喘息(wheezing)是儿童时期最常见呼吸系统疾病的临床表现之一。近年儿童喘息性疾病发病率呈明显上升趋势。引起婴幼儿喘息的原因主要与呼吸道感染及婴幼儿的特异性体质有关，而喘息与哮喘发作在发病机制、危险因素等方面具有一定相关性。虽然目前尚无确切方法筛选可能发展为哮喘的喘息婴幼儿，但是已有参考指标可对喘息婴幼儿进行综合评估，并对其进行早期干预。笔者拟就婴幼儿喘息的病因及其发病机制、相关影响因素、预防、诊断及治疗等的最新研究进展进行阐述，旨在为临床降低婴幼儿喘息发作，进而降低哮喘发病率提供理论依据。
版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅。光盘如有质量问题，请向编辑部调换。
喘息(wheezing)是儿童时期最常见呼吸系统疾病的临床表现之一，是在炎症所致黏膜水肿、分泌物阻塞、呼吸道痉挛或气管外压迫所致呼吸道狭窄基础上，当气流快速通过狭窄呼吸道时，气管管壁振动而形成的声音，多由上呼吸道感染、支气管炎、支气管扩张、肺炎、肺气肿等所致。国外文献报道，超过1/3婴儿罹患喘息，而反复喘息者约为1/5[1]，婴幼儿中，50%经历过≥1次喘息发作，1/3反复喘息者可发展成为哮喘患儿。对喘息患儿进行早期正确评估，制定合理、有效的治疗方案，可减少反复喘息的发作，从而降低哮喘发生率。本研究定义的婴幼儿是指0～3岁者。笔者拟就婴幼儿喘息病因及其发病机制、相关影响因素、预防及治疗等方面的最新研究进展进行阐述。
魏琳等[2]对1 035例反复喘息患儿的随访研究结果发现，52.37%患儿首次喘息发作年龄≤3岁。究其原因是因为，该年龄段婴幼儿呼吸道结构和功能尚未发育成熟，小气管黏膜柔嫩、软骨柔软、缺乏弹力组织、纤毛运动较差，易被病原体侵袭，从而发生呼吸道阻塞，加之此时机体免疫系统和神经系统均尚未发育成熟，因此使呼吸道处于高反应状态而易发生喘息。
引起儿童反复喘息发作的主要原因之一是呼吸道感染。导致婴幼儿反复喘息发作的因素包括：①病毒，80%儿童喘息发作与病毒感染有关，病毒感染是儿童时期最常见的喘息诱因[3,4]。毛细支气管炎是婴幼儿时期最常见的下呼吸道感染性喘息性疾病，多见于婴幼儿，主要与病毒感染有关。其中，呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)感染最常见，占78.2%，其他包括鼻病毒(rhinovirus)，巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)，腺病毒及偏肺病毒等。RSV和鼻病毒感染是下呼吸道感染后导致喘息发展和恶化的重要因素，鼻病毒导致的喘息，可能与随后的反复喘息和哮喘发生密切相关[5]。呼吸道病毒感染可以直接损伤气管黏膜上皮细胞，使局部组织发生变性、坏死、上皮细胞脱落，进而导致气管黏膜上皮下神经末梢暴露，受到抗原或炎性分泌物刺激时，气管黏膜的敏感性增加而导致呼吸道高反应性。同时，呼吸道病毒感染本身，又可刺激机体产生特异性免疫球蛋白(specific immunoglobulin，sIg)E。机体发生呼吸道病毒感染后，病毒可诱导呼吸道内嗜酸性粒细胞等多种炎性细胞趋化因子及细胞黏附因子水平增高，促进炎性细胞释放炎性介质，进而导致病毒感染性喘息。由此可见，导致呼吸道感染的病毒既是感染源又是变应原，可诱发喘息发作。②细菌感染亦可能在婴幼儿喘息性疾病的发生、发展及转归中起着重要作用，但是其作用机制目前尚不明确。③肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)感染，是引起婴幼儿反复喘息发作及哮喘发生、发展的重要病原体[7]。值得注意的是，婴幼儿早期抗菌药物的使用，可增加喘息性疾病发展为哮喘的风险。因此，婴幼儿早期抗菌药物治疗不应作为婴幼儿喘息治疗的常规推荐[6]。
喘息性疾病患儿存在T淋巴细胞及其亚群失衡，辅助性T淋巴细胞(helper T cell，Th)1因子，如γ干扰素和白细胞介素(interleukin，IL)-2参与细胞介导的免疫反应；Th2因子，如IL-4、-6刺激抗体产生，特别是免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E反应，可导致嗜酸性粒细胞计数增高。Th2趋化因子增加，与湿疹及反复喘息发作有关，而且Th2水平增高较这些疾病的临床表现出现更早[8]。导致婴幼儿喘息发生的免疫学机制主要为自身免疫反应。新生儿免疫系统以Th2参与的细胞免疫占主导，若受到细菌、真菌、寄生虫等感染，可使Th1免疫系统功能不断完善，当Th1/Th2达到平衡后，机体免疫功能得到完善[8]。由于正常婴幼儿的免疫系统未受到足够微生物刺激，导致Th1免疫系统未充分发育，Th1/Th2免疫应答失衡，表现为以Th2免疫系统功能为主，一旦婴幼儿受到外源性微生物刺激，容易引起变态反应性疾病。此外，婴幼儿免疫系统发育尚未成熟，由于抗原提呈细胞(antigen presentation cell，APC)不成熟，使Th1选择机制失效，在抗原提呈阶段，IL-12产生很少，由于缺乏有效Th1分化刺激因子，导致机体倾向于Th2细胞免疫，尤其在婴儿早期，如果受到环境因素(病毒感染或其他变应原刺激)影响，可使Th2/IgE反应永久存在，引起免疫记忆局限于Th2亚群，从而使婴幼儿变态反应性疾病和哮喘发生率增加。病毒感染亦可导致机体免疫功能紊乱。RSV毛细支气管炎患儿体内CD4、CD8处于失衡状态，同时体内IL-4水平升高，γ干扰素水平降低，提示Th1分化受到抑制，而Th2分化增高，Th1/Th2失衡，但是该状况稍好于哮喘儿童[9]。除此之外，机体还存在IL-10/-17与转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β/IL-17失衡，主要表现为具有抑制炎症效应的IL-10与TGF-β水平降低，而具有促炎效应的IL-17水平升高。IL-17在炎症及自身免疫性疾病的发生、发展中起到重要作用。毛国其与蒋文良[10]研究结果发现，Th17/调节性T细胞(regulatory T cel，Treg)失衡参与小儿RSV毛细支气管炎的发生、发展。Chkhaidze等[11]研究结果发现，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平与反复喘息患儿的生活质量直接相关。TNF-α可在婴幼儿血液中被检出，而且根据TNF-α水平，可以预测婴幼儿日后反复喘息的发生情况。
哮喘预测指数(asthma prediction index，API)是一项对≤5岁婴幼儿非常重要的预测喘息发生的工具。API包括2项主要指标(有哮喘家族史及临床诊断为湿疹)和3项次要指标(临床诊断为变态反应性鼻炎、非感冒性喘息或外周血中嗜酸性粒细胞所占比例≥4%)。婴幼儿发生反复喘息时，若检测结果显示API的2项主要指标中的1项，或3项次要指标中的2项符合诊断标准，则可诊断为API呈阳性[12]。若婴幼儿API呈阳性，则其于6～8岁时发展为哮喘的几率为77%，若API呈阴性，则该几率仅为10%[13]。Amin等[14]研究结果证实，API呈阳性和反复喘息均与发生哮喘密切相关，而且API呈阳性是导致哮喘发生的最大危险因素。由此可见，API呈阳性是一项预测学龄前儿童哮喘发生的有效工具。Burbank与Szefler[15]研究结果发现，反复喘息婴幼儿呼出气体的最大量可能降低，从而造成肺损伤。API的应用价值在于，可在婴幼儿肺损伤发生之前，在急性窗口期即发现可能导致哮喘发生的危险因素，以便极早对其采取治疗措施。但是，API对于诊断婴幼儿发生哮喘的敏感度及阳性率均极低，所以尚不能用于临床预测喘息患儿日后哮喘发生，或者预测哮喘严重程度的指标。
哮喘是一种复杂的异质性疾病，采取有效检测方法，明确哮喘临床表型，可使该病患者获得最佳治疗。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)是由呼吸道细胞产生的，其浓度与炎症细胞水平高度相关，与呼吸道炎性反应程度呈正相关关系。FeNO是一种新型、方便检测，并且检测具有无创性的诊断和监测炎症性呼吸道疾病的重要生物学标志物，有助于哮喘的诊断、治疗及评估激素治疗疗效[16]。按照美国胸科学会(American Thoracic Society)推荐方法可对机体FeNO值进行监测[16]。在4岁前有反复喘息疾病史儿童的FeNO值，普遍较短暂喘息和无喘息儿童高，而且FeNO值随着炎症的发生而增高，FeNO值与外周血嗜酸性粒细胞增高密切相关[15]。蔡青与邓金强[17]研究结果发现，接触变应原引起机体sIgE与IgE增高，也是导致FeNO值增高的相关因素。因此，FeNO值可作为预测儿童哮喘发生风险的生物学标志物。FeNO值越高的婴幼儿，发生哮喘的风险越高，不管其既往有无呼吸道变态反应史。随着机体FeNO值增高，对于无哮喘家族史儿童，其哮喘发生风险与有哮喘家族史儿童相似。对于反复喘息发作并疑似哮喘的婴幼儿，检测FeNO值是一项有效管理哮喘的手段。
维生素D作为一种重要的免疫调节剂，与婴幼儿呼吸道感染、喘息、哮喘的关系越来越受到临床重视。王红等[18]研究结果显示，反复喘息组婴幼儿血清25-羟维生素D水平显著低于正常对照组。王红等[18]采用多因素非条件logistic回归分析对反复喘息组婴幼儿哮喘发作高危因素进行分析的结果显示，血清25-羟维生素D值≤20 μg/L(1 μg/L＝2.496 nmol/L)是婴幼儿发生反复喘息的独立危险因素。孙秋凤等[19]研究结果发现，血清25-羟维生素D3值<75 nmol/L的婴幼儿反复喘息发生率高于≥75 nmol/L者，由此推测，维生素D缺乏可能参与反复喘息的发生及发展。徐艳娜等[20]研究结果发现，反复喘息婴幼儿的血清25-羟维生素D3值低于同龄健康婴幼儿，而且血清25-羟维生素D3值与Th1/Th2呈负相关关系。这提示，婴幼儿血清维生素D值降低，可能导致其反复喘息及免疫功能失衡。此外，25-羟维生素D3值还与血清总IgE(total IgE，TIgE)值呈显著负相关关系，这提示25-羟维生素D3可能对TIgE具有抑制作用，可抑制Th2因子分泌产生IgE，从而抑制支气管哮喘的发生。临床通过孕期母亲及婴儿生命早期适当补充维生素D，可降低婴幼儿日后发生呼吸道感染、变态反应、喘息性疾病的几率。因此，补充维生素D3可能为临床预防婴幼儿反复喘息发生提供新思路[20]。
嗜酸性粒细胞是引起呼吸道炎症、支气管高反应性和迟发性变态反应的关键细胞，是哮喘发病中的主要效应细胞及慢性哮喘患者呼吸道的主要炎症细胞。外周血嗜酸性粒细胞计数持续增高，与婴幼儿期哮喘发生相关。Nenna等[21]研究结果显示，反复喘息阳性组儿童的外周血嗜酸性粒细胞计数显著高于反复喘息阴性组，检测婴幼儿外周血嗜酸性粒细胞计数，有助于喘息的临床分型及预后判断，从而早期识别可能发生反复喘息的婴幼儿，为临床早期干预婴幼儿哮喘提供依据。
大量变应原与婴幼儿反复喘息存在很大关联性[15,22]。尘螨是生活中最重要的变应原。随着儿童年龄增长，变应原sIgE从食物性向吸入性移行。血清IgE可预测喘息性疾病患儿预后，IgE呈阴性的喘息性疾病婴幼儿在学龄前期基本可停止发作，而IgE呈阳性者则不然[17]。在反复发生喘息的婴幼儿中，高IgE血症者喘息首发年龄较迟，这一部分婴幼儿或将成为哮喘高发人群。美国国家哮喘教育和预防项目(National Asthma Education and Prevention Program)认为，变应原阳性是预测喘息和哮喘患儿日后发生或再次发生哮喘的风险及影响哮喘治疗效果的指标之一[15]。
吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)仍然是目前控制婴幼儿反复喘息急性发作的首选药物。规范的ICS治疗，有助于消除非特异性炎症，从而达到改善通气、恢复正常呼吸功能的目的，对于减少婴幼儿喘息发作及促进其临床转归是有效的[2]。但是，对于喘息婴幼儿ICS的最佳治疗方案是每日低剂量还是间歇性高剂量，尚存在争议。Zeiger等[28]将278例API阳性的反复喘息患儿(生后12～53个月)随机分为2组，分别给予低剂量布地奈德(每晚0.5 mg)长期雾化吸入，以及在预计有呼吸道疾病时早期短时间应用大剂量布地奈德雾化吸入，治疗方案为1 mg/次×2次/d×7 d，试验时间1年的结果发现，低剂量布地奈德(每晚0.5 mg)长期雾化吸入组，在降低反复喘息患儿哮喘急性发作方面，并不优于间歇性大剂量方案组，而且低剂量布地奈德组1年内激素总剂量偏大。这提示，对于轻度持续喘息婴幼儿，可以短时间内大剂量应用ICS。Tenero等[29]认为，目前对于儿童喘息的治疗方法是基于喘息严重程度和发作频率制定的，采取常规ICS治疗措施在重度反复喘息婴幼儿中更有效，而采取间歇性大剂量ICS治疗措施，被认为是由一次呼吸道病毒感染引起的喘息和无持续喘息发作婴幼儿的有效选择。Beigelman与Bacharier[30]则认为，对于持续喘息的学龄前儿童，若吸入性变应原检测结果呈阳性和(或)外周血嗜酸性粒细胞所占比例≥30%时，则需要采取常规ICS治疗措施。Sears[31]发现，对喘息儿童采取ICS雾化治疗2年，在治疗期内可以减轻喘息症状和疾病恶化，但是该作用不会持续，停止治疗后的第3年，婴幼儿喘息症状与未接受ICS雾化治疗的喘息婴幼儿的治疗效果是一致的。储昭乐等[32]对采取ICS预防毛细支气管炎后发生喘息的婴幼儿的随机对照试验进行Meta分析的结果显示，ICS不能降低毛细支气管炎后喘息的发生率，也不能降低患儿再住院率、激素及支气管扩张剂使用率。
白三烯为呼吸道感染后导致喘息发作的重要炎性介质，而白三烯受体拮抗剂不仅可阻断白三烯与其受体结合，使白三烯不能发挥生物学特性，而且可抑制肽素生长因子对嗜酸、嗜碱干细胞的促成熟作用，使呼吸道及外周血中嗜酸性粒细胞水平降低，从而减轻气管炎症反应，对速发及迟发相炎症均有抑制作用[33]。Peng等[34]对孟鲁司特钠预防毛细支气管炎后反复喘息发作的效果进行Meta分析的结果显示，该药可以减少毛细支气管炎患儿反复喘息发生次数，但是不能降低毛细支气管炎后喘息发生率。
阿奇霉素不仅是一种抗菌药物，而且具有抑制呼吸道慢性炎症和黏液分泌、调节免疫等非特异性抗炎作用，Stokholm等[35]对喘息婴幼儿进行随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，该药可缩短喘息发作时间，对婴幼儿喘息急性发作治疗疗效较好。Beigelman等[36]研究发现，阿奇霉素治疗婴幼儿RSV感染时，可降低上呼吸道IL-8水平，延长第3次喘息发作时间。阿奇霉素＋泼尼松＋妥洛特罗贴剂＋氯雷他定＋孟鲁司特钠联合降阶梯疗法，对于治疗急性期婴幼儿喘息是安全、有效的，而且患儿依从性较高。阿奇霉素是婴幼儿喘息联合降阶梯治疗方案的有效组分之一，在控制婴幼儿喘息方面发挥着重要作用[37]。
