子痫前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有疾病，是指妊娠前血压正常的孕妇，在妊娠20孕周后出现高血压、蛋白尿的一组疾病，其发生率为3%～12%。PE严重影响母婴健康，是导致孕产妇和围生儿病死率升高的主要原因之一^[1]。PE的病因及发病机制迄今尚未完全阐明。目前，国际较认可的PE发病机制包括免疫机制、血管内皮损伤、胰岛素抵抗、胎盘浅着床、营养缺乏等^[2,3]。随着研究深入，子宫胎盘的缺血缺氧与PE的发病关系，日益受到重视。Sun等^[4]研究发现，缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)-1α在人类胎盘组织中可持续表达，但在正常情况下表达很少，胎盘缺氧状态下表达增加。Herraiz等^[5]研究结果显示，可溶性血管内皮生长因子受体(soluble fms-like tyrosine kinase receptor，sFlt)-1的表达水平，受上游基因HIF-1α的调控，在PE患者出现临床症状前6～11周，血清sFlt-1水平即有明显升高。因此，这2个因子与子宫胎盘缺血缺氧有密切关系。本研究就PE患者外周血及胎盘组织中HIF-1α及sFlt-1的表达水平，对预测PE发生、孕产妇并发症发生及围生儿预后作用的研究进展进行综述如下。

PE是机体多系统参与的妊娠期疾病，其基本病理变化为全身小血管痉挛，胎盘形成缺陷被认为是其中心环节^[6]。在正常妊娠早期，由于胎盘血运障碍，滋养细胞一直处于低氧状态，在这种状态下，滋养细胞只增殖，在不发生分化的同时也无浸润能力。随着妊娠持续，胎盘血液循环逐渐改善，母血与滋养细胞的接触增加，使胎盘周围氧浓度亦随之增加，滋养细胞的浸润能力逐渐增强，因此很多学者又将PE称为"胎盘病"。胚泡植入后至妊娠第10周，胎盘滋养细胞以内膜基质浸润为主，很少侵及间质血管。滋养细胞的浸润能力在孕龄为10～12孕周时达到最高峰，此时滋养细胞从增生状态向绒毛外滋养细胞转化，浸润能力显著增强^[7]。孕龄为12孕周后，滋养细胞加快入侵子宫蜕膜和临近1/3肌层及其螺旋动脉，破坏血管壁结构，以纤维素样组织取代血管壁，将原来狭窄的弹性血管变为低阻力、无弹性的子宫胎盘血管，同时血管直径显著扩张，对以HIF-1α，sFlt-1及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等为代表的血管活性物质的敏感性显著减弱，从而使流入绒毛间隙的血量迅速增加^[8]，此过程被称为血管重铸过程。在PE患者中，由于缺氧使胎盘发育不全，滋养细胞的浸润能力不足，而导致子宫动脉缺血再灌注损伤，从而使绒毛退化及绒毛膜形成停滞，严重者导致胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)，因此胎盘形成过程与其周围氧浓度密切相关^[9]。若能及时了解子宫胎盘缺氧状态，则对预测PE发生具有重大意义。子宫胎盘缺血缺氧学说认为，HIF-1α和sFlt-1参与滋养细胞浸润及缺氧的发生，HIF-1α的表达水平受氧浓度调节，在低氧状态下表达增加，并促使其靶基因sFlt-1的表达增加^[10]。因此，通过检测孕妇外周血中HIF-1α及sFlt-1浓度，在一定程度上可反映孕妇机体缺氧状态，进而预测PE的发生几率。

1992年，Semenza和Wang^[11]于缺氧诱导的细胞核提取物中发现HIF-1，其为在低氧条件下可发挥生物活性的转录因子。HIF-1由α和β亚基组成，其中受氧浓度变化调控的亚单位为HIF-1α^[12]。HIF-1α可以上调多种靶基因的转录，如内皮素-1、VEGF及促红细胞生成素等。正常氧浓度下，HIF-1α的氧依赖降解结构域，可被雌三醇-泛素-连接酶体降解，使其在母血中表达极少，甚至不表达。但是，在低氧状态下，该降解作用受阻，导致HIF-1α在细胞核内积聚，HIF-1α积聚增加后发生核转位，并与HIF-1β结合而形成二聚体，激活下游靶基因的转录^[13]。此外，缺氧可诱导细胞产生HIF-1α的各种受体及生成素，并形成靶基因，导致相应蛋白产物形成，这些蛋白产物对血管功能的调节，以及对PE患者缺氧耐受的调节等，具有重要作用^[14]。在PE患者外周血及胎盘组织中，HIF-1α的表达增加，提示机体处于缺氧状态。由于孕妇胎盘局部组织缺氧，抑制了滋养细胞对子宫内膜的浸润，从而导致PE发生。

sFlt-1属于血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)家族，VEGF及VEGFR家族是参与新生血管形成的重要因子。VEGFR包括VEGFR-1、-2、-3共计3种。其中，VEGF的高亲和受体为VEGFR-1，分为sFlt-1和fms样酪氨酸激酶(fms-like tyrosine kinase，Flt)-1。sFlt-1由膜表面受体Flt-1胞外域剪接而成，是抗血管生成因子，具有可分泌性^[15]。Henao等^[16]研究结果显示，sFlt-1能与Flt-1竞争性结合血液循环中的胎盘生长因子(placenta growth factor，PIGF)和VEGF，并具有抑制后二者的作用。PIGF的主要生物学作用为，诱导血管内皮细胞增殖、迁移和激活，促进血管生成。一旦sFlt-1与Flt-1产生竞争性抑制作用，PIGF和VEGF的生物活性则被阻断，促血管生成作用显著减弱。Chedraui等^[17]研究结果显示，为非孕鼠注入表达sFlt-1的腺病毒载体，或1种VEGF的中和抗体后，可导致肾小球内皮细胞损害，产生蛋白尿；为孕鼠注入上述2种物质后，则出现高血压及蛋白尿等类似PE的症状。Ahamad等^[18]研究结果显示，来自正常妊娠绒毛的条件培养液，可促进内皮细胞迁移及管状形成，在该条件培养液中加入外源性sFlt-1，则会削弱内皮细胞的迁移及管状形成。妊娠期过量的sFlt-1主要由缺氧状态下的胎盘产生，外周血中单核细胞也可少量合成，从而导致胎盘血管生成失衡，进一步引起胎盘功能不良及加重胎盘缺氧，如此循环，可诱发或加重PE的症状。

正常妊娠时，HIF-1α不表达或表达极少。对于PE患者，由于胎盘局部缺氧，滋养细胞的线粒体氧化呼吸链活性氧基团增多及血红蛋白变构，使HIF-1α表达增加，这提示机体处于缺氧状态。Sezer等^[19]研究结果显示，HIF-1α在PE患者血清中表达增多，但在早发型和晚发型PE患者血清中的表达水平无显著差异。在胎盘组织中，HIF-1α可持续表达。Akhilesh等^[20]研究结果显示，与正常妊娠孕妇娩出的胎盘比较，PE患者娩出的胎盘重量较轻，这可能由于血管生成紊乱，使胎盘局部缺血缺氧所致。鲁晓燕等^[21]研究结果显示，HIF-1α在轻、重度PE患者血清中的表达水平无明显差异，但在合并FGR的PE患者血清中，HIF-1α表达水平显著高于未合并FGR者。这提示，胎盘慢性缺血缺氧，不仅可导致血清HIF-1α水平升高，还可能导致不良妊娠结局。sFlt-1是HIF-1α的下游因子，sFlt-1的表达水平在一定程度上受HIF-1α调控。Giguère等^[22]动物试验研究结果表明，在孕鼠体内导入sFlt-1，会诱导类似PE的症状出现，但是这些临床症状并不随着导入sFlt-1剂量的增多而加重，提示孕鼠体内存在其他因子起着协调作用。冯敏等^[23]采用酶联免疫吸附测定法检测孕妇血清及尿液中的sFlt-1及PIGF水平的结果显示，sFlt-1在血清及尿液中的表达均增多，PIGF表达则减少，sFlt-1与PIGF比值(sFlt-1/PIGF)增高；并且sFlt-1/PIGF与PE严重程度呈正相关。陶娅玲和漆洪波^[24]研究结果显示，血清中sFlt-1水平高于尿液中的水平，是由于血液中sFlt-1可通过肾小球内皮细胞间隙，而从尿液排泄的缘故。因此，检测孕妇尿液或血清中的sFlt-1水平，对PE的临床诊断价值一样，前者更方便快捷。Rana等^[25]研究结果显示，血清sFlt-1水平在PE临床症状出现5周前，即发生显著改变。综上所述，sFlt-1与PIGF可相互作用，孕妇血清及尿液中的sFlt-1/PIGF，对于预测PE的发生、发展较单独使用sFlt-1指标更具参考价值。

PE的发病率高，不仅对孕妇自身有影响，还会导致严重的新生儿并发症。因此，对PE的前期预测及诊断至关重要。但是，目前临床尚无具有确切价值的PE预测方法。HIF-1α、sFlt-1及PIGF等血清指标，在PE相关临床症状出现前即可发生异常，尤其是sFlt-1，在PE患者血清及尿液中检测的敏感度及特异度均可高达90%^[26]。为提高预测PE的可靠性，还可在检测HIF-1α及sFlt-1的基础上，再进一步检测sFlt-1/PIGF。此外，HIF-1α对于预测PE合并FGR亦具有重要意义。综上所述，通过检测外周血中HIF-1α、sFlt-1或尿液中sFlt-1的水平，可有效预测PE发生，为PE的早期预防、早期治疗，降低母儿并发症及死亡率提供理论依据和途径。