重度宫腔黏连(severe intrauterine adhesion，SIUA)，又称为Asherman综合征，是由于宫腔操作后感染等所致子宫内膜基底层受损，引起子宫壁之间形成黏连。SIUA临床表现为月经量减少、继发性闭经、周期性盆腔痛、不孕、复发性自然流产、早产、前置胎盘、胎盘植入及产后出血等，也可无明显临床症状，这取决于宫腔黏连发生部位及其严重程度^[1]。宫腔镜是诊断和治疗宫腔黏连的金标准，可准确判断宫腔黏连的位置、范围和性质，评估子宫内膜情况。宫腔镜下经宫颈宫腔黏连分离术(transcervical resection of uterine adhesions，TCRA)后宫腔黏连复发率高，尤其是SIUA的复发率，可高达62.5%^[2]。术后，通过应用雌激素刺激子宫内膜生长和修复，应用宫内节育器(intrauterine device，IUD)机械分离宫腔壁，可降低宫腔黏连复发率。目前TCRA后应用雌激素治疗SIUA，仍采取临床经验用药，对雌激素治疗剂量及疗程尚缺乏统一标准^[3]。本研究采用回顾性分析方法分析SIUA患者进行宫腔镜下TCRA后，放置IUD，并应用不同剂量雌激素治疗的宫腔黏连复发率、月经改善状况及妊娠率，探讨SIUA术后雌激素治疗剂量，以减少宫腔黏连复发及大剂量雌激素导致的不良反应。现将研究结果报道如下。

随着宫腔镜技术的发展及临床医师对宫腔黏连的重视，宫腔黏连的诊治越来越规范化，但是SIUA复发，仍然是该领域的重大挑战之一^[5,6]。文献报道，因宫腔黏连患者接受TCRA治疗后的复发率为3.1%～23.5%^[7]，而SIUA复发率可高达20.0%～62.5%^[2]。SIUA的治疗目的不仅是恢复宫腔形态，还要改善月经及妊娠结局。目前，临床对于SIUA的治疗，采用以TCRA为主的综合治疗，包括术前使用雌激素，术中放置防黏连胶(透明质酸凝胶等)、IUD、气囊导尿管等，术后采用雌激素与抗菌药物治疗措施等。TCRA前应用雌激素，可促进子宫内膜最大化生长，有助于在正确宫腔通道内进行TCRA，避免误入子宫肌层，损伤邻近正常子宫内膜^[8,9]。本研究所有闭经患者进行宫腔镜下TCRA治疗前，均采取2个治疗周期的雌激素治疗。

文献报道，应根据宫腔黏连类型、黏连范围，合理选择黏连分离方法，膜性黏连可选择微型剪刀分离，肌性黏连多选择针状电极或环状电极分离^[10]。本研究275例SIUA患者，均采用微型剪刀分离黏连，避免能量器械对正常子宫内膜的热损伤。有学者提出，微型剪刀分离术的手术时间较长，导致的出血量相对较大^[6]，但是于宫腔镜下，沿着宫腔中线向两侧分离黏连，导致的出血量少，故微型剪刀用于分离黏连是安全、有效的。

TCRA后给予适量抗菌药物治疗，不仅可预防宫腔黏连，还可预防生殖道感染或隐匿性盆腔炎^[1]。本研究所有患者术后7 d均服用抗菌药物预防感染。TCRA后放置IUD及气囊导尿管，可分离子宫前、后壁，防止黏连复发。文献报道，TCRA后放置IUD至少2个月，对预防黏连再次形成具有重要作用^[8]。因IUD面积有限，不能充分分离子宫前、后壁，尤其是肌肉薄弱的宫角部，仍可能再次发生黏连，并且IUD可引起局部炎性反应，从而影响正常子宫内膜生长^[1]。气囊导尿管充水后可有效地持续膨宫，起到机械性分离子宫前、后壁及两侧壁的作用，并且气囊导尿管可通过引流积血和炎性渗出液，减少感染，促进子宫内膜修复。通过气囊导尿管注入防黏连胶，如透明质酸凝胶，可减少黏连复发^[11]。研究认为，气囊导尿管改善宫腔镜术后SIUA患者月经状况的效果优于IUD，但可能增加经阴道上行感染几率^[12]。本研究中，TCRA结束时，除了4例子宫穿孔患者，其余患者均放置O形金属IUD，第2次宫腔镜检查发现，子宫底部及两侧子宫壁可见明显IUD压痕，IUD中间有少量膜性黏连形成，取出IUD时均可分离膜性黏连。因IUD无法预防宫角部的黏连再形成，而可有效预防宫腔中部的黏连复发，故对无生育要求的月经量减少或闭经患者，可使用IUD机械分离子宫壁，防止黏连再次形成。

SIUA患者子宫内膜破坏严重，子宫内膜及腺体再生能力低下。目前，临床推荐大剂量雌激素治疗SIUA，刺激子宫内膜生长，促进子宫内膜腺上皮覆盖黏连区域的疤痕处，以防止术后新的黏连形成，并促进新生子宫内膜生长，进而改善月经量，促进宫腔形态恢复正常^[7]。本研究低、中、高剂量组患者TCRA后，分别给予戊酸雌二醇3、6、9 mg/d×21 d联合醋酸甲羟孕酮10 mg/d×5 d治疗。对照组31例患者因静脉血栓家族史，子宫肌瘤直径≥3 cm，乳腺彩色多普勒超声检查发现异常结节，或者因合并严重肝功能异常(丙氨酸转氨酶水平>80 U/L)，有盆腔子宫内膜异位症或子宫腺肌病病史，均未给予雌激素治疗。275例SIUA患者经相应治疗后，治疗总有效率为90.9%(250/275)。低、中、高剂量组及对照组患者治疗总有效率比较，差异有统计学意义(χ²＝39.490，P＝0.000)。其中，低、中、高剂量组患者治疗总有效率均较对照组高，差异均有统计学意义(P<0.05)；而低、中、高剂量组患者治疗总有效率分别两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。这表明对于SIUA，进行TCRA治疗后，使用雌孕激素治疗者的疗效优于未使用者，并且不同剂量雌激素的治疗疗效无明显差异。TCRA后雌激素治疗，可促进SIUA患者月经恢复，月经量增加，改善宫腔形态，有效防止宫腔黏连复发，并且低剂量雌激素(3 mg/d戊酸雌二醇)治疗效果与中、高剂量的治疗效果相当，而且大剂量雌激素的持续治疗，可增加残存正常子宫内膜非典型增生风险。

SIUA导致的不孕，是临床医师面对的难题之一。TCRA后，由于术后随访时间、患者基础状态及对生育要求不一致，对于妊娠率的文献报道差异较大^[13]。TCRA后妊娠率与宫腔黏连类型及严重程度有关。Roy等^[2]研究结果显示，轻、中度宫腔黏连及SIUA患者的术后妊娠率分别58.0%、30.0%与33.3%，妊娠者中活产率为86.1%，自然流产率为11.1%。Bhandari等^[14]研究认为，轻、中度宫腔黏连及SIUA患者TCRA后妊娠率分别53.3%、26.9%与9.5%，并且第1次TCRA后月经恢复正常者较第2次恢复正常者的妊娠率更高。Salma等^[3]报道，复发性宫腔黏连患者术后妊娠率为40.9%，足月活产率为27.0%。年龄是影响TCRA后总体妊娠率的重要因素之一，而且<35岁宫腔黏连患者术后妊娠率较≥35岁者明显提高^[2]。本研究275例SIUA患者的平均年龄为30.7岁，TCRA后总体妊娠率为17.1%(47/275)，低于文献报道的妊娠率^[3]。这可能与部分患者TCRA后监测排卵及进行人工受精等辅助生育技术过程中，由于经济原因或不能坚持治疗而放弃有关。本研究4组患者妊娠率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明TCRA后应用不同剂量雌激素治疗对妊娠结局无显著影响。

SIUA患者TCRA后，应用雌激素治疗，可明显改善患者月经量，减少SIUA复发，改善妊娠率。本研究中应用的戊酸雌二醇为天然雌二醇的戊酸盐，与人体内自身的雌激素结构相同，主要来源于大豆。由于SIUA患者的子宫内膜严重受损，再生能力显著下降，对雌激素的反应性降低，并且常伴随子宫内膜纤维化，子宫肌层的有效收缩受限，影响雌激素等甾体激素向子宫内膜层扩散，需要增大剂量，以促进子宫内膜腺上皮和间质细胞有丝分裂，促进子宫内膜基底层、腺体、间质和血管增生，进而促进子宫内膜生长，使宫腔内疤痕处上皮再生，防止黏连复发^[8]。其具体作用机制为，雌二醇通过与间质细胞的雌激素受体(estrogen receptor，ER)α，内膜ER和下游产生的生长因子，如内皮生长因子(endothelial growth factor，EGF)，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)-1等介导子宫内膜腺上皮细胞增殖、生存及有丝分裂。雌二醇还可通过Wnt信号通路，调节子宫内膜腺上皮增殖^[15]。Chen等^[16]研究发现，患者发生SIUA时，其子宫血管处于闭锁状态，子宫内膜组织处于低氧环境。通过TCRA分离黏连及雌激素治疗后，血管内皮因子和微血管密度均显著增加，表明雌激素可促进子宫内膜血管形成，从而提供子宫内膜修复所需营养物质和O₂。然而，近年研究发现，高水平雌激素微环境，可促进宫腔黏连形成^[15]。SIUA导致子宫内膜基底层严重受损，使其失去再生与修复能力，同时大量中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞聚集，分泌炎性介质，引起急性和慢性炎症。陈芳等^[17]利用雌兔模型研究发现，高剂量雌激素通过促进转化生长因子-β1和碱性成纤维细胞生长因子表达，促进子宫内膜纤维化和宫腔黏连发生。SIUA术后疗效与宫腔黏连严重程度，即子宫内膜基底层损伤程度直接相关。子宫内膜基底层未被完全破坏的宫腔黏连患者，对雌激素治疗有反应，可促进子宫内膜功能恢复，通过TCRA恢复宫腔形态，术后给予适当剂量雌激素治疗，可改善月经状况及妊娠结局。子宫内膜基底层广泛、严重受损者，肌层裸露，TCRA治疗后，即使给予高剂量雌激素治疗，也不能改善月经状况或妊娠结局。TCRA后的雌激素治疗剂量，取决于残留正常子宫内膜的多少，应通过宫腔镜术准确评估后，给予适当剂量雌激素治疗，进行个体化用药，不应仅根据宫腔黏连分度，给予统一剂量雌激素治疗。本研究结果显示，低、中高剂量组治疗总有效率分别为91.0%(81/89)、97.6%(80/82)、95.9%(70/73)，3组治疗总有效率分别两两比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

Yang等^[18]利用宫腔镜检查子宫内膜发现，TCRA后2个月内，96%宫腔黏连患者创面愈合。本研究中，低、中、高剂量组患者在第1次TCRA后，接受2个周期雌激素治疗2个月，第2次进行宫腔镜检查，以早期发现再次形成的黏连，并及时予以分离，同时避免过早手术，损伤正在修复的子宫内膜。对于子宫内膜基底层广泛、严重破坏的SIUA，有学者利用人羊膜作为防止宫腔黏连复发的辅助措施^[19]；亦有学者提出，小剂量阿司匹林可明显改善子宫动脉血流，改善子宫内膜类型及子宫内膜容受性，提高妊娠率，降低术后宫腔黏连复发率^[20]。目前有关人羊膜及小剂量阿司匹林，用于预防SIUA术后黏连复发的文献报道较少^[19,20]。目前，临床对于SIUA尚缺乏有效治疗措施，宫腔黏连的预防重于治疗，做好年轻女性计划生育避孕宣教工作，避免或减少人工终止妊娠术率。临床医师应提高宫腔手术操作技能，减少对子宫内膜的损伤；严格无菌操作，避免手术感染；对于妊娠组织残留，可考虑宫腔镜检查和治疗，避免盲目刮宫对子宫内膜的损伤；重视宫腔手术后的闭经、月经稀少与不孕，及时进行宫腔镜检查，对黏连复发进行早诊断与早治疗，防止病情加重。

SIUA患者TCRA后，给予IUD及雌激素综合治疗是安全、有效的，可恢复宫腔形态，改善月经状况及妊娠结局。通过比较TCRA后使用不同剂量雌激素治疗的结果显示，与低剂量雌激素相比，高剂量雌激素对于改善月经状况及妊娠结局并不优于低剂量雌激素，亦未明显减低宫腔黏连复发率，并且导致的不良反应率高于低、中剂量组。TCRA后，应结合宫腔镜检查，评估残留正常子宫内膜情况，给予适当剂量雌激素治疗。因本研究为回顾性研究，存在偏倚，仍需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究证实。