薄型子宫内膜是指黄体中期子宫内膜厚度<7 mm。子宫内膜过薄可影响子宫内膜容受性，导致胚胎种植率及临床妊娠率降低。迄今对其发病机制尚未明确，且临床治疗效果不佳，因此对薄型子宫内膜的研究越来越受到重视。由于目前对该病的整体性研究及文献报道均较少，导致对该病的认识不深入。本文分别从病因、发病机制及治疗3方面对薄型子宫内膜进行综述，旨在提高对该病的认识并为临床治疗提供指导。
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近年随着辅助生殖技术的不断提高，胚胎种植率及临床妊娠率明显提高，同时临床对其影响因素的研究也越来越受到重视。其中，子宫内膜过薄导致的子宫内膜容受性改变，为辅助生殖技术中取消周期和胚胎种植失败的原因之一。由于目前对该病的整体性研究及文献报道均较少，导致对该病的认识不深入。笔者拟整合这方面研究，从病因、发病机制及治疗3方面对薄型子宫内膜(thin endometrium)的研究进展进行综述，旨在提高临床对薄型子宫内膜的认识，并为临床治疗提供指导。
对子宫内膜生长不良所致的薄型子宫内膜的定义迄今尚未达成共识。目前临床对薄型子宫内膜定义通常是指在黄体中期(排卵后6～10 d)子宫内膜厚度<7 mm[1,2]，其主要临床特征为个体月经周期正常，但月经量过少(<30 mL)。国内外众多文献报道，适宜的子宫内膜厚度(8～14 mm)为受精卵于宫腔内种植的必备条件[3]，因此，胚胎着床是否成功与子宫内膜条件密切相关。在一定情况下，妊娠率随着子宫内膜厚度增加而增加，而且与患者的年龄和胚胎的质量关系不大[4]。目前相关研究表明，宫腔内氧分压为导致薄型子宫内膜胚胎植入失败的重要因素，即氧分压升高时产生的活性氧不利于胚胎生长；而宫腔内氧分压高、低主要受子宫螺旋动脉影响。黄体中期当子宫内膜厚度过薄(<7 mm)或缺失时，植入胚胎非常靠近螺旋动脉，因此受到更高氧分压影响[5]。薄型子宫内膜不仅影响胚胎种植，还增加自然流产的风险，同时也是导致不孕及闭经的重要影响因素，给患者带来极大心理压力。
薄型子宫内膜的病因迄今尚未明确。相关研究表明，导致薄型子宫内膜形成主要受下列因素影响。①全身因素：包括内分泌系统功能及年龄因素等。子宫内膜雌激素受体(estrogen receptor，ER)及孕激素受体(progesterone receptor，PR)减少，可导致雌、孕激素效能下降，生长激素分泌不足或排卵障碍等，可影响子宫内膜正常生长[5]。②局部因素：包括宫腔操作史[6](多次刮宫及输卵管通液术等造成的子宫内膜黏连、损伤等)，宫腔严重感染，子宫内膜结核，子宫肌瘤(多发、巨大或黏膜下子宫肌瘤)及先天性子宫畸形等[7]。③外在因素：长期(≥5年)服用复方口服避孕药，可使子宫内膜长时间受刺激，而导致内膜生长受限，并可降低胚胎移植成功率[8]。突然或长期的工作压力增大及环境应激等，均可成为导致薄型子宫内膜的潜在影响因素。同时，某些基础疾病(原发性高血压、糖尿病等)，不良生活习惯(吸烟、喝酒等)及体质量过轻[9]均与薄型子宫内膜存在一定相关性[10]。④不明因素：部分患者虽然生长发育正常，内分泌系统功能正常，性激素水平无异常，无明确子宫内膜损伤史，且可排除其他诱因，但宫腔镜检查仍可发现黄体中期子宫内膜菲薄(厚度<7 mm)、光滑呈淡白色，宫腔无黏连，子宫内膜呈发育不良状态。对这类薄型子宫内膜病因尚需进一步研究。
Miwa等[11]研究表明，薄型子宫内膜的主要病理生理特征为腺上皮生长缓慢、子宫动脉血流高阻力，该特征可能为导致薄型子宫内膜的促发因素，其机制为抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的过表达，导致血管发育不良；而血管发育不良可减少子宫内膜血供，从而形成恶性循环，导致薄型子宫内膜形成。薄型子宫内膜的病理生理特点包括以下几方面。
子宫内膜腺上皮细胞中的ERα及β，由增殖期到分泌晚期呈明显下降趋势，二者的表达水平对子宫内膜的生长发挥重要的调控作用[12]。文献报道，ERα基因的P等位基因对薄型子宫内膜的形成具有促进作用，而X等位基因则对其起抑制作用，这可能系XbaⅠ与ERα基因的其他多态性形成连锁，促使ERα表达增加所致[13,14]。ERβ基因的A等位基因对薄型子宫内膜的形成亦可能具有促进作用，而R等位基因则为对其起抑制作用。乐爱文等[15]研究表明，在不明原因月经量过少患者中，子宫内膜ERα和β的蛋白质合成明显减少，提示ERα及β与不明原因月经量过少有关。其机制可能为：ERα及β的基因多态性导致ERα及β蛋白质的低表达，使雌激素刺激组织增殖作用减弱，细胞分裂及增殖活动降低，局部组织增生不良而导致薄型子宫内膜形成，从而出现月经量过少。
目前，VEGF被认为是调控子宫内膜新生血管形成的特异性最高且最有效的因子之一。VEGF主要通过与VEGF受体KDR和Flt-1结合，诱导内皮细胞进行有丝分裂，促进内皮细胞增殖、合成毛细血管袢、诱导间质产生及促进新血管形成[16]。王海燕和陈贵安[17]报道，VEGF和KDR在薄型及正常子宫内膜的腺上皮及血管内皮细胞中均有表达，但在薄型子宫内膜中表达较低。
Kang等[18]报道，子宫内膜腔上皮细胞于分泌中期有整合素αvβ3和骨桥蛋白表达，但整合素αvβ3在不孕患者子宫内膜中的表达较正常者显著降低，提示胚胎于子宫内膜中着床的稳定性与整合素αvβ3表达水平存在相关性。谭晓珊等[19]亦发现，薄型子宫内膜中整合素β3的表达水平较正常者显著降低。由此推测，薄型子宫内膜血管生成障碍，可能与整合素β3的表达水平有关；而子宫内膜的血管数量过少及血供不良，亦可能影响整合素β3的表达。
根据上述研究结果推测，分泌期VEGF与整合素的表达水平，可能系导致子宫内膜过薄的潜在危险因素。
Gaide等[20]研究女性月经来潮及内膜剥脱情况，验证了基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)具有降解局部组织的能力。周晓曦[21]报道，月经过少者增殖期子宫内膜腺上皮和间质中MMP-11的表达水平显著低于子宫内膜正常者；而在分泌期腺上皮中，月经过少者与子宫内膜正常者MMP-11的表达水平相似，但月经过少者间质中MMP-11的表达水平却显著低于内膜正常者。因此，MMP-11可能在子宫内膜的增殖、重建及分化中发挥了一定作用，月经过少及子宫内膜过薄可能与MMP-11表达低有关。
彩色多普勒超声对子宫内膜下螺旋动脉的检查结果显示，薄型子宫内膜患者内膜下的螺旋动脉在增生期及分泌期中的脐动脉血流阻力指数、血流搏动指数及血流速度峰、谷比，均较子宫内膜正常者显著升高，提示薄型子宫内膜患者子宫内膜血流灌注明显低于内膜正常者。彩色多普勒对卵巢动脉的检查结果显示，薄型子宫内膜患者排卵期和黄体期卵巢动脉的血流阻力指数、血流搏动指数及血流速度峰、谷比，均显著高于内膜正常者，提示薄型子宫内膜患者卵巢血流灌注明显低于内膜正常者。因此，子宫内膜及卵巢的血流灌注低，可能与薄型子宫内膜形成有关[22]。
目前对薄型子宫内膜的主要治疗方法是通过调节体内雌、孕激素水平，改善子宫和卵巢血流灌注，促进子宫腺体及血管增生等，从而达到改善子宫内膜容受性及厚度的目的[23]。该治疗方法的临床治疗效果不确切，而且个体差异较大。另外，对薄型子宫内膜的常见治疗方法尚包括以下几种方法。
临床对薄型子宫内膜的药物治疗方案，迄今尚无统一标准。临床上对其常采用大剂量雌激素治疗为主，或辅以其他药物进行治疗，但治疗效果不一，争议尚较大。Shen等[24]研究报道，对黄体中期子宫内膜厚度<6 mm者，让其从月经周期第3天开始口服戊酸雌二醇16 mg/d×9 d治疗后，可显著改善其子宫内膜厚度(≥10 mm)，而且胚胎移植率及临床妊娠成功率均增加。Satirapod等[25]也报道，对于枸橼酸氯米芬治疗后出现的薄型子宫内膜[黄体中期平均厚度为(7.4±0.2) mm]者采用戊酸雌二醇6 mg/d×5 d治疗后，其子宫内膜厚度可增加为(10.5±0.4) mm。其他研究也表明，枸橼酸西地那非[26]、生长激素及维生素E[27]等，均可改善内膜容受性，增加子宫内膜厚度。乐爱文等[15]研究表明，中医、中药在顽固性薄型子宫内膜的治疗方面具有较大优势，如复方淫羊藿口服液及逍遥丸合六味地黄丸等中药，可通过调节机体阴阳平衡，改善子宫内膜血液循环，促进子宫内膜发育，改善其容受性，从而提高妊娠率。
手术治疗主要通过搔刮刺激、子宫内膜修整等方式对子宫内膜进行机械刺激而导致假蜕膜反应，从而提高胚胎植入成功率。其主要机制为：修整不规则内膜，清除已变性组织，并促进种植窗期腺体增生，增加顶浆分泌。同时，由于搔刮刺激可引发相关免疫应答，诱使生长因子、血管活性物质及细胞外基质等分泌，促进血管、基质细胞及腺上皮生成，增强微血管舒张与收缩，而改善子宫内膜血流灌注，促进基质细胞水肿和蜕膜化，从而利于胚胎种植。上述手术治疗方式虽然对改善子宫内膜容受性起到一定作用，但其增加子宫内膜厚度的作用尚不确切，而且手术操作具有侵入性。因此在临床上对薄型子宫内膜患者推广应用手术治疗尚需进一步验证。
Bodombossou-Djobo等[28]报道，刺激子宫平滑肌，改善其舒张与收缩作用，可降低血流阻力，增加盆底及子宫血流灌注，增加组织营养供应，有利于内膜的修复及改善盆底肌肉弹性。盆底肌肉收缩功能增强，可进一步改善盆腔及卵巢血供，促进雌、孕激素分泌，使子宫内膜增厚，提高妊娠率。
粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)能通过自分泌或旁分泌途径对卵巢功能进行调节，促进雌、孕激素分泌，从而促进子宫内膜修复，在薄型子宫内膜的临床治疗上可能有一定疗效，但仍需进一步研究以证实。Gleicher等[29]研究报道，在辅助生殖周期，在使用绒促性素肌内注射促排卵当天，若子宫内膜厚度<7 mm，且传统雌激素等药物治疗无效者，给予G-CSF宫腔内注射治疗(5.2±1.9) d后，其内膜厚度可增加至(9.3±2.1) mm。由此可见，治疗前、后其子宫内膜厚度比较，差异有统计学意义(P<0.001)。
高压氧治疗薄型子宫内膜的机制主要为，促进内膜组织血氧弥散及增加组织内氧的有效弥散距离，从而提高内膜组织血氧含量。这既有利于内膜细胞的合成和分解代谢，又利于内膜血管及侧支循环的形成，从而改善子宫内膜的容受性，增加妊娠率。Mitrovic等[30]研究表明，对薄型子宫内膜患者实施高压氧治疗后，其子宫动脉血流灌注阻力较预期结果相当或降低；而且毛细血管网分布越密集，血流阻力越低。由此认为高压氧治疗薄型子宫内膜是有效的方法。
综上所述，薄型子宫内膜的病因、发病机制及病理、生理特征较复杂，对其迄今尚无统一的临床诊断标准。临床对薄型子宫内膜治疗的方式虽多，但因个体差异性较大，总体治疗效果尚欠佳。因此，对于薄型子宫内膜患者，临床医师需从多方面综合分析，作出正确诊断及评估，制定合理的治疗方案，才能提高疗效。
