双胎输血综合征(TTTS)是单绒毛膜双羊膜囊(MCDA)双胎妊娠的严重并发症，主要由双胎之间胎盘血管交通支转运血液不均衡所致。TTTS的临床诊断及其分期，主要根据超声检查结果进行。孕妇孕龄为18～26孕周时，TTTS胎儿的病情可迅速发展，若未对其进行及时诊断和干预治疗，胎儿的围生期病死率较高。胎儿镜下介导胎盘交通血管激光凝固术，是治疗TTTS的有效方法，可明显改善妊娠结局，但仍然无法避免TTTS存活儿的近、远期并发症发生。
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双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome，TTTS)是单绒毛膜双羊膜囊(monochorionic diamniotic，MCDA)双胎妊娠的严重并发症。双胎妊娠中，TTTS的总体发生率为0.01%～0.03%[1]，占MCDA双胎妊娠的10%～15%[2]。孕妇孕龄为18～26孕周时，TTTS胎儿的病情可迅速发展，导致早产、胎儿丢失等严重不良妊娠结局，若未对其进行及时诊断和干预治疗，胎儿的围生期病死率较高，而TTTS存活儿的长期发育迟缓发生率则>90%；若对其进行早期积极干预治疗，则其总体存活率可达70%～80%[2]。TTTS虽然为目前最广为临床认识的复杂性双胎疾病之一，但是对于其临床诊断、治疗时机等方面，迄今仍然存在争议。笔者拟就TTTS的发病机制及其研究进展，以及诊断、治疗、预后评估、临床困惑与孕期处理等方面进行阐述，旨在为TTTS的临床诊断及规范化治疗提供一定的临床指导作用。
临床对于TTTS的发病机制迄今尚不明确。目前，临床多认为TTTS的发病基础为胎盘间存在交通吻合支，引起胎儿血容量转运不均衡。TTTS胎盘间血管吻合，包括低阻力动脉-动脉(artery-artery，A-A)吻合，静脉-静脉(vein-viein，V-V)吻合及深部高阻力动脉-静脉(artery-vein，A-V)吻合。其在MCDA胎盘的发生率，分别为85%～90%，15%～20% 与90%～95%[1]。胎儿血容量转运不均衡，可导致胎儿循环、神经等多系统损伤。供血胎儿因需向受血胎儿输血，易发生贫血、宫内生长受限、羊水过少及心、脑损害，甚至胎死宫内；受血胎儿因体内循环负荷过重，则表现为羊水过多、膀胱过度充盈，易发生充血性心力衰竭等。
文献报道，肾素-血管紧张素、人脑利尿多肽、内皮素1、胰岛素样生长因子2、血管生成素、羊水中瘦素水平等差异及不协调性表达，可能与TTTS的发生相关[3]。此外，基于相关基因水平和表观遗传学的TTTS相关研究，也在开展、进行中[4]。
TTTS发病机制研究，目前仍处于探索阶段。笔者认为，产科医师及胎儿医学医师等医务工作者，仍然需要对TTTS发病机制继续进行深入研究，阐明其具体机制，以期获得更早、更准确的TTTS诊断方法。
1999年，Quintero等[5]根据TTTS的严重程度，提出TTTS的超声诊断标准及分期方法。
TTTS的超声诊断标准：①MCDA双胎(早孕期超声诊断)；②羊水量差异：受血胎儿胎龄<20周时，其最大羊水深度≥8 cm，胎龄≥20周时，其最大羊水深度≥10 cm，而供血胎儿的最大羊水深度<2 cm[1]。
TTTS的Quintero分期：依据膀胱是否可见、脐血流是否异常、有无胎儿发生水肿或胎死宫内进行TTTS分期。其中，Quintero Ⅰ期：供血胎儿膀胱可见；Quintero Ⅱ期：供血胎儿膀胱不可见；Quintero Ⅲ期：双胎中任一胎儿出现多普勒血流异常；Quintero Ⅳ期：双胎中任一胎儿发生水肿；Quintero Ⅴ期：双胎中任一胎儿或双胎均胎死宫内。
尽管临床采取Quintero分期不能准确预测TTTS胎儿的结局和疾病发生、发展，对预后判断有限，但是国际妇产科超声学会(International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG)[6]仍然推荐其作为TTTS分期的首选方法。目前临床对于TTTS的诊断，主要通过超声检查进行，并依据超声检查指标进行临床Quintero分期，同时通过此临床分期，指导临床对于TTTS的治疗。
CHOP评分：胎儿心血管功能随着TTTS疾病进展而改变。基于此，2007年费城儿童医院Rychik等[7]提出CHOP评分系统，用于对TTTS胎儿心血管功能进行动态评估，以便早期发现TTTS胎儿的心血管功能异常。CHOP评分可判断TTTS胎儿的预后，其为Quintero分期的重要补充，但是CHOP评分系统较复杂，对超声心动图监测要求高，而且耗时长，目前在临床尚未被普及，其临床应用价值尚需要大样本研究进一步验证。
研究发现，MCDA双胎妊娠早、中孕期的部分超声检查指标与TTTS的发生有关。文献报道，超声检查MCDA双胎的颈项透明层(nuchal translucency，NT)厚度相差值>20%，NT厚度>正常范围的第95百分位数，胎儿头臀长(crown rump length，CRL)相差值>10%，或静脉导管血流异常，均是TTTS发生的高危因素[8]，是早期预测TTTS的重要指标。TTTS胎儿中，受血胎儿大脑中动脉峰值>1.5 MoM，是胎死宫内的独立预测指标[9]。MoM为中位数倍数(multiples of median)。
因此，笔者建议对于确诊为MCDA双胎妊娠者，应自孕龄为16孕周起，定期对孕妇进行超声监测，每2周复查1次[1,2,6,10]，直至分娩。对其超声监测内容，应包括各羊膜囊最大羊水深度，双胎膀胱充盈状态，脐动脉、大脑中动脉和静脉导管血流等，当发现超声检查指标异常时，应密切监测，以尽早识别和诊断TTTS，并给予积极、必要的临床干预，必要时将其转诊至有条件的胎儿医学中心，最大限度改善其妊娠结局，避免不良围生期结局发生。
TTTS宫内治疗，主要治疗方法包括期待治疗，羊水减量(amnio reduction，AR)术，胎儿镜下介导胎盘交通血管激光凝固术，选择性减胎术，终止妊娠等[1]。口服吲哚美辛或地高辛、羊膜造口术等治疗TTTS的方法，因疗效差，目前临床应用较少。
文献报道，对Quintero Ⅰ期TTTS胎儿进行期待治疗后，总体存活率为79%，而双胎存活率为70%，至少一胎存活率为87%。对Quintero Ⅰ期TTTS胎儿进行AR术治疗后，总体存活率为77%，而双胎存活率为67%，至少一胎存活率为86%。对Quintero Ⅰ期TTTS胎儿进行胎儿镜下介导胎盘交通血管激光凝固术治疗后，总体存活率为68%，而双胎存活率为54%，至少一胎存活率为81%[11]。由此可见，对Quintero Ⅰ期TTTS胎儿采取期待治疗，>75%胎儿病情稳定，未进一步进展，其围生期存活率与干预治疗相似。美国母胎医学会推荐临床对Quintero Ⅰ期TTTS胎儿采取期待疗法治疗[1]。
AR术可降低TTTS胎儿血管床静脉压，改善胎盘循环，降低羊膜腔压力，缓解羊水过多导致的压迫症状，降低胎膜早破和早产风险，改善妊娠结局，但AR术仅为对症治疗，并不能从根本改变TTTS双胎之间交通血管的存在。AR术仅适用于Quintero Ⅰ期TTTS胎儿，或无法进行胎盘交通血管激光凝固术的TTTS胎儿。
1990年，De Lia等[12]进行了第1例胎儿镜下介导胎盘交通血管激光凝固术治疗。该技术先后经历了非选择性激光凝固吻合血管术(non-selective laser photocoagulation of communicating vessels，NSLPCV)，选择性激光凝固吻合血管术(selective laser photocoagulation of communicating vessels，SLPCV)[13]，序贯的选择性激光凝固吻合血管术(sequential selective laser photocoagulation of communicating vessels，SQLPCV)[14]和Solomon技术[15]等发展、演变。
NSLPCV可凝固胎盘间所有跨膜血管，而且可能破坏一些与TTTS无关，但是对供血胎儿有保护作用的吻合血管，从而使供血胎儿因胎盘血流灌注不足而发生急性缺血缺氧，甚至死亡。SLPCV则只凝固双胎之间真正吻合血管，尽可能保留有功能的胎盘组织。SQLPCV先凝固胎盘浅表的A-V，再凝固A-A、V-V。Solomon技术在SLPCV基础上，采用激光将所有凝固点连接起来，最大限度减少吻合血管残留，将胎盘功能性分割成独立的2个部分。
ISUOG的TTTS双胎治疗相关指南，推荐临床对于Quintero Ⅱ期及以上TTTS治疗，首选胎盘交通血管激光凝固术[6]。对于Quintero Ⅰ期TTTS胎儿，是否需要采取该干预治疗方法，目前尚存在争议。一项针对Quintero Ⅰ期TTTS胎儿胎盘交通血管激光凝固术治疗的多中心、随机对照试验，目前尚在研究中[16]。
临床对于孕龄<24孕周的TTTS双胎患者，若TTTS双胎中任一胎儿合并严重畸形、水肿或脑损伤等合并症，则可对其采用双极脐带电凝、激光电凝或射频消融术，进行选择性减胎或终止妊娠。
一般推荐于孕妇孕龄为16～26孕周时，对TTTS胎儿进行胎盘交通血管激光凝固术。近期一项研究发现，孕妇孕龄<17孕周或>26孕周时，对TTTS胎儿进行胎盘交通血管激光凝固术治疗，与传统治疗时间窗结局相似，而且安全、有效。尽管TTTS胎儿于孕龄<17孕周时接受胎盘交通血管激光凝固术治疗后，其胎膜早破发生率升高，但是并不增加早产发生率，故对于TTTS胎儿胎盘交通血管激光凝固术治疗时间窗的问题，有待进一步评估[17]。值得注意的是，合并胎儿水肿等重度TTTS者，若于孕妇孕龄>26孕周后进行胎盘交通血管激光凝固术治疗，则导致的胎儿围生期病死率明显升高[18]。
TTTS分娩时机受Quintero分期、严重程度、疾病进展、干预措施、并发症及产前超声监测结果等多种因素影响。一般推荐TTTS胎儿的最佳分娩时间为34～36孕周[1]。
笔者推荐，对于Quintero Ⅱ期及以上TTTS，首选胎儿镜下介导胎盘交通血管激光凝固术治疗，并且于接受治疗后的第2周起，推荐每周进行1次超声评估，若无异常，则可根据后续临床表现及超声检查指标，改为隔周进行1次超声评估。若胎盘交通血管激光凝固术后双胎之一死亡，则临床应于4～6周后，对存活儿进行脑部MRI检查，并评估存活儿的神经系统发育情况[6]。对于Quintero Ⅰ期TTTS双胎的治疗方案选择，因为目前尚无高质量的循证学证据予以支持，所以笔者推荐临床对其管理和治疗，应遵循个体化方案，应与TTTS患儿家属进行充分沟通后予以实施。
TTTS手术治疗后，可引起胎膜早破、自然流产、早产、羊水渗漏、胎儿出血、胎盘早剥、子宫破裂、绒毛膜羊膜分离[19]、绒毛膜羊膜炎[1]、胎死宫内、胎儿畸形(假羊膜带综合征导致的胎儿肢体缺血缺氧性改变引起)[16]，以及继发双胎贫血-红细胞增多序列征(twin anaemia polycythaemia sequence，TAPS)或TTTS复发(血管交通支再形成所致)等胎儿相关并发症。TTTS手术治疗后导致的严重母体并发症发生率较低。
Quintero Ⅲ期及以上TTTS胎儿围生期丢失率达70%～100%，若孕妇孕龄<26孕周时即表现为TTTS，则不良妊娠结局加重[1]。胎盘交通血管激光凝固术可明显改善TTTS胎儿的妊娠结局，TTTS胎儿经该术式治疗后，其围生期病死率降低为30%～50%，长期神经系统发育障碍的发生率降低为5%～20%[1]。
Roberts等[20]Cochrane系统评价结果证明，胎盘交通血管激光凝固术较AR术，更可改善TTTS胎儿围生期和新生儿期结局。胎盘交通血管激光凝固术后，TTTS胎儿围生期及新生儿期死亡率，均显著低于AR术后，分别为26%与44%，8%与26%，而且6岁存活儿神经系统发育不良发生率，也较接受AR术者显著降低。一项多中心随机对照试验结果发现，胎儿镜下介导胎盘交通血管激光凝固术治疗后，TTTS胎儿围生期结局明显优于AR术治疗，围生期至少一胎存活率，以及分娩至月龄为6个月存活率，均显著高于AR术组，分别为76%与56%，76%与51%；而大脑损伤(脑室内出血或脑室周围白质软化)发病率，则明显低于AR术组，分别为7%与35%。因此，对于孕妇孕龄<26孕周时时，诊断为Quintero Ⅱ期及以上重度TTTS者，推荐首选胎盘交通血管激光凝固术治疗[21]。
Akkermans等[22] Meta分析结果证明，SQLPCV较SLPCV可以明显改善TTTS新生儿平均存活率，分别为75%与52%；而接受SQLPCV治疗，导致的供血胎儿与受血胎儿丢失率，均显著低于SLPCV治疗，分别为10%与34%，7%与16%。但是，因该研究纳入的资料来自于小样本、非随机对照试验的研究结果，所以其循证学证据尚有待进一步研究证实。
Slaghekke等[23]多中心、随机开放对照试验研究结果证明，TTTS经Solomon技术治疗后，其继发TAPS和复发性TTTS发生率，均较SLPCV治疗显著降低，分别为3%与16%，1%与7%；Solomon技术治疗改善TTTS双胎存活率，较SLPCV治疗更为显著，接受相应治疗后，TTTS双胎存活率分别为64%～85%与46%～76%。这与Dhillon等[24]研究结果相似。采取Solomon技术治疗TTTS后，对于存活儿随访至2岁时，其神经系统发育情况与SLPCV治疗相比较，差异无统计学意义(P>0.05)[25]。
由此可见，TTTS胎儿接受胎盘交通血管激光凝固术治疗后，其结局、预后均远优于AR术。但是，2种治疗方案，均无法避免存活儿近期及远期并发症，尤其神经系统功能障碍的发生。
胎儿血容量改变，是TTTS预后不良的主要病理生理原因。影响存活儿远期预后的主要因素为早产和神经系统损伤。
TTTS胎儿的早产风险高于单胎妊娠、双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠等，早产易导致新生儿发生视网膜病变、呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎、中枢神经系统损害、原发性高血压[26]，以及脑损伤(脑室内出血、脑室周围白质软化、脑室扩大、脑萎缩等)与心脏疾病等并发症。
Malshe等[27]研究结果发现，TTTS胎盘交通血管激光凝固术后医源性胎膜早破发生率为40%，自发性早产发生率为48%。研究结果发现，TTTS治疗操作前，宫颈管长度<28 mm与34孕周前自发性早产发生具有相关性[28]。因此，对于这类高危人群，应进行定期随访和个体化管理，防治医源性早产发生。对于Quintero Ⅲ期及以上TTTS，而且准备采取侵入手段进行干预治疗者，为降低其早产发生风险，推荐于孕龄为24～33＋6孕周时，使用1个疗程的糖皮质激素治疗，促进胎儿肺成熟[1]。
胎儿先天性心脏病发生率约为0.5%，MCDA双胎妊娠胎儿先天性心脏病发生率约为其他胎儿的9倍，TTTS胎儿则高达14倍。因此，推荐临床对于TTTS胎儿，应常规进行先天性心脏病的筛查[29]。
一项对于胎盘交通血管激光凝固术治疗后双胎儿心功能的10年随访研究结果显示，无心脏结构异常的双胎，其心功能正常，并且供血胎儿与受血胎儿心功能比较，差异无统计学意义(P>0.05)；肺动脉狭窄在供血胎儿及受血胎儿中均较为常见，发生率为8.1%。尽管重度TTTS胎儿围生期心功能表现异常，经胎盘交通血管激光凝固术治疗后，大多数存活儿的心功能可于儿童期恢复正常[30]。
Ortiz等[31] 研究结果发现，TTTS受血胎儿肺动脉瓣狭窄和肺动脉闭锁发生率为10.8%。其中，约1/3分娩后表现为持续性肺动脉病理改变，需要严密随访、追踪。Barrea等[32]研究结果发现，约50%受血胎儿死亡的主要原因为心功能衰竭。
右心室流出道受阻在TTTS供血胎儿中约占9%，即使宫内治疗成功后，该异常亦可能持续存在[33]。因此，对于TTTS高危人群，应定期超声监测脐动脉搏动指数、脐动脉舒张末期血流、静脉导管、右心室心肌功能指数或CHOP评分等血流动力学指标，以及双胎心功能活动指标，及时判断其有无心血管疾病相关后遗症[33]。
TTTS受血胎儿脑部高血容量、供血胎儿脑部低血容量，以及二者之间血容量差的改变，均可增加TTTS新生儿神经系统受损发生率。
TTTS胎儿接受胎盘交通血管激光凝固术治疗后，11%胎儿发展为TAPS，这部分胎儿的存活率为80%，约9%表现为神经系统发育障碍，17%于儿童期表现为轻、中度认知延迟[34]。TTTS胎儿接受该术式治疗后，其继发TAPS、复发性TTTS与脑损伤密切相关[35]。
Van Klink等[36]系统评价和Meta分析结果证明，AR术后TTTS存活儿重度脑损伤发病风险，是胎盘交通血管激光凝固术的7.69倍，存活儿于新生儿期重度脑损伤发病风险，则是胎盘交通血管激光凝固术的3.23倍。由此可见，胎盘交通血管激光凝固术治疗后，TTTS胎儿脑损伤发生率，显著低于AR术。
McIntosh等[37]进行的关于TTTS胎盘交通血管激光凝固术后，对存活儿(Quintero Ⅲ期TTTS胎儿占74%)神经系统发育结局随访至学龄前(平均随访时间为47个月)的研究结果显示，TTTS胎儿总体存活率为84%，平均出生胎龄为32周，约39.78%于儿童期神经系统发育正常，10%出现边缘型认知障碍，4%发生脑瘫等神经系统发育障碍。
TTTS治疗术可明显改善TTTS胎儿的妊娠结局，但是对于存活儿的近期与远期并发症，仍无法避免。因此笔者建议，TTTS治疗术后，应对存活儿近期与远期各系统生长发育状况进行随访，尤其是对存活儿大脑结构和功能进行详细筛查，必要时于孕龄为30孕周时，进行大脑MRI检查，出生后加强新生儿头颅超声检查及神经发育随访和评估，以排查严重的神经发育障碍患儿。
目前对于TTTS的临床诊疗存在较多争议，如胎盘份额、脐带附着位置等，对TTTS发病影响及其与不良围生期结局的关系；TTTS存活率、神经系统发育障碍等与其发病孕龄、TTTS Quintero分期之间的关系等均尚不明确；存活儿于儿童期神经发育及心理状况评估标准，目前尚未统一，不同文献报道结果差异较大。此外，对于TTTS干预治疗的临床疗效，文献报道不一，大样本、多中心、高质量的随机对照试验较少，缺乏高质量的循证医学证据支撑。
笔者建议，对于确诊为MCDA双胎妊娠者，应转诊至有条件的胎儿医学中心，定期进行产前检查，每2周复查1次超声，直至分娩，同时严密监测胎儿情况，必要时进行积极干预，最大限度改善妊娠结局，避免不良围生期结局发生。笔者推荐，对于Quintero Ⅱ期及其以上TTTS，首选胎儿镜下介导胎盘交通血管激光凝固术治疗。但是，对于Quintero Ⅰ期TTTS治疗方案的选择，应与TTTS家属进行充分沟通。TTTS临床治疗过程中，应注重多学科团队协作诊治，进行宫内干预治疗前，应详细告知TTTS家属其发病风险、病死率、不同治疗方式的优势及风险、近期与远期并发症等，制定个体化的最合适的治疗方案；分娩后应定期对存活儿进行近期与远期各系统生长发育随访，以排查严重并发症。
