多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的影响育龄期女性生殖和内分泌功能的疾病，临床上以高雄激素为临床或生化表现，以持续无排卵、卵巢多囊改变为特征，常伴有胰岛素抵抗、肥胖等临床症状。PCOS的病因复杂，发病机制迄今尚未完全阐明，可能与遗传因素及环境因素的作用有关。笔者拟就该病相关病因研究进展进行综述，旨在提高临床对该病的认识，以及对该病的诊断、处理及预防能力。
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多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是最常见的妇科内分泌疾病之一，在育龄期女性中的发生率为5%～10%[1,2]。临床上该病具有高雄激素等临床或生化表现，以持续无排卵、卵巢多囊改变为特征，患者常伴胰岛素抵抗和肥胖等临床症状，约2/3 PCOS患者同时合并代谢功能障碍，因而易罹患糖尿病和心血管疾病[3]。PCOS导致的不孕占无排卵性不孕的75%[4]，PCOS患者早孕期自然流产率为30%～50%[5]。该病发病机制迄今尚未完全阐明[1]。目前研究认为，该病可能是由于某些遗传基因变异与不良环境因素相互作用所致[6]。
多项研究结果显示，PCOS发病具有家族聚集性，而且主要以常染色体显性方式遗传[6,7,8]，在一级亲属中更容易发生[9,10]。PCOS患者主要表现为高雄激素、月经异常、不孕及卵巢多囊改变。该病还可伴有胰岛素抵抗、肥胖、血脂代谢异常等机体代谢障碍，可同时增加患者罹患糖尿病、高血压、心血管疾病、子宫内膜癌的几率。Kahsar-Miller等[11]研究表明，遗传因素在PCOS发病中起着重要作用。PCOS基因呈X连锁显性遗传或常染色体显性遗传，但不完全遵守孟德尔遗传定律。
Jakubowski[12]认为，高雄激素相关基因及胰岛素作用相关基因的某些位点突变，如胰岛素样生长因子失调，在PCOS的发生、发展中起着重要作用[13,14]。Vural等[15]认为，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α野生纯合子基因型与白细胞介素(interleukin6，IL)-6突变等位基因结合，对PCOS具有保护作用。因此认为，IL-6启动子区域的多态性，可能与PCOS患者的胰岛素抵抗和代谢异常有关。Yang等[16]研究表明，IL-18基因某些位点的等位基因突变与PCOS发病相关。
Urbanek等[17]分别针对85例白种人女性PCOS患者及367例有PCOS疾病家系白种人健康女性的研究结果显示，白种人女性PCOS发病与染色体19p13.2的D19S884位点有关，而该位点与胰岛素受体基因编码有关。Chen等[18]对744例汉族女性PCOS患者及895例健康女性的全基因组分析结果显示，汉族女性PCOS发病与染色体2p16.3、2p21及9q33.3区域密切相关。目前，针对PCOS致病基因的筛选，主要集中在胰岛素作用通路、甾体激素合成、促性腺激素作用和调节、慢性炎性反应、易患基因、多态性等相关基因上，如FBN3、POMC、ACVR2A、FEM1B、SGTA基因，以及胆固醇侧链裂解酶(cytochrome P450，CYP)11a基因与芳香化酶CYP19基因等[1,2,6,7,8,9,10]。目前，尚未发现单个特定基因突变导致PCOS发生的文献报道[19]，相关文献报道均为多个染色体位点基因突变与PCOS发生的相关性，这可能与PCOS临床表现的异质性相关[19]。PCOS的遗传学背景较复杂，多种基因突变与其发病有关，迄今尚未证实何种基因是导致PCOS发病的关键基因[20]。
相关环境因素包括饮食结构、生活方式及不同时期激素暴露等，均与PCOS发病具有一定相关性[21,22]。
研究表明，个体饮食结构与生活方式在PCOS的发生、发展中，发挥重要作用[21,22]。流行病学调查结果显示，PCOS患者中，约30%合并肥胖，正常体重女性PCOS发生率仅为5%[23]。肥胖一般发生于PCOS发病前或PCOS发病早期，提示肥胖可能在PCOS发病机制中发挥重要作用，这进一步说明肥胖与PCOS发病密切相关[24]。文献报道，肥胖型PCOS患者较非肥胖型PCOS患者存在更严重的内分泌及代谢紊乱[2]。生活方式的改变，如加强运动锻炼、减肥、改善饮食结构等，可改善PCOS患者胰岛素抵抗状态及高雄激素血症，从而明显减轻该病患者的相关症状，改善其代谢异常，促进排卵周期规律，甚至可使PCOS患者成功妊娠[25,26]。近年研究表明，环境内分泌干扰物也与PCOS的发生有关[27,28]。
研究报道，PCOS病变起始于胚胎期[29]。PCOS是一组具有相同表征疾病的综合征。21-羟化酶缺陷症导致的肾上腺增生患者，以及先天性雄性化肾上腺肿瘤患者在胚胎时期，可在宫内暴露于高雄激素，即使经相关治疗后，雄激素水平恢复正常，成年后，若为女性患儿，则仍然可能表现出一系列PCOS的典型症状，如功能性卵巢高雄激素及黄体生成素(luteinizing hormone，LH)高分泌，排卵障碍与卵巢多囊改变，同时往往还伴有中心性肥胖和胰岛素抵抗症状[30]。由此可见，胚胎时期暴露于高雄激素的女性患儿，可能出现一系列内分泌及生殖功能改变，而最终导致PCOS。
研究发现，低出生体重儿在其早期生长赶超阶段，导致早期胰岛素抵抗状态发生，可能进而导致其性早熟及青少年时期的高雄激素症状，最终导致成年女性发生PCOS[30]。
下丘脑神经内分泌功能障碍的PCOS患者常合并血清LH水平升高，而血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平为正常或偏低，LH对合成的促黄体生成激素释放激素(luteinizing hormone-releasing hormone，LH-RH)反应增加[31]。因此认为，下丘脑垂体功能失常，是PCOS发病的起始因素，可导致卵巢合成甾体激素异常，造成患者慢性无排卵。
肾上腺功能异常，可影响下丘脑垂体-卵巢轴的关系异常与网状带分泌功能异常[32]。PCOS患者肾上腺内17，20羟化酶活性过高，可使甾体激素在生物合成中，从l7羟孕酮至雌酮缺乏酶被阻断，使部分患者肾上腺皮质细胞分泌的雄激素升高[32]。持续干扰下丘脑垂体的功能，导致卵巢内引起被膜纤维化增厚、卵巢粒层细胞生长停止，从而使患者出现排卵障碍[31]。
20%～30% PCOS患者伴高泌乳素(prolactin，PRL)血症[33]。PRL可刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。究其原因为肾上腺皮质细胞膜上有PRL受体。
目前认为，胰岛素抵抗与高胰岛素血症是PCOS常见的临床表现[34]。PCOS患者胰岛素水平代偿性升高，可使卵巢雄激素合成增加，而雄激素活性增高，可明显影响葡萄糖和胰岛素内环境稳定[33]。伴有高雄激素血症的PCOS患者无论肥胖与否，即使月经周期正常，均伴有明显的胰岛素抵抗[33]。
Shi等[35]荟萃分析结果表明，PCOS患者的心理健康问题，情绪问题(抑郁、紧张及忧虑)等评分，均低于健康女性，而这些社会心理因素，可能通过影响其生活行为，如暴饮暴食、酗酒等，导致肥胖加重，扰乱内分泌系统功能，从而使PCOS临床症状恶化。长期焦虑、抑郁、悲伤、自尊心受挫、压抑等负面情绪，一方面导致肾上腺皮质激素分泌增加，使机体处于急性或慢性应激状态，一旦肾上腺皮质激素分泌急剧或持续增加，可导致机体血糖剧增，出现高胰岛素血症或胰岛素抵抗，成为PCOS的发病基础；另一方面，长期精神紧张、压抑等，可直接压制性腺轴，导致性腺轴节律及卵巢功能紊乱[36]。妊娠期不良情绪影响及妊娠期疾病等，也可对PCOS的发病产生影响[37]。
某些药物，如丙戊酸等可导致PCOS的发生。研究结果表明，癫痫妇女是易罹患PCOS的特殊亚群。在这个亚群中，PCOS发生率约为26%。赵红艳[36]认为，随着服用抗癫痫药物时间的延长，女性癫痫患者有可能发生PCOS。
综上所述，PCOS是具有多基因遗传倾向的代谢性疾病。根据现代医学观点，PCOS被认为是由多个病因引起的共同表现，可能是精神、心理因素与环境因素及药物因素共同作用的结果。目前，国内外对PCOS的病因研究主要集中在遗传及基因方面，虽已取得一定进展，但尚未明确导致PCOS发病的关键基因和确切病因，尚有待进一步探索和研究。
