唇腭裂(cleft lip and/or palate)是较常见的颜面部畸形，发生率为0.2%^[1]，在亚洲人群中的发生率为0.105%～0.236%^[2]，中国为0.14%^[3]。其中，单纯性唇裂占25%，唇裂伴腭裂(cleft lip and palate)占50%，单纯性腭裂占25%^[1]。唇腭裂多见于男性，男、女患儿的发生比例约为2∶1^[4]，而单纯性腭裂，则多见于女性^[5,6,7]。笔者拟就胎儿唇腭裂的病因、产前诊断标准、临床处理原则、风险评估、出生后手术治疗及预后等研究进展进行阐述如下，旨在为临床提高对该病的诊治水平提供参考。

胚胎学中关于上唇裂与腭裂的形成机制存在差异^[4]。胎儿胎龄为5周时，左、右下颌突向中线生长，融合形成下唇；6周时，左、右侧鼻突向中线生长，融合形成上唇正中部分；6～7周时，上颌突形成上唇的外侧部。胎龄为2个月时，胎儿颜面初具人貌。若胎儿发育异常，左、右下颌突若未向中线融合，则形成下唇正中裂或下颌裂。单侧上颌突未与同侧的内侧鼻突融合，则于上唇一侧形成单侧唇裂，若双侧上颌突与同侧的内侧鼻突均未融合，则形成双侧唇裂，临床以单侧、上唇裂多见。

腭起源于正中腭突和外侧腭突^[5]，胎儿胎龄约为6周时，正中腭突发育形成腭前部的小部分；6～7周时，外侧腭突发育形成腭的大部分。若外侧腭突未与正中腭突融合，则于切牙孔至侧切牙与尖牙间牙槽嵴形成前腭裂；若左、右外侧腭突未在中线融合，即于切牙孔至悬雍垂间形成正中腭裂；若二者同时存在，即为全腭裂。一般情况下，全腭裂多伴唇裂，硬腭裂涉及骨缺损，软腭裂涉及黏膜和肌肉缺损^[5]。

唇腭裂按照裂口部位，可分为单侧、双侧及正中唇腭裂；按照裂口程度，可分为完全性、不完全性唇腭裂^[5]；按照是否伴发其他畸形，又可分为非综合征性唇腭裂(non-syndromic cleft lip and/or palate，NSCL/P)和综合征性唇腭裂(syndromic cleft lip and/or palate，SCL/P)。研究结果发现，唇腭裂发生于单侧与双侧的比例为9∶1,唇腭裂发生于左侧与右侧的比例为2∶1，左侧、右侧、双侧唇腭裂的发生比例，则为6∶3∶1^[4]。

SCL/P多为单基因疾病所致，遗传方式符合孟德尔遗传规律。NSCL/P目前被认为是由多基因疾病所致。对于胎儿唇腭裂的病因迄今尚未阐明，目前多认为该病是由于遗传与环境因素共同作用所致^[5]，流行病学分析多认为环境因素为主要因素^[4]。唇腭裂发病存在种族差异，印第安人群中该病发病率最高，其余依次为日本人群、中国人群、白种人群，黑种人群中发病率最低^[2]，唇腭裂或单纯性腭裂多见于多胎妊娠^[8]。

因胚胎期(受精后第3～8周)胚胎细胞增殖、分化活跃，器官原基(primordial organ)正在发生和演变，易受到致畸因子的干扰，从而发生畸形，故被称为致畸敏感期。产前关于唇腭裂的咨询评估，多从致畸敏感期是否接触有毒、有害物质进行分析，即评估导致胎儿唇腭裂的环境因素的作用。

导致胎儿唇腭裂的环境因素主要与母亲早孕期(致畸敏感期)服用某些药物，如抗高血压药物(β受体阻滞剂)^[9]、镇静药物、抗癫痫药物、抗惊厥药物、激素类药物等^[4]，营养状况，如叶酸及相关维生素缺乏、缺锌等^[4]，病毒感染^[10]，吸烟^[6,10]，职业有害因素暴露，如接触有机溶剂、农药等^[4]，母亲于早孕期感冒、发热^[10,11]等因素相关。吸烟可导致唇腭裂发病风险增加约20%，与双侧唇腭裂发生率存在强相关性。研究结果亦发现，妊娠时夫妻高龄亦可增加后代罹患唇腭裂的风险，而单纯性腭裂发病风险只与妊娠时男方高龄有关^[12]。

1%～2%唇腭裂患者存在染色体异常，包括染色体重排、缺失、重复，以及三倍体(18-、21-、13-三体)等^[5]。约9%唇腭裂患者存在基因突变，突变涉及400多种基因^[1]。研究结果发现，多个基因位点功能突变与NSCL/P存在连锁或关联，如IRF6、PAX7、FGFR2、NOG、VAX1、NTN1、NOG、MAFB^[13]、TGF、GAD1、AXIN2、FGFR1、FGFR2、MTHFR、PDGFC、ABCA4、CRISPLD2、MTR、BHMT、BMP4、WNT5B、FOXE1等基因。

50%～70%唇腭裂患者为NSCL/P，系复杂的多基因遗传疾病所致，具有明显家族聚集性。研究结果发现，夫妻双方均无唇腭裂者，若第1胎系唇腭裂，则第2胎罹患唇腭裂的几率为4%，若前2胎均为唇腭裂，则第3胎罹患唇腭裂的几率为9%^[4]。若夫妻一方为唇腭裂，则其后代唇腭裂发病风险增加3%～5%，若第1胎为唇腭裂，则第2胎唇腭裂发病风险增加15%^[5]，但是不增加单纯性腭裂发病风险；若同胞中有单纯性腭裂，则后续妊娠中，胎儿罹患单纯性腭裂的风险增大，但是不增加唇腭裂发病风险。

25%唇腭裂胎儿为SCL/P，可伴有其他系统器官畸形或生长发育异常，300多种综合征与SCL/P相关。SCL/P的致病基因较为明确，约50%为单基因或孟德尔遗传，其中50%为常染色体隐性遗传，40%为常染色体显性遗传，10%为X-连锁遗传，而且合并其他孟德尔遗传方式，如外显率降低、表型异质性、遗传印记、等位基因异质性、基因座异质性等^[5]。SCL/P患儿最易合并四肢和脊柱畸形，其次为心血管畸形，以及中枢神经系统、骨骼系统、生殖器官和眼部等畸形^[14]，一般预后差，较常见的为Van der Woude综合征、Stickler综合征、22q11.2缺失综合征等。

产前超声检查是产前筛查胎儿颜面部畸形的首选方法。中孕期因为羊水量适中，胎儿活动度好，透声条件好，所以中孕期为胎儿颜面部畸形筛查的最佳时期^[15]。

二维超声系产前诊断胎儿颜面部畸形的主要手段，其超声声像图特征如下。①单纯性唇裂：可见胎儿单侧或双侧上唇连续性回声中断，但是未达鼻根部，上牙槽突回声正常，未见连续性回声中断。不完全性唇裂者鼻结构正常，完全性唇裂者裂隙延伸至鼻孔底部，伴鼻结构异常，如鼻尖、鼻小柱及鼻中隔向健侧偏移，鼻翼内陷，鼻孔不对称等。②唇裂伴腭裂：可见上唇连续性回声中断达鼻根部，上牙槽突回声中断、排列不齐或上腭回声中断。③双侧完全性腭裂：正常鼻唇结构消失，双侧与牙槽突连续性回声中断，可见鼻下方形成明显向前突起的强回声团^[15,16,17]。

因骨性牙槽嵴和上颌骨的声学阴影，二维超声对单纯性腭裂的产前诊断较为困难。临床应用中还可借助三维、四维超声表面成像、扩展成像等技术，重建胎儿面部立体结构，直观立体显示胎儿唇部裂口位置、数量及程度，提高临床对胎儿唇腭裂诊断的准确性。二维、三维超声联合诊断胎儿唇腭裂的准确性较二维、三维超声单一诊断准确性明显提高，可从22.2%上升至88.9%^[18]。文献报道，胎龄为12～16周时，采取阴道超声筛查，可提高胎儿唇裂诊断的准确率^[19]。

文献报道，对于颜面部畸形低危人群(基础人群)，二维超声筛查颜面部畸形的总体检测率为0～70%，其中唇腭裂为33%～88%，单纯性腭裂为0～22%。对于高危人群(产前超声筛查异常、唇裂或腭裂家族史等)，通过二维超声筛查唇腭裂的检测率为91%～96%，而对于唇裂伴腭裂的检测率为41%～49%。三维超声可提高颜面部畸形诊断的准确性，对于唇腭裂的检测率为100%，而对于唇裂伴腭裂的检测率为41%～46%^[20]。

胎儿唇腭裂的常规超声筛查包括3个切面：鼻唇冠状切面、唇水平横切面及颜面部正中矢状切面。王薇薇等^[21]对2 530例胎儿的超声筛查研究结果发现，唇腭裂的常规超声筛查3个切面联合特殊切面，如下颌矢状切面、面额部斜横切面及梨状孔硬腭斜冠状切面等，可更准确地诊断胎儿唇腭裂(漏诊率为4.76%，诊断符合率为95.24%)。因此，产前超声检查时，若怀疑胎儿唇部异常，除了对胎儿进行常规超声筛查3个切面外，还建议联合筛查特殊切面，以提高对胎儿唇腭裂诊断的准确性。

早孕期超声检查胎儿颜面部，可显示鼻、颌、腭三角。Sepulveda等^[22]认为，鼻、颌、腭三角为孕龄为11～13^＋6孕周筛查胎儿唇腭裂畸形较为重要的超声指标，其诊断胎儿唇腭裂的敏感度为87.5%、特异度为99.9%^[23]。该指标为早期诊断胎儿唇腭裂提供了新的思路。

当存在羊水量过少、胎盘附着于子宫前壁、合并其他畸形、胎儿手臂遮挡、孕龄过大、母亲肥胖等因素干扰时，可能导致超声筛查胎儿颜面部畸形的准确性降低。MRI检查系超声筛查胎儿颜面部畸形准确性降低的有效补充检查手段。MRI诊断胎儿唇腭裂的准确率为91%，孕龄为28孕周是MRI筛查胎儿颜面部畸形的最佳时间^[24]。目前关于唇腭裂相关的遗传学诊断，如羊水穿刺术，染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis)等偶见文献报道，临床上尚未达成共识^[24]。

2010年，国际唇腭裂围生儿数据库(International Perinatal Database of Typical Oral Clefts)纳入54个研究中心7.50×10⁶例新生儿的研究结果发现，7 704例为唇腭裂患儿，其中7 141例为活产儿，237例为死产或死胎，301例选择人工终止妊娠，25例妊娠结局不明。唇腭裂发生率9.92×10^－4，单纯性唇裂发生率3.28×10^－4，唇裂伴腭裂发生率6.64×10^－4；在唇腭裂患儿中，NSCL/P所占比例为76.8%，15.9% NSCL/P患儿合并其他系统畸形，7.3%伴认知功能障碍^[25]。

国外资料显示，产前诊断胎儿为唇腭裂者，3.5%发生死胎，9.4%确诊后选择人工终止妊娠；而产前诊断胎儿为单纯性腭裂者，2.4%发生死胎，8.1%确诊后选择人工终止妊娠^[4]。

产前诊断出胎儿唇腭裂畸形，有继续妊娠意愿者，临床应对其进行胎儿染色体及相应基因检测^[26]，排除基因、染色体突变可能。同时，产科医师还应组织多学科团队(遗传学、胎儿医学、围生医学、新生儿科、整形外科、口腔颌面外科、耳鼻咽喉科等)的专业医师，对其继续妊娠进行细致、持续、充分的评估，并与患方做好详细沟通。

目前，临床对胎儿唇腭裂修复的手术方式，包括开放式经腹胎儿手术和胎儿内镜手术。经腹胎儿手术为侵入性操作，手术风险大，导致的病死率较高^[4]，不适合临床推广。胎儿内镜手术系微创手术，对胎儿进行宫内唇腭裂修复术，具有愈合快，而且不留瘢痕的优势，目前该术式仍处于研究阶段，仅见于动物(鼠、兔、羊、灵长类动物等)实验，尚未应用于临床。

目前，大多数国家手术治疗唇裂或前腭裂的时间一般为患儿出生后2～3个月，手术治疗软腭裂的时间为患儿出生后4～12个月。法国等国家手术治疗唇裂或软腭裂的时间多为患儿出生后2～3个月，硬腭裂为患儿出生后6～60个月^[4]。

国内唇裂修复术适宜时间为患儿出生后3～6个月，体重达5～6 kg及以上时，以早期手术为宜，可减少瘢痕组织形成。对于腭裂修复术的手术时间，目前尚存在争议，争议的焦点在于腭裂患儿术后语音功能发育和手术对上颌骨生长发育的影响。早期腭裂修复术，有利于腭裂患儿养成正常发音习惯，因此建议于胎儿娩出后3～6个月，至少于胎儿娩出后12个月内进行腭裂修复术；但是晚期腭裂修复术有利于患儿获得良好的颌面部发育，因此推荐于患儿出生后2～15年进行腭裂修复术，此时患儿上颌骨发育基本正常，可减少麻醉药物用量，降低手术难度及风险。目前前者被患儿监护人广泛接受，早期腭裂修复术可获得良好的语音功能，阻止病理语音的形成和发展，故腭裂修复术一般于患儿出生后12～24个月进行^[5]。

临床对于唇腭裂患儿常采用的修复术术式包括以下几类。①单侧唇裂修复：采取旋转推进法、几何法、线缝合法或混合法；②双侧唇裂修复：采用Millard法或Mulliken法，以及在此基础上进行改良；③腭裂修复：改良兰氏腭裂修复术、软腭裂后推术、软腭反向双"Z"成形术、腭部岛状瓣修复术、腭部颊瓣修复术^[27]。目前认为，基于Millard旋转推进法，是唇裂修复术的常用术式。改良兰氏腭裂修复术、Sommerlad腭帆提肌重建术和Furlow软腭反向双"Z"形瓣移位术，常用于腭裂修复。

Schömeyr等^[28]对2 062例唇裂早期术后患者随访的结果发现，大部分患者预后良好，4.4%存在1种以上并发症，如伤口裂开、感染、缝合部位肉芽肿、压迫性坏死、植入皮瓣坏死或裂开等并发症。其中，伤口裂开和感染最为常见，发生率分别为3.2%、1.1%，主要发生在双侧唇裂手术后。

Ha等^[29]对2007—2012年收治的292例唇腭裂手术患儿进行回顾性分析的结果显示，14.0%(41/292)为单侧唇裂伴腭裂，32.2%(94/292)为双侧唇裂伴腭裂，53.8 %为单纯性腭裂(157/292)；292例唇腭裂患儿术后口鼻瘘发生率为7.9%，多见于单纯性腭裂患儿；术后腭咽闭合功能不全发生率为19.2%，多见于单侧或双侧唇裂伴腭裂患儿；50.3%患儿需要接受语言障碍矫正治疗，多见于单侧或双侧唇裂伴腭裂患儿；28.8%患儿鼻音过重，51.4%发音障碍，多见于单侧或双侧唇裂伴腭裂患儿。

文献报道，唇腭裂修复术后复发性、渗出性中耳炎发生率可高达90%以上，容易导致传导性耳聋，双侧唇腭裂较易发生复发性、渗出性中耳炎，单侧唇腭裂以左侧唇腭裂多发生复发性、渗出性中耳炎；长期随访结果发现，唇腭裂患者成年后，其耳聋症状可得到明显缓解^[30]。Lohmander等^[31]研究结果发现，对于双侧唇裂伴腭裂患者，先进行软腭修复术再进行硬腭修复术，可获得较好预后；约87%唇裂伴腭裂患者于19岁有正确认知理解能力，并且发音正常。

由此可见，唇腭裂患儿接受手术治疗后，绝大多数患儿可以康复，其健康、神经发育、认知功能发育等不受明显影响，但是在健康及相关社会保障方面的支出很高，这对于患儿个人及其家庭和社会都是沉重负担^[4]。唇腭裂患者术后继发语音障碍，是其术后常见的继发功能性障碍，对患者的生活质量影响较大。因此，唇腭裂患儿从出生至成年，需要护理部、新生儿科、整形外科、口腔颌面外科、耳鼻咽喉科及言语治疗、听力学、心理学、遗传学、牙科等多学科共同关注、共同治疗^[1]。近年唇腭裂修复术的改进、患儿及其家属对健康相关生活质量需求关注度增加等，促使该病患儿及其家属更加积极、主动参与其医疗诊疗决策中，这为唇腭裂患儿的诊治提供了坚强保障。

唇腭裂胎儿出生后需要进行唇裂、腭裂、牙槽嵴裂修复术，以及腭瘘修复术、中耳置管引流术、咽成形修复术、鼻唇继发畸形矫正术等手术治疗，术后需要进行相应的康复训练。妊娠期诊断胎儿为唇腭裂后，应对胎儿进行细致的超声或MRI检查，及时发现是否合并其他畸形。对于排除基因位点及染色体异常的孤立性唇腭裂胎儿，出生后手术治疗的修复效果较好。临床处理过程中，明确诊断为胎儿唇腭裂后，应由多学科团队对胎儿进行细致评估，并与患者监护人进行充分沟通，详细评估胎儿在宫内情况、出生后修复手术及其预后效果。在不违背法律、伦理原则的情况下，尊重患者及其家属对于是否继续妊娠的决定。对于选择继续妊娠者，患儿出生后，临床需要借助X射线摄片、锥束CT、常规CT等检查获取患儿唇腭裂相关详细信息，准确评估裂口的程度和性质，为修复术做准备，并由多学科团队共同选择最佳手术治疗时机，并制定最佳手术方案，术后对患儿进行语音、听力、上颌生长发育、智力及心理等方面的评估及康复治疗，以改善患儿及其家属的生活质量，最大限度减轻疾病负担。