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GCKR基因rs780094(C>T)多态性与妊娠期糖尿病发病风险的相关性分析
中华妇幼临床医学杂志（电子版）, 2018,14(4) : 453-458. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2018.04.013
摘要
目的

探讨葡萄糖激酶调节蛋白(GCKR)基因rs780094(C>T)多态性与妊娠期糖尿病(GDM)发病风险的相关性。

方法

选择2013年2月至2016年7月，于西北妇女儿童医院妇产科就诊的252例孕妇为研究对象。其中127例为GDM孕妇，纳入GDM组；125例为健康孕妇，纳入对照组。收集2组孕妇的相关临床资料及实验室检测结果。GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型频率，采用实时荧光定量PCR法进行检测。采用成组t检验，对2组孕妇人体质量指数(BMI)，总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿素浓度，以及总蛋白、白蛋白水平进行比较。采用Mann-Whitney U检验，对2组孕妇空腹血糖、75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 2 h血糖、三酰甘油、肌酐、尿酸浓度进行比较。采用χ2检验，对2组孕妇的妊娠期高血压疾病发生率、有糖尿病家族史所占比例，以及GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型、等位基因频率进行比较。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求，并与所有孕妇签署临床研究知情同意书。2组孕妇年龄等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

结果

①与对照组孕妇相比较，GDM组孕妇BMI、妊娠期高血压疾病发生率、有糖尿病家族史所占比例及空腹血糖、75 g OGTT 2 h血糖、三酰甘油、尿酸浓度均显著升高，而总蛋白、白蛋白水平及肌酐、尿素浓度均显著降低，并且差异均有统计学意义(t＝－8.087，χ2＝7.280、135.428，Z＝－2.752、－3.764、－4.657、－2.631，t＝5.957、11.810，Z＝2.389，t＝6.528；P<0.05)。②GDM组和对照组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型频率分布，均符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2＝0.758、P＝0.685, χ2＝1.440、P＝0.487)。在共显性模型下，GDM组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性CC、CT、TT基因型频率分别为50.4%(64/127)、37.8%(48/127)、11.8%(15/127)，对照组分别为34.4%(43/125)、54.4%(68/125)、11.2%(14/125)，2组比较，差异有统计学意义(χ2＝7.589、P＝0.022)；在显性模型下，GDM组孕妇CC、CT＋TT基因型频率分别为50.4%(64/127)、49.6%(63/127)，对照组分别为65.6%(82/125)、11.2%(14/125)，2组比较，差异亦有统计学意义(χ2＝6.956、P＝0.010)。对照组T等位基因频率为38.4%(96/250)。

结论

携带GCKR基因rs780094(C>T)多态性C等位基因的孕妇发生GDM的风险升高。因本研究纳入样本量相对较小，GCKR基因rs780094(C>T)多态性与GDM发病风险的相关性，尚需更多大样本、前瞻性随机对照研究结果证实。

引用本文: 李亚妮, 肖景华, 吴益青, 等.  GCKR基因rs780094(C>T)多态性与妊娠期糖尿病发病风险的相关性分析 [J/OL] . 中华妇幼临床医学杂志（电子版）, 2018, 14(4) : 453-458. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2018.04.013.
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妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次发生和发现的不同程度的糖代谢异常[1]。GDM可增加母体、胎儿及新生儿不良结局发生风险。GDM与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)具有相同的病理学和遗传特征[1]。与T2DM相似，GDM亦为多基因综合征，并且一些单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与GDM的发生、发展密切相关[2]。葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)，己糖激酶(hexokinase，HK)-4、-D，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate)，以及己糖磷酸激酶(D-hexose 6-phosphotransferase)均为葡萄糖代谢的重要调节酶，可催化胰岛β细胞和哺乳动物肝细胞葡萄糖磷酸化，作为葡萄糖的"传感器"，调节胰岛释放胰岛素与合成糖原的功能。在肝细胞中，GCK的催化活性由相对分子质量为68 000的葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinase regulatory protein，GCKR)或GCK调节因子HK-4调节[3]。在机体糖代谢正常时，GCK在肝细胞核内与其抑制蛋白GCKR结合，葡萄糖浓度升高，导致GCK-GCKR复合物解离，促使GCK转移至细胞质内，促进肝细胞葡萄糖磷酸化，胰岛β细胞释放胰岛素与合成糖原[4]，而GCK则转变为无活性的GCKR。

GCKR最初表达于肝细胞，由位于染色体2p23的GCKR基因编码[5]。GCK基因突变可影响GCKR表达，进而导致机体葡萄糖代谢异常。由于GCK参与糖尿病发生，GCKR与GCK关系密切，因此GCKR基因多态性亦为糖尿病相关候选基因之一。GCKR基因rs780094(C>T)多态性与机体三酰甘油浓度增高、代谢综合征具有显著相关性[6]。文献报道，GCKR基因rs780094(C>T)多态性T等位基因与特定人群的T2DM易感性呈负相关关系[7]；而其C等位基因与T2DM发病风险呈正相关关系[8]。本研究对GCKR基因rs780094(C>T)多态性与GDM发病风险的相关性进行评估，旨在探讨GDM可能的发病机制，为临床防治该病提供参考。现将研究结果报道如下。

1　资料与方法
1.1　研究对象与分组

选择2013年2月至2016年7月，于西北妇女儿童医院妇产科就诊的252例孕妇为研究对象。其中，127例为GDM孕妇，纳入GDM组；125例为健康孕妇，纳入对照组。GDM组孕妇年龄为(31.9±6.4)岁，对照组为(30.6±4.7)岁。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求，并与2组孕妇均签署临床研究知情同意书。2组孕妇年龄等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2　方法
1.2.1　纳入与排除标准

本研究孕妇纳入标准：①孕龄为24～32孕周；②孕前无糖尿病史，GDM诊断均符合美国糖尿病学会推荐的GDM诊断标准[9]；③年龄为18～41岁。排除标准：①合并严重妇科疾病、消化系统疾病或内分泌系统疾病；②既往有癌症史或重要脏器疾病史。

1.2.2　妊娠期糖尿病诊断标准

本研究252例孕妇均于孕龄为24～28孕周时进行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)。根据美国糖尿病协会推荐的GDM诊断标准，空腹及OGTT 1 h、2 h血糖临界值分别为5.1 mmol/L(920 mg/L)、10.0 mmol/L(1 800 mg/L)与8.5 mmol/L(1 530 mg/L)，若孕妇上述任意一项检测结果达到或超过临界值，即被诊断为GDM[9]。

1.2.3　临床资料采集

采集2组孕妇的年龄、妊娠期高血压疾病、糖尿病家族史及人体质量指数(body mass index，BMI)等临床资料。

1.2.4　血液样本采集

采集2组孕妇空腹外周静脉血各10 mL，均分别采用乙二胺四乙酸二钾抗凝，置于－20 ℃条件下保存、备用。

1.2.5　实验室相关指标检测

取上述备用血液样本3 mL，采用常规试验方法对空腹血糖，总胆固醇(total cholesterol，TC)，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，三酰甘油，肌酐，尿素，尿酸浓度，以及总蛋白、白蛋白水平等生化指标进行检测。另取备用血液样本2 mL，采用酶联免疫法测定1，5-脱水葡萄糖醇(1，5-anhydro-D-glucitol，1，5-AG)浓度。再另取备用血液样本2 mL，采用免疫比浊法测定GDM组孕妇糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平。

1.2.6　 GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型检测

另取备用血液样本3 mL，采用盐析法从全血中提取DNA。将提取的DNA样本含量调节至20 ng/μL，并采用NanoDrop分光光度计(美国Thermo公司)检测DNA纯度，于波长为260 nm和280 nm处，分别测定DNA吸光度值(A)，若A260/A280为1.8～2.0，则说明提取的DNA样本纯度较高，可用于后续GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型检测。采用7500 Fast TM Real-Time PCR系统(美国Thermo公司)实时荧光定量PCR法，进行GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型检测。PCR反应体系为：3.0 μL预混合溶液(含DNA聚合酶、Mg2＋、缓冲液等)，0.1 μL SNP基因分型试剂，1.9 μL超纯水，1.0 μL基因组DNA(20 ng/μL))，共计6.0 μL。PCR反应条件为：60 ℃预变性1 min；95 ℃变性10 min，1个循环，95 ℃预变性15 s，45个循环；60 ℃退火2 min，60 ℃延伸30 s。PCR法基因分型检测结果准确率≥98%。GCKR基因rs780094(C>T)扩增引物序列为：正向引物5′-TCTCTGAGTCCTTCCATATT-AG-3′，反向引物5′-GCAGTGGCACAATCTAGG-3′。

1.3　统计学分析方法

本研究数据采用SPSS 17.0统计学软件包进行处理。采用Ssize软件，估算满足本研究统计检验的最小样本量。首先，采用Kolmogorov-Smirnov检验，对本研究计量资料是否符合正态分布进行检验；采用Levene检验对2组计量资料的方差齐性进行检验。对于呈正态分布且方差齐性的计量资料，如孕妇年龄、BMI，1，5-AG、TC、HDL-C、LDL-C、尿素浓度，以及总蛋白、白蛋白水平等，采用±s表示，2组比较，采用成组t检验；对于呈非正态分布的计量资料，如孕妇空腹血糖、75 g OGTT 2 h血糖、三酰甘油、肌酐、尿酸浓度，采用M(P25～P75)表示，2组比较，采用Mann-Whitney U检验。对2组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型频率分布进行Hardy-Weinberg平衡检验，评估其是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。对于2组孕妇妊娠期高血压疾病发生率、有糖尿病家族史所占比例，以及GCKR基因rs780094(C>T)多态性CC、CT、TT基因型和C、T等位基因频率等计数资料，采用率(%)表示，组间比较，采用χ2检验。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果
2.1　2组孕妇相关临床资料及实验室检测结果比较

与对照组孕妇相比较，GDM组孕妇BMI、妊娠期高血压疾病发生率、有糖尿病家族史所占比例及空腹血糖、75 g OGTT 2 h血糖、三酰甘油、尿酸浓度，均显著升高；而总蛋白、白蛋白水平及肌酐、尿素浓度，均显著降低，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。2组孕妇1，5-AG、TC、HDL-C、LDL-C浓度分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。GDM组孕妇HbA1c值为5.6%(5.3%～5.9%)。2组孕妇相关临床资料及实验室检测结果比较，见表1。

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表1

2组孕妇相关临床资料及实验室检测结果比较

表1

2组孕妇相关临床资料及实验室检测结果比较

组别例数BMI(kg/m2，±s)妊娠期高血压疾病[例数(%)]糖尿病家族史[例数(%)]空腹血糖浓度[mmol/L, M(P25～P75)]75 g OGTT 2 h血糖浓度[mmol/L, M(P25～P75)]
GDM组12732.7±6.319(14.9)89(70.1)4.9(4.5～5.3)8.9(8.3～9.8)
对照组12526.9±5.06(4.8)0(0)4.7(4.4～4.9)5.8(5.2～6.2)
检验值 t＝－8.087χ2＝7.280χ2＝135.428Z＝－2.752Z＝－3.764
P值 <0.0010.007<0.001<0.001<0.001
组别例数1，5-AG浓度(μmol/L，±s)TC浓度(mmol/L，±s)HDL-C浓度(mmol/L，±s)LDL-C浓度(mmol/L，±s)三酰甘油浓度[mmol/L，M(P25～P75)]
GDM组127135.1±93.35.8±1.21.2±0.53.4±1.42.5(2.0～3.1)
对照组125157.2±118.95.5±1.31.3±0.43.3±1.61.4(1.1～1.9)
检验值 t＝1.642t＝1.792t＝－1.751t＝－0.528Z＝－4.657
P值 0.1020.0740.0810.598<0.001
组别例数总蛋白水平(g/L，±s)白蛋白水平(g/L，±s)肌酐浓度[μmol/L，M(P25～P75)]尿素浓度(mmol/L，±s)尿酸浓度[μmol/L，M(P25～P75)]
GDM组12764.1±5.234.1±4.361.9(53.1～61.9)2.7±0.8256.0(220.2～291.7)
对照组12569.2±8.142.2±6.470.7(61.9～79.6)3.4±0.9214.3(178.6～232.1)
检验值 t＝5.957t＝11.810Z＝2.389t＝6.528Z＝－2.631
P值 <0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：GDM组为确诊的妊娠期糖尿病患者，对照组为健康孕妇。GDM为妊娠期糖尿病，BMI为人体质量指数，OGTT为口服葡萄糖耐量试验，1，5-AG为1，5-脱水葡萄糖醇，TC为总胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇

2.2　2组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型和等位基因频率分析

GDM组和对照组GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型频率分布，经Hardy-Weinberg平衡检验的结果显示，均符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2＝0.758，P＝0.685；χ2＝1.440，P＝0.487)。在共显性模型下，2组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性CC、CT、TT基因型分布频率比较，差异有统计学意义(P＝0.022)；在显性模型下，2组孕妇CC、CT＋TT基因型频率比较，差异亦有统计学意义(P＝0.010)；而在隐性模型下，2组孕妇TT、CC＋CT基因型频率比较，差异无统计学意义(P＝0.879)。2组孕妇T等位基因频率比较，差异无统计学意义(P＝0.069)。2组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型和等位基因频率比较，见表2。

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表2

2组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型和等位基因频率比较[例数(%)]

表2

2组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性基因型和等位基因频率比较[例数(%)]

组别例数共显性模型显性模型隐性模型T等位基因a
CCCTTTCCCT＋TTTTCC＋CT
GDM组12764(50.4)48(37.8)15(11.8)64(50.4)63(49.6)15(11.8)112(88.2)78(30.7)
对照组12543(34.4)68(54.4)14(11.2)43(34.4)82(65.6)14(11.2)111(88.8)96(38.4)
χ2值 7.5896.9560.0233.297
P值 0.0220.0100.8790.069

注：GDM组为确诊的妊娠期糖尿病患者，对照组为健康孕妇。a T等位基因频率(%)＝T等位基因频数/(2×样本数)×100%。GDM为妊娠期糖尿病

3　讨论

GDM患者常伴有胰岛素抵抗，可导致胰腺代偿性释放胰岛素，从而导致体重增加。GDM发病风险随着孕妇BMI的增高而增加。肥胖孕妇分娩超重新生儿，选择剖宫产术分娩的几率，均较高正常体重孕妇高。本研究结果显示，GDM组孕妇妊娠期高血压疾病发生率为14.9%(19/127)，高于文献报道的5%～10%[10]；GDM组孕妇有糖尿病家族史者占70.1%(89/127)，显著高于对照组，并且差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，有糖尿病家族史的孕妇更容易发生GDM，并且巨大儿娩出率增高。

本研究GDM组孕妇空腹血糖浓度为4.5～5.3 mmol/L(正常参考值为3.89～6.10 mmol/L)，HbA1c值为5.3%～5.9%(正常参考值为<6.5%)，这2项指标均在正常参考值范围内，说明本研究GDM患者血糖控制较好。1，5-AG作为餐后高血糖标志物，其浓度变化提示机体血糖波动情况。当机体处于高血糖状态下，葡萄糖竞争性抑制肾小管重吸收1，5-AG，导致1，5-AG随着尿液大量排出，而血液中1，5-AG浓度降低，因此1，5-AG浓度可以敏感反映机体葡萄糖排泄及分泌情况[11]。文献报道，GDM孕妇1，5-AG浓度低于健康孕妇，并且GDM孕妇1，5-AG浓度在妊娠期波动较小[12]。本研究中，GDM组孕妇1，5-AG浓度虽然低于对照组，但是2组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，究其原因，仍需扩大样本量进一步研究、证实。

妊娠期脂类代谢变化，可保证胎儿生长的营养需求。本研究结果显示，GDM组和对照组孕妇TC、HDL-C、LDL-C浓度分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；GDM组三酰甘油浓度，显著高于对照组(2.5 mmol/Lvs 1.4 mmol/L)，差异有统计学意义(P<0.001)。GDM可导致机体血脂异常及持续性胰岛素抵抗[13,14,15]。本研究2组孕妇均无肾病临床表现，或血清肌酐值>1.4 mg/dL(1 mg/dL＝88.4 μmol/L)。GDM组孕妇肌酐浓度为53.1～61.9 μmol/L(正常参考值为70.7～106.1 μmol/L)，尿素浓度为3.7～4.9 mmol/L(正常参考值为2.0～7.1 mmol/L)。相对于对照组，GDM组孕妇总蛋白和白蛋白水平均明显下降，尿酸浓度明显增高，但是无临床意义。

本研究中，GDM组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性T等位基因频率为30.7%，对照组为38.4%，分别与日本GDM孕妇、健康孕妇T等位基因频率相似[16]，均较美国白种人群中GDM孕妇、健康孕妇T等位基因频率增高[17]，而均较芬兰[18]、巴西[19]GDM孕妇、健康孕妇T等位基因频率显著降低，这可能与种族差异有关。芬兰人群中，GCKR基因rs780094(C>T)多态性C等位基因携带者的GDM发生风险，是T等位基因携带者的1.25倍[18]。

一项对GCKR基因rs780094(C>T)多态性的研究结果显示，C等位基因携带者三酰甘油浓度升高，二者具有明显相关性[20]。本研究结果显示，GDM组三酰甘油浓度显著高于对照组，并且差异有统计学意义(P<0.05)。本研究未探讨GCKR基因rs780094(C>T)多态性与三酰甘油的相关性，尚待后续研究、证实。对中国人群GCKR基因rs780094(C>T)多态性T等位基因频率的研究结果显示，肥胖或T2DM与三酰甘油浓度增高相关[21]；中国汉族人群C等位基因携带者T2DM发病风险，是T等位基因携带者的1.22倍[22]。

本研究结果显示，在共显性模型下，GDM组孕妇GCKR基因rs780094(C>T)多态性CC、CT、TT基因型频率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；而在显性模型下，2组孕妇CC、CT＋TT基因型频率比较，差异亦有统计学意义(P<0.05)，并且GDM组孕妇CC基因型频率均显著高于对照组。这提示，携带GCKR基因rs780094(C>T)多态性C等位基因，可使孕妇发生GDM的风险增加。GCK可使葡萄糖磷酸化，达到控制肝脏清除葡萄糖的目的。GCKR可适应性调节肝脏清除葡萄糖。然而，目前GCKR基因rs780094(C>T)多态性对GCKR表达的作用，尚未确定[22]。Sparsø等[23]研究结果显示，GCKR基因rs780094(C>T)多态性与其他基因连锁不平衡，可影响机体葡萄糖或三酰甘油浓度。因本研究纳入样本量相对较小，GCKR基因rs780094(C>T)多态性与GDM发病风险的相关性，尚需更多大样本、前瞻性随机对照研究结果证实。

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