卵巢癌是女性生殖系统最常见的3大恶性肿瘤之一。在我国卵巢癌导致的患者病死率居于妇科肿瘤首位，严重威胁女性的生命健康。由于卵巢癌早期临床症状隐匿，不易被发现，70%卵巢癌患者被发现时已是卵巢癌晚期。国际妇产科联盟(FIGO)临床分期为Ⅰ期的卵巢癌患者的5年总体生存(OS)率可达90%，而随着病情的进展与加重，或肿瘤复发、转移等因素影响，FIGO Ⅳ期卵巢癌患者的5年OS率<5%。因此，寻找针对卵巢癌早期诊断及预后评估的高特异度和高敏感度的肿瘤标志物，成为卵巢癌研究的热点。卵巢癌早期诊断及预后评估，可提高卵巢癌患者的OS率和临床治疗疗效。
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卵巢癌(ovarian cancer)是我国女性生殖系统中最常见的妇科恶性肿瘤之一。在我国卵巢癌导致的患者病死率居于妇科肿瘤首位，严重威胁女性的生命健康[1]。该病在西方国家女性常见肿瘤相关致死病因中，居于第4位[1]。卵巢癌的早期临床症状隐匿，不易被发现，约70%患者卵巢癌被发现时已是国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期，患者的5年总体生存(overall survival，OS)率仅为30%，尤其是FIGO Ⅳ期卵巢癌患者的5年OS率<5%，而早期卵巢癌(FIGO Ⅰ期)患者的5年OS率可达90%[1]。卵巢癌具有发病率高，导致的患者病死率高，早期临床诊断困难，易转移、复发等特点。因此，寻找针对卵巢癌的早期诊断与预后评估的高敏感度和高特异度的肿瘤标志物至关重要，这对提高卵巢癌医疗质量和患者生存质量具有很大促进作用。目前，临床上广泛用于卵巢癌发生、发展过程中的诊治和预后评估的肿瘤标志物，主要为血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)，CA19-9及人附睾蛋白重组抗原4(human epididymis secretory protein 4 antigen，HE4)，尤其是前2种肿瘤标志物联合检测，在临床上对卵巢癌诊断应用最为广泛[2]。近年卵巢癌肿瘤标志物成为卵巢癌研究热点之一，文献报道较多。笔者拟就肿瘤标志物在卵巢癌研究的新进展进行阐述如下，旨在促进针对卵巢癌早期诊断与预后评估的高敏感度和高特异度的肿瘤标志物的临床和科研方面新见解、新思路的产生，从而更好地服务于患者。
CA125(MUC16)是目前临床上用于评估卵巢癌诊疗效果和术后复发最为广泛的肿瘤标志物之一，但由于其特异度较低，临床上用于卵巢癌早期诊断的作用有限[3]。CA153 (MUC1)是目前临床上用于乳腺癌诊断最重要的肿瘤标志物[4]。CA153也在多种肿瘤中，包括卵巢癌中异常表达，主要表现为结构改变，出现新的糖链及肽表位，导致细胞表面极性分布丧失，进而其表达量增高，可达正常表达量的100倍以上[5]。最近研究结果表明，CA153的同种型MUC1/Y，在多种肿瘤临床诊断方面具有特异性，即仅在乳腺癌和卵巢癌组织中表达，而于癌旁组织中不表达[2]。Ricardo等[6]研究结果表明，对血液中异常的MUC16和MUC1癌相关糖链异质体，如Tn抗原(GalNAcα1-O-Ser/Thr)和唾液酸化的Tn(sialyl-Tn、sTn、Neu5Ac-TnO-Ser/Thr结构改变，出现新的糖链)检测，可以提高血清肿瘤标志物检测质量。在检测试验中，通过特殊的免疫方法，如邻位连接测定(proximity ligation assay，PLA)技术，检测不同类型的卵巢肿瘤患者体内糖链异质体反应结果发现，良性肿瘤的糖链异质体反应呈阴性，而交界性和恶性肿瘤中，其反应一般均呈阳性，这为临床医师判断卵巢肿瘤的良性与恶性，提供了一个有前景的生物学标志物，为临床医师寻找卵巢癌预后评估方法提供新思路。另外，该研究结果还表明，MUC16/Tn、MUC16/STn、MUC1/Tn和MUC1/STn中任何一项指标的检测结果呈阳性，均可以将血清肿瘤标志物检测的敏感度提高至72%～83%，特异度提高至100%。这为临床上针对卵巢癌早期诊断的血清肿瘤标志物检测的PLA技术发展，提供了强有力的证据。
目前研究结果表明，功能蛋白质的O-糖基化在多种肿瘤，包括乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、肝癌等的发生、发展和侵袭过程中，均发挥着重要作用[7,8,9]。癌症可以诱导或改变患者体内异常的功能蛋白质的O-糖基化，从而导致患者出现选择性蛋白尿[7,8,9,10]。Mu等[11]针对早期卵巢癌患者和同龄正常人群尿液中O-糖基化蛋白质的相关对照研究结果证实，早期卵巢癌患者尿液中，凝集素和富含亮氨酸的α-2-糖蛋白(leucine-rich glycoprotein，LRG)，以及一种新型血管生成性糖蛋白[12]的含量均异常增高，高于同龄对照组的17倍，而激肽原集群含量，却低于同龄对照组的6倍。该研究结果提示，尿液中O-糖基化蛋白质含量有可能成为诊断早期卵巢癌的一种生物学标志物，检测、分析尿液中O-糖基化蛋白质含量，可能有助于卵巢癌的早期诊断，从而为临床对卵巢癌的早期诊疗提供新思路[11]。当然，要将该研究结果应用于临床，尚需大量临床试验进一步研究、证实。
目前，癌细胞代谢及其相关领域研究方面进展迅速。研究结果证实，在肿瘤细胞中，最常见的分子水平改变是其自身脂质的从头合成反应途径明显增加[13]。癌细胞主要依赖自身脂质的从头合成，满足肿瘤细胞生长的能量需求和生物合成的需要。该代谢反应过程，主要受脂肪酸初始原料合成增加，脂类合成的关键酶数量和活性升高，以及乙酰辅酶A羧化酶等调控。其中，脂质合成的关键酶变化，对于肿瘤的恶性表型进展和维持至关重要，该变化开始于肿瘤早期，于晚期这种变化更加显著[14,15]。Pyragius等[16]研究结果表明，脂质代谢酶活性，受新陈代谢和致癌信号通路间复杂的相互作用所调控，异常脂代谢通路中元件，可用于卵巢癌早期诊断，有望成为卵巢癌治疗的新靶点。针对卵巢癌早期诊断，在脂类中最有希望成为肿瘤标志物的是脂类代谢物溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)和溶血磷脂(lysophospholipid，LPL)。研究证实，LPA作为一种生长因子，在卵巢癌细胞中高表达，其可通过直接刺激和诱导血管生成因子，促进癌细胞增殖和生长，但LPA在正常卵巢上皮细胞中，无促进有丝分裂作用，并在腹水中含量较高，腹水中LPA是一种与磷脂酶A2活性相关的促进肿瘤细胞增殖的重要介质[17]。血清LPL与CA125联合检测，可显著提高临床对早期浆液性卵巢癌及其黏液性卵巢癌亚型诊断的准确性[18]。LPA和LPL在临床上作为卵巢癌早期诊断的肿瘤标志物，尚处于临床试验阶段，有待进一步研究、证实。
人丝氨酸蛋白酶(protease of serine, PRSS)3是一种具有强消化功能的丝氨酸蛋白水解酶，其甚至可消化人体自身组织。正常生理情况下，PRSS3在胰腺腺泡内合成，然后分泌到小肠，促进机体消化功能。人PRSS3的生物学功能是消化、降解胰蛋白酶抑制因子[19]。文献报道，PRSS3在上皮性癌的癌细胞内存在异位表达，并与肿瘤进展存在相关性[20]。Ma等[21]针对PRSS3与卵巢癌进展和预后评估的相关研究结果表明，与卵巢良性肿瘤和正常对照组相比，卵巢癌组织中PRSS3 mRNA及其蛋白水平，均显著升高；在卵巢癌组织中，PRSS3高表达与FIGO临床分期为晚期卵巢癌，以及合并淋巴结转移存在明显相关性。另外，在卵巢癌患者的单因子生存分析中，PRSS3阳性表达与卵巢癌患者生存期缩短，也存在明显相关性[21]。对卵巢癌预后影响因素的多变量方差分析结果显示，PRSS3表达水平是评估卵巢癌预后很有价值的独立参考指标[21]。因此，PRSS3过表达可以用于卵巢癌临床转归及预后的评估，其表达水平可能成为临床用于卵巢癌预后评估的指标之一。
微小RNA (microRNA，miRNA)是一种高度保守的非编码RNA，由内源基因编码的长度为21～25个核苷酸的非编码单链RNA分子，通常连接于mRNA的3′端非编码区。miRNA在血清中，可以抵抗内源性RNA酶活性，并且呈较高稳定性，具有抑制蛋白质翻译和促进mRNA降解的功能[22,23]。研究发现，在人类恶性肿瘤发生、发展过程中，检测miRNA表达水平，对于恶性肿瘤的早期诊断，具有至关重要的作用。约50%得到注解的miRNA，在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点，扮演着类似于癌基因或抑癌基因的角色[24]。研究发现，miRNA在恶性病变，如肺癌[25]、前列腺癌[26]、转移性结肠癌[27]和其他实体瘤的发生、发展中，起着重要作用。Chao等[27]对透明细胞性卵巢癌中血清miRNA水平的研究结果发现，在基础实验研究阶段，4种miRNA(hsa-miR-130a、hsa-miR-138、hsa-miR-187、hsa-miR-202)被证实在术前卵巢癌患者血清中表达水平升高；在临床试验应用阶段，血清hsa-miR-130a表达水平在临床随访的70%患者中，与患者病情进展保持一致，并且呈正相关关系。另外，在卵巢透明细胞癌早期复发患者中，血清hsa-miR-130a表达水平升高早于CA125表达水平升高[28]。因此，血清hsa-miR-130a水平，有望成为判断卵巢透明细胞癌复发的有意义的血清肿瘤标志物，当然，这仍需要进一步研究、证实。
早在1995年，磷酸化肿瘤拟制基因LATS家族蛋白就已经在果蝇体内被发现，并被认定为肿瘤抑制因子。LATS家族蛋白成员包括LATS1、2，在控制肿瘤的发展中起到重要作用[29]。Xu等[29]以正常卵巢、输卵管、子宫内膜作为对照，对卵巢肿瘤中LATS家族蛋白表达水平进行研究的结果显示，LATS1、2均在正常子宫内膜和输卵管中表达，而LATS1还在正常卵巢上皮细胞中表达。LATS1、2通常在浆液性囊腺瘤中高表达，在浆液性卵巢癌、卵巢透明细胞癌和浆液性交界性肿瘤中低表达，而在黏液性肿瘤中，二者表达情况则刚好相反。另外，该研究结果还发现，LATS1表达水平与浆液性卵巢癌关系密切，其高水平表达与浆液性卵巢癌的较好预后相关，并与该类型肿瘤的临床分期亦具有相关性；而LATS1、2表达水平，却与黏液性肿瘤和透明细胞癌无相关性[29]。因此，可以认为，通过检测LATS1表达水平，很可能成为临床上判断浆液性卵巢癌预后的一项有价值的指标，LATS1有望成为临床诊断浆液性卵巢癌的肿瘤标志物之一。
星形细胞上调基因(astrocyte-elevated gene，AEG)-1，是近年发现的癌基因之一。该基因对于肿瘤进展的调控至关重要[30]。Zhou等[31]对AEG-1在人类卵巢组织中表达的研究结果表明，在正常卵巢组织中，其表达蛋白的免疫反应很弱，或者表达结果呈阴性，而在12.7%囊腺瘤，30.0%交界性肿瘤，71.2%卵巢癌中，AEG-1却过表达。另外，其研究结果还显示，AEG-1表达程度与肿瘤类型、淋巴结转移及肿瘤临床分期存在显著相关性。卵巢肿瘤患者体内AEG-1表达水平越高，其OS期越短[32]。多因素非条件logistic回归分析结果表明，AEG-1表达水平是评估卵巢癌患者预后和OS期的独立指标[33]。体外研究结果证实，在卵巢癌细胞中，AEG-1外源性过表达，可显著促进肿瘤细胞增殖、黏附和侵袭[34]。上述研究结果均提示，AEG-1表达水平很可能成为卵巢癌预后评估的肿瘤标志物之一，并有可能成为卵巢癌生物治疗的新靶点。
卵巢癌是目前女性生殖系统恶性肿瘤中预后最差的一种，早期临床表现隐匿，由于临床上缺乏特异度和敏感度较高的肿瘤标志物对卵巢癌进行早期诊断，多数卵巢癌患者被发现时，已是卵巢癌晚期，肿瘤复发和转移风险高，而且对化疗药物较易产生耐药性，患者生存质量差，5年OS率低。因此，为了提高卵巢癌患者的临床治疗疗效和生存质量，亟待寻找敏感度和特异度高的肿瘤标志物对卵巢癌进行早期诊断和预后评估。目前相关研究结果证实，可能用于卵巢癌诊疗的肿瘤标志物，除了家族蛋白血清CA125与CA153、尿液O-糖基化蛋白质、异常脂类代谢物LPA与LPL、PRSS3、血清miRNA、磷酸化肿瘤抑制基因LATS家族蛋白、AEG-1外，尚包括SLPI[32]、EG-VEGF[33]、HER-2/neu、survivin、cyclineD1[34]等，但是这些肿瘤标志物，对卵巢癌诊断的作用均有限，尤其是对卵巢癌的早期诊断作用有限，而且还存在检测方法、成本等方面的限制，多数尚处于试验和评估阶段，尚待进一步研究、验证。
