高信号，进入恢复期信号逐渐消失，后期相应部位MRI检查结果显示T1加权像高信号和T2加权像低信号，部分患儿于生后3～4周异常信号消失，部分则发展为PVL。弥漫性WMD表现为脑室周围白质的大片状高信号，后期复查多演变为多囊性PVL。Fu等[20]的文献回顾性分析了12例PVL早产儿生后7 d、14 d、30 d和4个月的DWI及常规MRI检查结果显示，弥漫性WMD早产儿生后初期(2～7 d)仅DWI表现为双侧脑室周围白质对称性、弥漫性高信号，同期MRI在T1加权像和T2加权像上无明显改变，14 d的MRI表现为相应部位点片状，T1加权像高信号和T2加权像低信号，30 d后则显示有囊腔形成，4个月后则显示脑白质减少，脑室扩大，脑室前后角变方，脑沟及脑室增宽。Krishnan等[21]选取38例校正胎龄至足月时行MRI检查并提示无明显信号改变的早产儿，测量其ADC值并随访至校正年龄为2岁时的神经发育程度，结果表明ADC值越高，神经发育评分越低，这提示ADC值增高与远期神经发育障碍相关。
MRI扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在DWI基础上发展而来的新成像方法，可以显示活体白质纤维束的走向，为脑发育、白质纤维的髓鞘化过程、先天性与获得性脑白质病等提供了新技术支持；发育期小儿脑水分较多、髓鞘化的轴索较少，随着髓鞘形成，脑白质各向异性值(fractional anisotropy，FA)增高，DTI通过FA改变及脑白质束示踪等可用于观察脑的成熟与髓鞘化过程[22]。Mullen等[23]的研究纳入的44例早产儿生长至16岁时，其语言能力与钩状纤维束FA密切相关，这提示DTI可动态及连续观察早产儿脑白质发育状况。但目前DTI仍仅为判定WMD或功能障碍的一个敏感标志，并不能作为临床诊断WMD的可靠标准。
脑电图(electroencephalograph, EEG)的背景活动在评估新生儿脑功能状态和远期预后方面，具有高度预见价值，其典型异常如成熟延迟、变异缺失、低电压、暴发抑制、两半球不对称、阵发性异常放电等常提示预后不良。陈健平等[24]对67例脑损伤早产儿的EEG改变进行研究，其结果显示脑损伤早产儿生后4周内的EEG异常程度与脑损伤程度呈正相关关系。
早产儿脑病可通过下列方式进行预防。①预防围生期感染：围生期感染及炎性因子在早产儿脑病的发病机制中起重要作用。孕母产前使用抗菌药物治疗感染可降低早产儿发生囊性PVL的危险性。②产前使用糖皮质激素：产前使用糖皮质激素能减少因缺氧引起的脑损伤及减轻炎症反应，具有一定的神经保护作用。糖皮质激素一般推荐单一疗程治疗。Hagberg和Jacobsson[25]的研究结果表明，对于胎龄<34孕周的早产儿，应用单一疗程糖皮质激素治疗可预防脑损伤，但重复用药并不能进一步降低脑损伤发生率。③防止脑血流波动、维持正常脑血流灌注：早产儿于生后7 d内，特别是生后24 h内应监测其血压及血气分析，积极纠正低血压、低血容量及循环功能不全，有助于避免因缺血所致脑损伤。④防止低碳酸血症：低碳酸血症可引起脑血管麻痹，进一步降低脑血流灌注压和脑血流量引起的WMD，故对接受机械通气的早产儿应定期进行血气分析，防止因过度通气导致的低碳酸血症。
目前，早产儿脑病的主要治疗方式如下。①一氧化氮(nitric oxide，NO)吸入治疗：NO在多条信号通路中起重要作用，可直接作用于脑细胞或神经发育成熟过程，发挥其神经保护作用[26]。Mestan等[27]将不同程度围生期脑损伤早产儿，随机分为NO组(采取NO吸入治疗)和对照组(采用安慰剂治疗)，随访至2岁时进行神经行为学评价，结果显示，NO组患儿的Bayley评分明显高于对照组，病死率和认知障碍发生率均较对照组低。但美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)关于NO吸入治疗早产儿脑病的共识指出，NO吸入治疗对早产儿的存活及神经发育结局无益[28]，故仍需大量临床研究证实NO吸入治疗早产儿脑病的疗效。②促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)：EPO除分布于外周循环血液中，还存在于海马及大脑皮层中的神经元和胶质细胞中，缺氧可诱导EPO在中枢神经系统生成，促进新生儿脑发育和成熟[29]。③自由基清除剂：发生脑缺氧缺血后，氧自由基大量增加，引起晚期pre-OL线粒体受损，激活凋亡诱导因子进而导致晚期pre-OL凋亡，因此运用自由基清除剂可能对大脑具有一定保护作用。④谷氨酸受体拮抗剂：Follett等[30]的动物实验证明，谷氨酸受体拮抗剂喹喔啉[6-nitro-7-sulfamoylbenzo-(f)quinoxaline-2，3-dione, NBQX]和托吡酯可与谷氨酸竞争靶位点，减轻兴奋毒性、Kainate激活电流和Ca2＋内流，减轻少突胶质细胞的兴奋性毒性，阻止缺血性脑白质损伤[30]。⑤其他：如胞二磷胆碱、神经节苷脂、白细胞介素(interleukin，IL)-10及造血干细胞移植等对早产儿脑病均有一定治疗作用，但这些措施均仅针对早产儿脑病发病机制的某一方面，且多数为动物实验，尚具有局限性。
早产儿脑病发生率高，其发生与多种因素有关，PVL为早产儿脑病的主要类型。超声诊断仍然是目前我国诊断早产儿脑损伤的首要方法，MRI的应用，特别是DWI及DTI等新成像方法为早产儿脑损伤的早期诊断及预后提供了更多支持。了解早产儿脑病的发病机制，采用合适的诊断方法及综合性治疗措施，对防治早产儿脑病后遗症和改善预后具有重要意义。
