双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome，TTTS)是单绒毛膜双羊膜囊(monochorionic diamniotic，MCDA)双胎妊娠的严重并发症，其发生率在MCDA中为10%～15%，双胎儿间通过胎盘子面动脉-动脉、静脉-静脉和动脉-静脉间血管交通支转运血液的不均衡，是导致该病发生的基础^[1]。未予以治疗的TTTS围生儿的患病率及病死率均较高，病死率达90%^[2]。目前临床对TTTS的治疗方法取得了长足进步，使得TTTS围生儿病死率显著下降^[1]。TTTS存活儿长期预后情况系围生医学关注焦点。笔者拟就TTTS存活儿预后情况进行阐述，旨在为合并TTTS妊娠患者提供全面的临床咨询参考依据。

TTTS患儿脑损伤的病理机制目前仍不明确，可能与胎儿脑血流动力学异常及循环不平衡所致宫内脑损伤、TTTS接受治疗时机晚及TTTS患儿Quintero分期晚、极早产及低出生体重相关^[3]。Ortibus等^[4]报道，TTTS胎儿出生时孕龄<32孕周，是TTTS存活儿发生神经系统损伤的独立危险因素。

目前文献报道，TTTS患儿脑损伤、神经系统损伤发生率明显增加。接受激光治疗术后，TTTS存活儿的神经系统并发症发生率为12%～33%；脑瘫发生率为3%～16%，为单胎儿脑瘫发生率的7倍^[5]；其并发的严重脑损伤，包括脑穿通畸形、脑室周围白质软化囊性变、重度脑室内出血、脑白质囊肿、脑室扩大和脑萎缩等^[6]。动脉性脑卒中、室管膜下假性囊肿及纹状体血管病变等脑部损伤，在TTTS存活儿中也有发生^[7]。新生儿出生早期头颅超声检查结果显示，获得性脑损伤在TTTS存活儿中发生率高达10%～35%，而在双绒毛膜双胎新生儿中发生率为3%，在非复杂性单绒毛膜双胎新生儿中仅为2%^[1]。

在神经系统预后结局中，供血胎和受血胎TTTS存活儿比较，差异无统计学意义(P>0.05)^[8]。大多数TTTS存活儿的神经系统发育结局与年龄相符，如认知能力、语言接受及表达能力、粗大运动功能及精细运动功能等^[9]。Graeve等^[9]采用《Kaufman-ABC量表(标准的神经系统发育量表)》及《神经系统发育问卷》对190例TTTS存活儿的神经系统进行调查及检查的结果显示，这190例TTTS存活儿在2岁10个月时，84.2%患儿神经系统发育正常，8.9%患儿存在轻度神经系统发育受损，6.8%患儿存在严重神经系统发育受损。对这些患儿在6岁5个月时再次进行评估的结果显示，79.5%患儿神经系统发育正常，11.6%患儿存在轻度神经系统发育受损(语言发育迟缓及斜视)，8.9%患儿存在严重神经系统发育受损，如脑瘫(双侧瘫痪、偏瘫、四肢麻痹、运动障碍或以上组合)和智力缺陷；与2岁10个月时的神经系统发育受损情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)^[9]。Arias等^[10]采用《贝利婴儿发展量表(Bayley Scales of Infant Development，BSID)》，包括认知测试、语言接受及表达能力测试、精细运动功能及粗大运动功能测试，评估激光治疗术后存活TTTS患儿(34 d至2岁4个月)神经系统预后情况，同期比较患儿性别、供/受血胎、出生孕龄、Apgar评分的结果显示，以上因素对患儿神经系统预后影响，差异均无统计学意义(P>0.05)，大多数患儿神经系统功能均正常，但在粗大运动功能分测验中，TTTS足月儿比早产儿预后更好，显示早产与运动发育延迟密切相关，可能为早产儿脑部结构不成熟，如大脑皮质和深部灰质体积减小、大脑表面积减少及较小脑容量等所致^[10,11]。若TTTS存活儿存在脑性麻痹、认知功能得分<70分(BSID-Ⅲ)、运动功能得分<70分(BSID-Ⅲ)及双盲及双聋中的一种并发症，则可被诊断为神经发育障碍(neurodevelopmental impairment，NDI)。目前文献报道，TTTS存活儿NDI发生率为6%～18%^[12]。TTTS存活儿发生NDI与受血胎、供血胎、性别等因素无关。TTTS患儿接受治疗时机晚、低出生体重、出生时存在严重大脑损伤是发生NDI的危险因素，并且大脑损伤是TTTS患儿发生NDI的独立危险因素^[12]。

研究结果表明，在羊水减量术及胎儿镜激光术后TTTS双胎均存活的患儿中，羊水减量术后胎儿NDI发生率远高于胎儿镜激光术后胎儿NDI发生率^[1,7,13]，轻度NDI在羊水减量术后胎儿中的发生率为16%～33%，在胎儿镜激光术后仅为7.2%～11.0%，严重NDI在羊水减量术后患儿中的发生率为7%～26%，胎儿镜激光术后为6%～11%^[13,14]。Baneck等^[14]对比分析激光术后一胎胎死宫内的TTTS存活儿(24例)与双胎均存活患儿(65例)的神经系统预后情况发现，二者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Graef等^[15]也比较了激光术后31例一胎胎死宫内的TTTS存活患儿与136例双胎均存活患儿的NDI发生率发现，二者比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)。

MCDA双胎妊娠中，TTTS患儿心血管系统疾病发生率为3.8%，可能由于双胎儿间血流交通所致^[15]。双胎在宫内处于不同的心脏负荷，其间不等同血液动力学，可能导致胎儿心血管系统脏器损伤^[16]。

TTTS患儿中，受血胎心脏损伤病理机制可能为，受血胎缓慢增加的血容量使心脏前负荷逐渐加重，而导致心肌肥厚；血管收缩因子，如内皮素-1增多，可使后负荷增加，发生高血压，迄今尚无研究阐明受血胎心肌肥厚的发病机制^[1]。Zhao等^[17]对发生TTTS时受血胎心室功能障碍与心室壁厚度的相关性进行进一步研究，鉴于右心室收缩期应变值与孕龄相符的心室流出道游离壁厚度具有相关性，而与心室大小无相关性，在该研究中以右心室收缩期峰值应变值代表右心室功能不全的研究发现，受血胎右心室收缩功能障碍与右心室压力负荷相关，而与右心室容量负荷无关。

文献报道，发生TTTS时受血胎儿由于心脏前、后负荷增加，将导致胎儿发生高血压、心肌肥厚，继而进展为心功能不全，其右心室负荷过重，也可能导致右心室流出道狭窄^[16]。与受血胎相比，供血胎心血管损伤情况较少见，但较高的胎盘循环阻力及减少的肾脏血流，可致供血胎轻度右心室舒张功能障碍，而循环系统的改变，还可能导致供血胎发生选择性胎儿宫内生长受限^[16]。

鉴于TTTS存活儿中，受血胎易发生较严重的出生前心脏损伤，目前用于临床监测的胎儿出生前心脏损伤指标包括：心腔扩张、心肌肥厚、收缩期二尖瓣及三尖瓣反流、静脉导管多普勒频谱血流速率变化，静脉导管血流速率的变化与右心室舒张末期压力的改变相关。Herberg等^[18]认为，TTTS患儿出生后先天性心脏病发生率与治疗前胎儿是否合并心脏损伤，并无明显联系。TTTS存活儿可罹患获得性肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄、房室间隔缺损等先天性心血管疾病，其中肺动脉瓣狭窄高发，但仅在受血胎中有报道，这可能是因为患儿长期存在的右心室容量负荷过重，或并发严重右心室流出道梗阻所致心肌肥厚，导致前向血流减少、右心室流出道及肺动脉发育受阻的缘故^[17,19]。TTTS胎儿接受激光电凝术治疗后，其心室肥厚及心室功能可逆转，但肺动脉瓣结构损伤仍持续存在^[20,21]。

为改善TTTS患儿预后，有学者对胎儿血循环或羊水中，可预测TTTS患儿心脏功能标志物进行了研究^[3,22]。Mieghem等^[22]研究发现，受血胎羊水中心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)及B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)浓度升高，并且升高程度与TTTS患儿心功能受损程度及Quintero分期晚呈正相关关系；而心功能不全患儿的血液标志物，如前脑纳肽，N-末端B型脑钠肽前体((N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，也可一定程度反映患儿心脏受损情况，而羊水中心房利钠肽(atrial natriuretic polypeptide，ANP)水平与对照组(单胎)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Merz等^[3]研究结果表明，与成年人及儿童时期血循环中的NT-proBNP水平类似，TTTS存活胎儿脐带血中的NT-proBNP水平，可反映患儿心功能受损情况。

Herberg等^[18]对激光电凝术治疗后TTTS存活儿随访10年，供、受血胎儿间，TTTS存活儿、正常对照组间动脉收缩压及舒张压比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，TTTS存活儿中供、受血胎儿间体重差异，低出生体重儿对出生后血压、心脏功能并无明显影响。Halvorsen等^[21]对TTTS患儿随访至4.5岁的结果发现，存活供血胎儿、受血胎儿间，存在心室舒张功能的微小差异，但是其胎儿期的心脏损伤，对其远期预后并无严重影响。

文献报道，TTTS存活儿可罹患肾皮质坏死、肾皮质纤维化、急性肾功衰竭、永久性肾小管功能障碍等肾脏疾病，多数发生在供血胎儿。导致TTTS存活儿罹患肾脏疾病的病理损伤机制，目前仍不明确，这可能是长期慢性肾脏血流灌注不足所引起的肾脏缺血缺氧性损伤^[1]。对TTTS死胎尸检结果发现，近50%供血胎儿存在近曲小管缺失，该缺失与永久性肾小管功能障碍密切相关。由于发生TTTS时，胎儿于宫内长期肾脏血流灌注不足，供血胎儿更易发生少尿型肾功能衰竭，出生后经积极治疗，多数患儿肾功能可完全恢复正常^[1]。Lenclen等^[23]研究指出，相对于羊水减量术，TTTS激光电凝术能更好地避免胎儿发生永久性肾脏损伤。发生TTTS的胎儿出生后，需测定尿量及血肌酐水平，以严密监测供血胎儿的肾脏功能。

TTTS中供血胎儿、受血胎儿可能存在体重差异，出生时显著的体重差异可能影响其幼年及成年期身体状况，尤其早产的TTTS存活儿发生新陈代谢性疾病、局部缺血性心脏病、神经系统发育迟缓或缺陷疾病等风险较高^[19]。羊水减量术对TTTS供血胎儿、受血胎儿出生体重无明显改善^[24]。激光术可改善TTTS存活儿供、受血胎儿间的生长发育差异，Maschke等^[25]对54例接受激光术治疗后的TTTS病例评估了手术治疗时、出生时、3岁10个月时供血胎儿及受血胎儿的生长发育情况的结果发现，供血胎儿体重均轻于受血胎儿，供血胎儿接受激光术治疗后至出生时体重Z分数保持不变，而受血胎儿的体重Z分数降低；供血胎儿出生后有明显追赶性生长，而受血胎则不明显。其病例随访结果显示，供血胎儿与受血胎儿之间体重Z分数差异在不断减小。出生时供血胎儿身长明显小于受血胎儿，但出生后供血胎儿有明显追赶性生长，对其长期随访的结果发现，供、受血胎儿间身高无明显差异^[19]。文献报道，受血胎儿能达到预期的目标身高，而供血胎儿的身高仍不及预期，并且TTTS患儿的身高的低于单胎儿^[25]。

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是一种多因素导致的疾病，未成熟视网膜异常血管形成是其特征，发病的主要危险因素包括早产时的孕龄、低出生体重、出生后低体重增加率、出生后有氧治疗等。文献报道，TTTS是ROP的潜在危险因素，与对照组(n＝34，单胎儿)相比，TTTS患儿(n＝17)的ROP发生率更高；TTTS存活儿的ROP发生率为82.4%，远高于对照组的32.4%^[26]。

TTTS存活儿中的少见并发症，如肝梗死及肠道损伤、宫内获得性肢体缺血、羊膜带综合征等均有少量个案报道。其中，肝梗死及肠道损伤并发症，在对于TTTS治疗前、后均可能发生，治疗前供血胎儿低血流灌注，受血胎儿血液黏度高导致局部组织缺血，激光电凝术治疗后血流动力学变化及血管栓塞等，均是导致TTTS存活儿发生肝梗死及肠道损伤的原因。宫内获得性肢体缺血并发症，在TTTS和非TTTS胎儿中均有报道，其病因可能为血流动力学障碍所致。TTTS存活儿合并的羊膜带综合征，常发生在羊膜腔侵入性操作后，如羊膜腔穿刺、羊水减量术及隔膜造口术等^[1]。

TTTS是一种少见的复杂疾病，导致TTTS患儿围生期死亡率很高。TTTS存活儿较其他类型双胎儿存在更复杂的病理生理情况。在对MCDA的妊娠管理中，应定期监测胎儿大脑中动脉、静脉导管血流频谱，警惕TTTS的发生。临床医师应充分知晓TTTS存活儿近期、远期并发症，加强对TTTS存活儿的围生期管理及干预。多学科团队通力合作，做好TTTS存活儿的评估、干预及随访，可有效改善TTTS存活儿预后。