在我国，新生儿尤其是早产儿窒息发生率较高。近年高氧血症对新生儿的危害越来越受到重视，产房复苏中如何合理用氧的观点亦发生了巨大改变。目前多数研究资料及相关指南仅局限于足月儿产房复苏中如何合理用氧，将足月儿研究的结论应用于早产儿并不适合。早产儿产房复苏技术的进一步完善，对提高窒息早产儿存活率和减少神经系统后遗症有极大帮助。将早产儿窒息复苏用氧治疗中新的研究成果进行及时推广和应用，具有重要的临床价值和社会意义。
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早产儿由于出生体质量低、胎龄小及各器官发育不成熟，临床治疗难度大而导致其病死率、脑瘫及智力障碍等后遗症发生率均高于足月儿。研究表明，呼吸系统并发症是造成早产儿死亡的主要原因之一[1,2]。早产儿尤其是孕龄为32孕周前的早产儿，其肺泡及呼吸中枢尚未完全发育成熟，肺表面活性物质生成不足，自主呼吸建立延迟，往往需要出生后于产房立即给予氧支持，甚至正压通气。为避免出生时低氧血症对合并窒息早产儿的损害，早期的复苏指南推荐使用恒定100%氧对其治疗。随着对早产儿并发症，如支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity，ROP)发病机制的深入研究，学者们普遍认为过度正压通气及高浓度氧使用对于合并窒息的极早产儿弊大于利，高浓度氧的危害已越来越多地暴露出来。目前，对于合并窒息新生儿复苏用氧的观点，亦发生了巨大变化。近年国际上诸多复苏指南推荐对合并窒息早产儿采取低浓度氧复苏，甚至空气复苏策略，提倡对早产儿使用脉氧仪以准确监测其氧和功能，并指导进一步治疗。
近年国内外不乏采用低浓度氧对合并窒息新生儿复苏的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，其结果提示，低浓度氧复苏可降低新生儿死亡率，但这些研究策略主要针对足月儿及近足月儿。对于早产儿，尤其是极早产儿，何种氧浓度复苏更为理想及如何调整氧浓度，临床上迄今尚未达成共识。笔者拟就目前早产儿产房复苏中用氧存在的相关问题进行综述如下。
胎儿于宫内处于相对低氧环境中，大多数新生儿氧饱和度可在生后10 min内达到正常值[3]。从低氧到高氧的过程中，个体可能发生氧化应激(oxidative stress,OS)，生成大量氧自由基，导致组织损害。Saugstad[4]早在1988年即提出了OS对新生儿，尤其是早产儿的危害。早产儿抗氧化防御能力弱，OS损伤重，可导致BPD、ROP、坏死性小肠结肠炎的发病率增高，并可能影响其大脑、肾脏及肝脏等重要脏器功能。
正常情况下，人体内氧自由基的生成和抗氧化防御处于相对平衡状态。胎儿的抗氧化能力在晚孕期才逐渐增强以适应宫外生活，因此早产儿生后体内抗氧化物质储备少，并且其合成抗氧化物质的能力亦较低。基于以上原因，早产儿出生时抗氧化防御能力弱，此时若血液中氧含量急剧增加，更易发生氧自由基损伤。Georgeson等[5]对比早产儿与足月儿抗氧化能力的研究结果发现，早产儿抗氧化能力明显低于足月儿。另有研究发现，由于缺乏分娩刺激，选择性剖宫产分娩的早产儿其抗氧化能力更弱[6]。
研究发现，早产儿氧自由基生成增多与抗氧化酶(antioxidant enzyme,AOE)缺乏及活性低有关[7]。AOE包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)等。AOE的生成及其活性于胎龄为34孕周后较前可增加1.5倍[7]，其作用在于可将超氧化物转化为水和过氧化氢。Nassi等[8]分别检测生后早产儿和足月儿AOE的结果发现，早产儿体内SOD及GPx浓度明显低于足月儿。锰超氧化物歧化酶(MnSOD)在支气管上皮细胞及早期Ⅱ型肺泡中大量表达。Asikainen等[9]研究发现，吸入高浓度氧后，早产儿肺泡中的MnSOD水平不会随着OS的发生而增加，从而可导致发生早产儿肺损伤。
高氧暴露后，OS反应立即开始，并持续增强，产生大量氧自由基，造成机体重要脏器损伤。对动物模型的研究发现，使用纯氧复苏的新生猪，在缺氧后再灌注阶段，大脑皮质中细胞外次黄嘌呤浓度明显高于空气复苏对照组。
新生大鼠暴露于≥95%氧环境后，短期内肺微血管渗透性即可显著增强。大量研究证明，早产儿吸入高浓度氧，肺部出现的急慢性损伤是导致BPD的主要因素之一[10,11,12]。Northway最早于1967年报道的BPD病例中，即提出了早产儿BPD的发生与暴露于高浓度氧有关。近年研究结果显示，早产儿吸入氧浓度越高、时间越长，则BPD发生率越高[13]。其损伤机制涉及炎性水肿、血管生成、细胞外基质重建、组织异常修复和细胞凋亡等多种因素。
高氧导致的OS状态下，生成大量氧自由基可引起神经元损伤。此外，高氧暴露亦是导致早产儿脑白质损伤的重要原因之一。Sirinyan等[14]将新生大鼠从出生至生后6 d，分别暴露于21%及80%氧环境中的研究结果发现，高氧暴露可导致大鼠脑微血管减少，大脑体积缩小及血管功能障碍。Ritter等[15]将生后6 d的大鼠暴露于高氧(80%氧)环境中48 h，并随访至生后30 d的研究结果发现，高氧环境下，髓鞘蛋白生成不足，髓鞘结构异常，最终导致髓鞘化过程受阻。此后的相关研究发现，多种因素参与了高氧对不成熟神经细胞的损伤，如内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)与半胱天冬酶(caspase)及谷氨酸代谢等[16]。
近年在证实足月儿空气复苏的可行性后，对空气和浓度氧复苏早产儿的临床研究逐渐开展。多数研究均认同低氧复苏可减少OS反应的发生，可能降低相关早产儿并发症的发生。
Rabi等[17]进行前瞻性RCT，将胎龄<32孕周的合并窒息早产儿分为3组：恒定100%纯氧复苏组（高氧组）、由100%纯氧开始并逐渐下调氧体积分数组（中氧组）及恒定21%氧复苏组（低氧组）的研究结果发现，中氧组对维持患儿恒定氧饱和度(90%~95%)更为有效。Wang等[18]研究发现，胎龄≤31孕周早产儿以100%纯氧或空气开始复苏，空气复苏组均未能在复苏过程中持续使用空气，约1/3患儿治疗失败。
一项Meta分析结果提示，如果对合并窒息早产儿以空气复苏开始，与采用100%纯氧复苏者比较，新生儿死亡率可降低约30%，即每年可挽救超过200 000例新生儿的生命[19]。Kapadia等[20]进行的一项RCT的结果发现，在对胎龄为24~34孕周合并窒息早产儿的复苏过程中，随机以空气或100%纯氧开始，使用空气复苏组早产儿的OS程度低，远期BPD发生率更低。Rook等[21]对193例胎龄<32孕周的早产儿随机使用30%及65%氧开始复苏的研究结果发现，两组早产儿均可于4 min内达到85%以上的血氧饱和度，进一步远期随访发现，低氧复苏组BPD发病率较低。
目前针对早产儿复苏用氧的研究相对较少，亦缺乏长期随访资料，对早产儿低浓度氧复苏的可行性及复苏时血氧饱和度安全范围的参考值仍需进一步开展大样本RCT进行评价证实。目前，2项大规模RCT正在计划对浓度氧复苏合并窒息极早产儿进行评价，一个是以美国为中心的临床研究，计划分别以21%和90%氧为复苏气源；第2个以澳大利亚为中心的临床研究，计划分别以21%和100%纯氧为复苏气源。这些研究结果以期能够为合并窒息的极早产儿选择浓度氧复苏提供最佳的循证医学证据。此外，国外已开始进行与此相关的大型多中心RCT，如To2rpido等，对胎龄<31孕周的早产儿进行长期随访，以比较高浓度氧和空气复苏患儿的远期呼吸系统及神经系统发育差异性。
研究表明，足月新生儿复苏应该首选空气，如果采用空气复苏后心率和血氧饱和度改善不明显，可采用更高浓度氧进行复苏。但现有证据不支持对早产儿使用恒定空气或100%纯氧复苏。至今为止，国内外亦尚无统一标准限定早产儿产房复苏需要达到的最佳血氧饱和度。2010年，美国美国心脏协会(American Heart Association)发布的新生儿窒息复苏指南建议：生后1，2，3，4，5，10 min的目标血氧饱和度分别为60%~65%,65% ~70%，70% ~75%，75% ~80%，80%~85%和85%~95%[22]；而欧洲指南则建议：生后2，3，4，5，10 min的目标血氧饱和度分别应为60%，70%,80%,85%和90%[23]。
2011年，中国新生儿复苏指南建议：县级以上医疗单位应在产房添置空氧混合仪及脉氧仪[24]。无论足月儿还是早产儿，正压通气均应在脉氧仪监测指导下进行。足月儿可采用空气复苏，早产儿开始可给予30%~40%氧，根据血氧饱和度调整给氧浓度。例如，无空氧混合仪时，可采用接上氧源的自动充气式复苏囊去除储氧袋（采用40%氧）。若对合并窒息早产儿有效通气90 s后心率不增或血氧饱和度增加不满意，可考虑采用100%纯氧通气治疗。T-组合复苏器可提供恒定一致的呼气末正压及吸气峰压，更适合早产儿复苏时正压通气需要。
2013年，早产儿呼吸窘迫综合征欧洲共识推荐使用空氧混合仪进行新生儿复苏，并使用脉氧仪严密监测新生儿心率及血氧饱和度，复苏目标为在生后5 min内将血氧饱和度逐渐由60%提高到80%，并在生后10 min内将血氧饱和度提高到85%以上。对于胎龄<32孕周的早产儿复苏可从21%~30%氧开始，若出现持续发绀或气促，应逐渐提高氧体积分数[25]。
近年来，早产儿复苏中的肺保护策略亦越来越受到重视。研究表明，复苏用氧过程中，过高或过低的潮气量均会对发育不成熟的肺造成损伤。因此，目前不提倡在产房常规使用复苏囊对早产儿进行复苏。研究表明，生后于产房早期使用持续肺泡内正压(continuous positive alveolar pressure,CPAP)通气是目前对早产儿最为安全的复苏方案，并且可减少肺表面活性物质及后期机械通气的使用率[26]。早产儿如经面罩正压通气后仍无自主呼吸、心率不增或血氧饱和度改善不佳，则建议立即进行气管插管继续复苏[25]。
众所周知，早产儿过度氧疗与ROP及BPD发生密切相关。此外有研究表明，早产儿血氧饱和度不稳定，亦可增加早产儿并发症发病率[27]。对合并窒息早产儿治疗的最佳氧浓度一方面可为早产儿提供足够的氧供，另一方面亦可将氧化损伤最小化。Saugstad等[28]通过一项Meta分析对胎龄<28孕周合并窒息早产儿进行研究的结果发现，生后24 h内血氧饱和度维持于91%~95%，可降低患儿死亡率，并降低坏死性小肠结肠炎、脑损伤及动脉导管未闭发生率。2013年欧洲早产儿呼吸窘迫综合征指南也建议对接受氧疗的早产儿，应尽量将其血氧饱和度维持于90%~95%。但是复苏时血氧饱和度安全范围的参考值，仍需进一步开展大样本RCT进行评价。
新生儿复苏用氧的观点在近年发生了巨大变化，但现有大多研究资料及相关临床指南仅局限于足月儿，由于早产儿与足月儿在分娩过程中肺生理及抗氧化能力不同，将足月儿研究结论应用于早产儿并不适合。纵观国内外现状，对浓度氧复苏早产儿的研究才刚起步，尚缺乏远期临床资料，尤其是缺乏对接受氧复苏早产儿神经系统随访的文献报道，且大多数为国外研究，尚缺乏适合我国国情的早产儿复苏用氧循证医学证据。虽然对合并窒息早产儿产房复苏用氧缺乏国际统一标准，但对于早产儿复苏应同时避免高氧和低氧，以中间氧浓度开始复苏，则是各国复苏指南中所达成的共识。对于早产儿复苏开始时的用氧浓度，如何调整氧浓度及安全的血氧饱和度范围等问题，仍需要进一步开展大样本多中心RCT进行评价。
