子宫内膜癌(EC)为女性生殖道常见的3大恶性肿瘤之一，近年其发病率在世界范围内呈上升趋势，成为严重威胁妇女健康和生命的主要肿瘤之一。EC早期临床症状隐匿，因此目前急需寻找特异度和敏感度高的肿瘤标志物，用于EC的早期诊断和预后评估，以进一步提高患者生存率。随着肿瘤生物学与免疫学的发展，目前发现多种肿瘤标志物可用于EC的诊断和预后评估。笔者拟就近期所研究的肿瘤标志物进行综述，旨在为EC的诊断与进一步研究提供理论参考。
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子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%[1]。EC以来源于子宫内膜腺体的腺癌最常见，目前主要依靠临床症状和体征诊断本病，诊断性刮宫为最常见诊断方法，确诊依据为组织病理学检查结果。肿瘤标志物是指肿瘤细胞产生和释放的物质，常以抗原、酶、激素等代谢产物的形式存在于细胞或体液中，由于目前尚未对肿瘤的发生、发展机制有明确研究结果，因此关于肿瘤标志物的这一定义尚需进一步完善。根据肿瘤标志物的生化或免疫特性可以识别、诊断和评估肿瘤性质。肿瘤标志物在临床上主要用于发现原发肿瘤、筛选高危人群、鉴别诊断肿瘤的性质、判断肿瘤发展程度、观察和评价肿瘤的治疗效果以及预测肿瘤的复发和预后等。肿瘤标志物包括如下种类。
糖链抗原(carbohydrate antigen，CA)是目前临床上应用最广的检测与诊断EC的肿瘤标志物，主要类型为CA125。CA125是大分子多聚糖蛋白，存在于卵巢癌细胞表面，血清CA125正常值<35 U/mL。目前检测CA125仅在诊断晚期卵巢癌(浆液性乳头状卵巢癌的组织学亚型)中有相对较高的准确率[2]。Baser等[3]研究结果显示，CA125水平在诊断直径>2 cm、淋巴血管间隙浸润、深部肌层浸润、附件受累或出现远处转移EC时，具有重要参考价值，但是该标志物的特异度较低，在许多恶性肿瘤、良性妇科疾病患者机体内，也有不同程度升高。Jiang等[4]的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线结果显示，判断EC是否有淋巴结转移的CA125最佳临界值为25 U/mL，生存曲线的分析结果显示，CA125水平是判断EC患者预后的独立因素。因此，CA125水平升高不能单独作为诊断EC的指标，但其在临床上对EC的筛查与诊断，以及评估病情发展与预后中，仍起着非常重要的参考作用。
载脂蛋白(apolipoprotein A，APOA)-Ⅰ，前清蛋白(transthyretin，TTR)和转铁蛋白(transferrin，TF)是检测早期卵巢癌的血清生物标志物[5]。由于卵巢癌与EC的内膜样腺癌的组织学类型相似，因此Farias-Eisner等[6]对此更进一步的研究结果显示，在用于正常个体和早、晚期EC患者的诊断中，CA125的敏感度分别为13%和41%，而APOA-Ⅰ、TTR和TF 3者联合检测的敏感度分别为71%和82%，特异度分别为88%和86%；若3者再联合CA125进行检测，其诊断EC的敏感度和特异度并未提高。这提示，上述3种血清标志物为临床用于早期诊断EC提供了新思路，尤其在临床症状和体征出现之前的早期诊断，以及对于服用激素或手术治疗后患者的疗效评估。
血清甲壳质酶蛋白40，即甲壳质酶3类似物1(chitinase-3-like-1)，是Johansen等发现并命名为YKL-40的一种糖蛋白，为类壳质酶蛋白成员之一，主要在人体的一些实体癌细胞中表达。近年大量文献提出，血清YKL-40可能为有用的诊断恶性肿瘤和判断预后的肿瘤标志物，其血清水平升高，与胃癌、胶质瘤、乳腺癌及非小细胞肺癌的临床结局有关。血清YKL-40水平与卵巢癌的预后相关，血清YKL-40水平越高，卵巢癌患者的生存期越短[7]。Fan等[8]基于上述理论进行研究的结果显示，EC患者术前血清YKL-40水平显著高于子宫肌瘤患者和健康个体，EC患者术后7 d的血清YKL-40水平显著低于术前；术前血清YKL-40水平与EC的国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期及术后组织病理学分期存在显著相关性，并在随访中发现血清YKL-40阳性患者的无病生存(disease free survival，DFS)期和总生存(overall survival，OS)期显著低于血清YKL-40阴性患者。此外，Fan等[8]研究亦发现，YKL-40在血清和组织水平表达不一致，提示EC肿瘤细胞并不是血清YKL-40存在的唯一来源，因此该血清标志物或可作为EC术前分期及治疗后随访的检测指标。与CA125相比，血清YKL-40用于早期诊断EC的敏感度更高，可以为EC的早诊、早治赢得时间。
血清sTn抗原是细胞恶变过程中，细胞表面蛋白发生异常糖基化而出现的肿瘤特异性糖链结构，是肿瘤相关CA的一种。它在正常组织中分布非常局限，而在上皮来源的恶性肿瘤中分布广泛。早在1991年，Kobayashi等[9]就已报道卵巢恶性肿瘤患者血清sTn抗原含量显著高于良性肿瘤患者及正常个体。血清sTn抗原不仅可作为卵巢癌的血清肿瘤标志物，还是患者不良预后的独立预测因子。An等[10]研究血清sTn抗原对EC的诊断效果的结果显示，sTn在EC患者血清中高表达，但仅限于Ⅰ型EC(80%)，而在Ⅱ型EC中表达率仅为45%，二者比较，差异有统计学意义(P>0.05)；此外，该研究结果还提示sTn参与了EC的发生、发展过程，其血清表达水平与肿瘤的组织病理学分期具有相关性，在高、中分化的肿瘤组织中表达率显著高于低分化肿瘤组织，血清sTn抗原水平和阳性率随EC的FIGO分期增高而升高。因此An等[10]的研究为诊断EC，尤其是Ⅰ型EC提供了新的肿瘤标志物和诊断试剂。
垂体肿瘤转化基因(pituitary tumor transforming gene，PTTG) 是从垂体瘤组织中分离出来，在多种肿瘤中表达的原癌基因。PTTG在垂体、甲状腺、结肠、卵巢、子宫、食管等人体组织的肿瘤组织内高表达，并参与细胞增殖、分化及信号转导等机制，参与肿瘤的发生、发展过程[11]。Feng等[12]对EC中PTTG表达的研究结果显示，PTTG水平与EC的肿瘤、淋巴结转移、远隔器官转移(tumor，lymph node，metastasis，TNM)分期呈显著正相关关系，EC组织中的PTTG表达阳性率显著高于正常子宫内膜组织和增生性子宫内膜组织；手术-病理分期为Ⅲ～Ⅳ期患者的PTTG蛋白表达阳性率显著高于Ⅰ～Ⅱ期者，即随着手术-病理分期的增高，PTTG表达阳性率增高；高分化腺癌( G1)的PTTG蛋白表达阳性率显著低于中、低分化腺癌；发生淋巴结转移、肌层浸润>1/2患者的PTTG蛋白表达阳性率显著高于未发生淋巴结转移、肌层浸润≤1/2患者。因此，PTTG蛋白可能参与EC发生、发展过程，并与EC的恶性程度密切相关，检测患者子宫内膜组织的PTTG蛋白表达水平可用于鉴别肿瘤恶性程度、手术分期及预测患者预后。
在恶性肿瘤中有一小群细胞增殖异常活跃，被称为肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)。研究显示，不同肿瘤克隆干细胞在增殖和分化方面，具有异质性和自我更新的特点[13]。CD133蛋白是CSC表面的重要标志物，已被广泛用于分离肿瘤干细胞，系分子质量为177 kD的跨膜糖蛋白。上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)是跨膜糖蛋白，分子质量为39～42 kD，高表达于多数恶性肿瘤细胞表面，现在亦被认为是肿瘤干细胞的特征性标志物之一[14,15]。Choijaints等[16]研究结果显示，在恶性苗勒管混合瘤中，CD133和EpCAM有协同表达倾向。Li等[17]研究结果显示，CD133和EpCAM在EC组织中的表达水平显著高于正常子宫内膜组织；在EC组织中，CD133和EpCAM的表达水平与肿瘤大小、组织学分级、浸润深度、淋巴结转移及FIGO分期均呈显著正相关关系；CD133和EpCAM在EC中的表达亦呈正相关关系。因此，肿瘤干细胞标志物CD133和EpCAM与肿瘤的发生及进展有关，检侧其在EC组织中的表达情况，有助于预测肿瘤的生物学行为，从而提高临床对EC的诊治和预后评估。
膜联蛋白A2(annexin A2，ANXA2)是Ca2＋依赖的膜磷脂结合蛋白多基因家族一员，参与细胞增殖、分化、凋亡、信号转导、细胞迁移、DNA的合成复制及RNA结合等多个环节，是蛋白酶(组织蛋白酶、纤溶酶原、组织纤溶酶原激活物)和细胞外基质蛋白(Ⅰ型胶原蛋白、细胞粘合素C)的受体结合蛋白。ANXA2通过激活蛋白酶及启动蛋白溶解级联反应，选择性降解细胞外基质，增强肿瘤细胞的黏附、浸润和运动性[18]。Zhang等[19]研究结果显示，ANXA2高表达与恶性肿瘤的发生、侵袭和转移密切相关。Alonso-Alconada等[20]的体外实验的结果证实，ANXA2的作用是促进癌细胞远端转移，而不是干扰癌细胞对放化疗的敏感度。在EC裸鼠移植瘤体内的实验中发现，沉默ANXA2可减少癌细胞向远处扩散转移，并且限制循环肿瘤细胞的出现。此外，Alonso-Alconada等[20]的回顾性研究结果还证实，ANXA2的表达水平对预测原发性子宫内膜样腺癌的复发风险具有重要临床价值，并且针对患者的病情在治疗方法的最佳分层上(选择根治性的手术治疗或者根治性放化疗)，亦为有价值的参考指标。因此，ANXA2可能成为新的评估原发性EC复发风险的可靠指标，并为临床评估EC患者病情和选择治疗方案提供新思路，这尚需更大量临床试验进一步验证其临床应用价值。
透明质酸结合蛋白1(Hyaluronic acid binding protein 1，HABP1)最初被发现于宫颈癌细胞[21]，属于透明质酸粘素家族的多功能蛋白，对透明质酸有特殊亲和力，编码基因位于人染色体17p12-13[22,23]。文献报道HABP1在肿瘤发生、进展方面具有重要作用，在甲状腺、结肠、胰腺、胃、肺腺癌等人类恶性肿瘤中过表达[24,25,26,27,28,29]。Zhao等[30]研究HABP1与EC关系的结果显示，与正常子宫内膜和内膜良性病变相比，EC中HABP1表达显著升高，并且其高表达与晚期EC、深部肌层浸润、淋巴血管间隙侵袭、淋巴结转移和复发密切相关。此外，与HABP1低表达的EC患者相比，高表达者的OS期和DFS期均显著缩短。多变量回归分析结果显示HABP1表达水平对EC患者的OS期和DFS期是影响预后的独立因素。因此，HABP1可能成为评估EC患者病情进展和预后的又一新肿瘤标志物，或可为临床完善EC的诊疗方案提供新见解和实验支持。
细胞周期蛋白(cyclin)是一组细胞周期调节蛋白，通过调控周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)的活性在细胞周期调控中发挥重要作用。cyclin B是CDK1的激活剂，是细胞周期中G2/M期转变的必需蛋白酶[31,32]。研究报道cyclin B高表达与多种恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌[33]，食管鳞状细胞癌[34]，乳腺癌[35]，胃癌[36]等预后密切相关，使患者生存时间显著缩短。但是，Shin等[37]则报道cyclin B的高表达，可使胰腺神经内分泌瘤患者有较好的预后。Santala等[38]的研究结果显示，cyclin B在ECⅠ期和Ⅲ期中表达水平有显著性差异，cyclin B的高表达与晚期EC密切相关；在单变量分析中发现，cyclin B是评估EC预后的一项独立因素，多变量分析结果也基本证实这一结论。因此，cyclin B表达可能成为临床评估EC预后的又一项新指标，但其临床应用价值尚需进一步研究、证实。
左旋-天冬酰胺酶1(L-asparaginase like 1，ASRGL1)是与左旋-天门冬氨酸产物相关的酶。Edqvist等[39]研究结果显示，在子宫内膜样腺癌中ASRGL1的低表达，与患者不良预后和疾病特异性存活率低密切相关。ASRGL1缺失对EC患者不良预后是强有力的生物指标，体内残存ASRGL1对患者的生存时间有积极影响。该研究表明，ASRGL1可能成为评估EC预后的一项新参考指标，为临床完善EC的诊治方案提供又一新思路。
人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)是新型肿瘤标志物，通常在浆液性和内膜样上皮性卵巢癌及复发性卵巢癌中过表达[40,41]。Capriglione等[42]研究结果显示，HE4的表达量与EC的FIGO分期密切相关，从ⅠA、ⅠB、Ⅱ、Ⅲ到Ⅳ期，HE4的表达量逐渐增加，根据ROC曲线得出HE4在判断上述各期EC的理想临界表达值分别为61.3 pmol/L(敏感度为82.3%，特异度为96.0%)，89.2 pmol/L(敏感度为83.3%，特异度为96.0%)，104.3 pmol/L(敏感度为80.9%，特异度为98.6%)，152.6 pmol/L(敏感度为92.5%，特异度为98.6%)和203.8 pmol/L(敏感度为81.8%，特异度为99.3%)。因此，HE4的表达水平可作为EC患者术前评估病情和FIGO分期的可靠指标，进而更准确评估EC的进展和预后，并针对不同病情选择恰当的治疗方案，以提高患者生存质量。
EC为严重危害女性健康的常见生殖道恶性肿瘤之一。目前已经报道有望用于EC诊断和预后判断的最新肿瘤标志物除上述几种外，还有三磷酸腺苷酶家族蛋白抗体2[43]，肉瘤相关有丝分裂蛋白68 (sarcoma-associated in mitosis of 68 kD，SAM68)[44]，葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter 1，GLUT-1)[45]，CDK4/6的比活(CDK4/6-specific activity，CDK4/6SA)[46]及肌成束蛋白[47]等。但是目前所研究的肿瘤标志物尚不能完全正确地用于临床诊断与EC预后评估，多处于试验和评估阶段，尤其针对早期EC的诊断和筛查，尚需大量实验室和临床研究证据验证。
