探讨压力支持通气(PSV)联合容量保证通气(VGV)模式与同步间歇指令通气(SIMV)联合VGV模式，对早产儿呼吸窘迫综合征(RDS)的疗效，以及白细胞介素(IL)-17对RDS早产儿预后判断价值。
选择2013年1月1日至2017年6月30日，广西壮族自治区妇幼保健院新生儿重症监护病房(NICU)收治的68例出生时胎龄<37周的RDS早产儿为研究对象。通过在线随机分配网站，将68例早产儿随机分为SIMV＋VGV组(n＝34，接受SIMV＋VGV模式治疗)与PSV＋VGV组(n＝34，接受PSV＋VGV模式治疗)。对所有早产儿均于出生后2～12 h内，采用肺表面活性物质治疗。采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法，检测所有早产儿机械通气治疗前及治疗后(出生28 d后)血清IL-17水平。采用成组t检验，对2组早产儿出生胎龄、出生体重及机械通气治疗前、后血清IL-17水平等进行统计学比较。采用χ2检验或连续性校正χ2检验，对2组早产儿性别、娩出方式构成比，早产儿脑室出血、早产儿视网膜病、气管拔管后肺不张发生率，氧依赖率、再插管率、死亡率及母亲产前激素使用率等进行比较。绘制机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后(死亡、存活)的受试者工作特征(ROC)曲线，计算ROC曲线下面积(ROC-AUC)，根据约登指数最大原则，确定机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的最佳临界值，并计算其敏感度和特异度。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
①2组早产儿出生胎龄、出生体重，性别、娩出方式构成比，早产儿机械通气治疗前血清IL-17水平及母亲产前激素使用率等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。②PSV＋VGV组RDS早产儿出生28 d后的氧依赖率、气管拔管后肺不张发生率、再插管率分别为5.9%(2/34)、8.8%(3/34)、2.9%(1/34)，均显著低于SIMV＋VGV组的23.5%(8/34)、35.3%(12/34)、67.6%(23/34)，2组比较，差异均有统计学意义(χ2＝4.221、6.928、31.167，P＝0.040、0.008、<0.001)。③SIMV＋VGV组、PSV＋VGV组早产儿治疗后血清IL-17水平分别为(1 740.8±522.6)pg/mL与(519.3±187.4)pg/mL，均显著低于治疗前的(2 227.3±882.9)pg/mL与(2 397.1±795.9)pg/mL，差异均有统计学意义(t＝11.035、2.578，P<0.001、＝0.016)；并且SIMV＋VGV组早产儿治疗后血清IL-17水平显著高于PSV＋VGV组，2组比较，差异有统计学意义(t＝－12.83，P<0.001)。④机械通气治疗前，死亡早产儿血清IL-17水平显著高于存活早产儿，并且差异有统计学意义(t＝3.146，P＝0.009)。机械通气治疗后，死亡与存活早产儿血清IL-17水平均显著下降，但是死亡早产儿血清IL-17水平仍然显著高于存活早产儿，差异亦有统计学意义(t＝4.000，P＝0.002)。⑤机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的ROC-AUC为0.810(95%CI：0.627～0.993，P＝0.001)。根据约登指数最大原则，机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的最佳临界值为2 759.1 pg/mL，而且预测RDS早产儿预后的敏感度为81.8%，特异度为91.2%。
PSV联合VGV模式治疗RDS早产儿，可显著降低其出生28 d后氧依赖率、气管拔管后肺不张发生率、再插管率，降低RDS早产儿血清IL-17水平。RDS早产儿机械通气治疗前血清IL-17水平对其预后具有预测价值。
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虽然机械通气策略对早产儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)治疗有效，但是容易造成早产儿呼吸机相关肺损伤，进而导致早产儿支气管肺发育不良[1,2]。容量目标通气(volume-targeted ventilation, VTV)可减少呼吸机相关肺损伤，越来越多用于改善早产儿呼吸功能[3]。容量保证通气(volume guarantee ventilation, VGV)属于VTV的一种[4]。在VGV模式下，呼吸机通过控制吸气峰压(peak inspiratory pressure, PIP)，达到预设目标潮气量；呼吸机可根据患者肺顺应性、气道阻力和呼吸变化进行调节，以保持设定的目标潮气量，具有有效结合容量控制通气和压力控制通气的优点。VGV模式不能单独使用，需与其他通气模式联合使用，如辅助控制通气(assist-control ventilation，ACV)，同步间歇指令通气(synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)或压力支持通气(pressure support ventilation，PSV)等[5]。目前尚缺乏相关研究比较PSV＋VGV和SIMV＋VGV组合通气模式对RDS早产儿结局的差异[5]。本课题组前期研究结果显示，白细胞介素(interleukin，IL)-17作为促炎因子，可能在新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis, NEC)发病中起着重要作用[3]。由此推测，IL-17亦可能可用于监测RDS早产儿免疫状态。因此，本研究拟探讨PSV＋VGV和SIMV＋VGV模式对RDS早产儿的治疗效果及IL-17对RDS早产儿预后判断价值，旨在为RDS早产儿机械通气治疗及预后判断提供一定理论依据。现将研究结果报道如下。
选择2013年1月1日至2017年6月30日，广西壮族自治区妇幼保健院新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)收治的68例RDS早产儿为研究对象。通过在线随机分配网站Research Randomizer (https：//www.randomizer.org/)，将这68例早产儿随机分为SIMV＋VGV组(n＝34，接受SIMV＋VGV模式治疗)与PSV＋VGV组(n＝34，接受PSV＋VGV模式治疗)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求。
根据世界卫生组织早产儿定义，本研究早产儿是指出生时胎龄<37周的新生儿[6]。早产儿RDS诊断标准为：早产儿于出生后12 h内出现呼吸急促和(或)呼吸衰竭，胸部X射线摄片结果提示RDS特征性改变(Ⅲ～Ⅳ级)，肺成熟度测试结果提示肺发育不良[7,8]。
本研究纳入标准：①符合《诸福棠实用儿科学》(8版)中RDS诊断标准的早产儿[8]；②需进行机械通气治疗、出生体重<1 500 g早产儿；③采取呼吸机治疗前，与其监护人签署知情同意书。排除标准：①合并先天性缺陷、新生儿窒息、败血症、宫内感染性肺炎、症状性动脉导管未闭等疾病早产儿；②合并气胸、肺气肿、纵隔积气早产儿；③接受机械通气治疗时气管内导管漏气早产儿；④未使用药物镇静时，神志已处于抑制状态者；⑤临终状态早产儿。
所有早产儿于出生后2～12 h，接受200 mg/kg猪肺磷脂注射液(批号：1003679，意大利凯西制药公司)治疗。SIMV＋VGV组早产儿使用SLE5000型呼吸机(英国Specialised Laboratory Equipment公司)进行治疗，具体通气策略如下。①呼吸机参数初始设置：PIP为15～25 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 1 kPa),呼气末正压(positive end expiratory pressure，PEEP)为4～7 cmH2O,吸气时间(inspiratory time，Ti)为0.3～0.4 s，呼吸频率(respiratory rate，RR)为30～40次/min，目标潮气量为4.0～6.0 mL/kg，吸入氧气分数(fraction of inspired oxygen，FiO2)为30%～60%。②根据早产儿动脉血气分析结果及临床表现，调节呼吸机参数，使动脉血气分析结果维持在目标水平，即pH值为7.25～7.40，动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2)为40～60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in artery，PaO2)为50～80 mmHg，经皮血氧饱和度(percutaneous blood oxygen saturation，SpO2)为90%～95%。③动脉血气分析结果达标后，降低通气频率以逐步降低延长呼气时间(1、2、3、5 s)，对耐受5 s呼气时间的早产儿，拔管、撤机，改为经鼻持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)。
PSV＋VGV组早产儿使用Sophie新生儿呼吸机(德国Stephan公司)进行治疗，具体通气策略如下。①呼吸机参数初始设置：PIP为15～25 cmH2O, PEEP为4～7 cmH2O，Ti为0.3～0.4 s, RR为40～55次/min，目标潮气量为4.0～6.0 mL/kg，FiO2为30%～60%，PSV模式设置的压力支持为30%～90% PIP，吸气流速下降至峰流速5%时，停止压力支持。②根据早产儿动脉血气分析结果及临床表现，调节呼吸机参数，使动脉血气分析结果维持在目标水平，即pH值为7.25～7.40，PaCO2为40～60 mmHg，PaO2为50～80 mmHg，SpO2为90%～95%。③动脉血气分析结果达标后，潮气量以0.5 mL/kg降低，当潮气量为4.0 mL/kg时，拔管、撤机，改为经鼻CPAP。
对SIMV＋VGV组与PSV＋VGV组早产儿撤机前，均预防性使用咖啡因，防止呼吸暂停和再插管。再插管指征：高碳酸血症(pH值<7.25、PaCO2>60 mmHg、SpO2<88%、FiO2>60%)；复发性呼吸暂停(>2次/h)或对触觉刺激无反应的呼吸暂停发作，需予以面罩正压通气。
采集所有受试儿机械通气治疗前及治疗后(出生28 d后)空腹桡静脉血2 mL，采用肝素抗凝，于30 min内送检。对血液标本以3 000 r/min(离心半径为13.5 cm)离心5 min，留取上层血清，于－80 ℃低温冰箱保存、待检。采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法进行血清IL-17检测，检测试剂盒为Human IL-17 Quantikine ELISA Kit D1700试剂盒(批号：D1700，美国R&D公司)。所有步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。
观察2组早产儿脑室出血情况，早产儿视网膜病情况，出生28 d和36周后氧依赖情况，气管拔管后肺不张情况，再插管情况，死亡率等。
采用SPSS 20.0统计学软件对本研究数据进行统计学分析。采用Ssize软件确定满足本研究统计检验的最小样本量。对于呈正态分布、方差齐的计量资料，如2组早产儿出生胎龄、出生体重及机械通气治疗前、后血清IL-17水平等，采用
±s表示，2组比较，采用成组t检验。对于计数资料，如2组早产儿性别、娩出方式构成比，早产儿脑室出血、早产儿视网膜病、气管拔管后肺不张发生率，氧依赖率、再插管率、死亡率及母亲产前激素使用率等，采用率(%)表示，2组比较，采用χ2检验或连续性校正χ2检验。绘制机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后(死亡、存活)的受试者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲线，计算ROC曲线下面积(area under ROC curve，ROC-AUC)，根据约登指数最大原则，确定机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的最佳临界值，并计算其敏感度和特异度。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2组RDS早产儿出生胎龄、出生体重，性别、娩出方式构成比，母亲产前激素使用率、机械通气治疗前血清IL-17水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组RDS早产儿一般临床资料比较，见表1。
2组RDS早产儿一般临床资料比较
2组RDS早产儿一般临床资料比较
| 组别 | 例数 | 出生胎龄(周， ±s) | 出生体重(g， ±s) | 性别[例数(%)] | 娩出方式[例数(%)] | 母亲产前使用激素 | 机械通气治疗前血清IL-17水平(pg/mL,  ±s) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 经阴道 | 剖宫产术 | ||||||
| SIMV＋VGV组 | 34 | 26.6±1.6 | 973±197 | 18(52.9) | 16(47.1) | 9(26.5) | 25(73.5) | 22(64.7) | 2 227.3±882.9 |
| PSV＋VGV组 | 34 | 26.8±2.2 | 989±212 | 15(44.1) | 19(55.9) | 14(41.2) | 20(58.8) | 18(52.9) | 2 397.1±795.9 |
| 检验值 | t＝0.812 | t＝1.105 | χ2＝0.236 | χ2＝1.051 | χ2＝0.546 | t＝－0.833 | |||
| P值 | 0.420 | 0.273 | 0.628 | 0.305 | 0.460 | 0.408 | |||
注：RDS为呼吸窘迫综合征，SIMV为同步间歇指令通气，VGV为容量保证通气，PSV为压力支持通气
SIMV＋VGV组RDS早产儿出生28 d后氧依赖率、气管拔管后肺不张发生率、再插管率，均显著高于PSV＋VGV组，2组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组RDS早产儿脑室出血、早产儿视网膜病发生率，出生36周后氧依赖率及死亡率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组RDS早产儿预后比较，见表2。
2组RDS早产儿预后比较[例数(%)]
2组RDS早产儿预后比较[例数(%)]
| 组别 | 例数 | 脑室出血 | 早产儿视网膜病 | 出生36周后氧依赖 | 出生28 d后氧依赖 | 气管拔管后肺不张 | 再插管 | 死亡 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SIMV＋VGV组 | 34 | 4(11.8) | 3(8.8) | 4(11.8) | 8(23.5) | 12(35.3) | 23(67.6) | 7(20.6) |
| PSV＋VGV组 | 34 | 1(2.9) | 1(2.9) | 2(5.9) | 2(5.9) | 3(8.8) | 1(2.9) | 4(11.8) |
| χ2值 | 0.863 a | 0.266 a | 0.183 a | 4.221 | 6.928 | 31.167 | 0.976 | |
| P值 | 0.353 | 0.606 | 0.669 | 0.040 | 0.008 | <0.001 | 0.323 |
注：a由于1<最小理论频数<5，采用连续性校正χ2检验进行统计学比较。RDS为急性呼吸窘迫综合征，SIMV为同步间歇指令通气，VGV为容量保证通气，PSV为压力支持通气
机械通气治疗前，2组RDS早产儿血清IL-17水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；机械通气治疗后，SIMV＋VGV组RDS早产儿血清IL-17水平显著高于PSV＋VGV组，2组比较，差异有统计学意义(P<0.001)。2组RDS早产儿机械通气治疗后血清IL-17水平，均显著低于治疗前，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。2组RDS早产儿机械通气治疗前、后血清IL-17水平比较，见表3。
2组RDS早产儿机械通气治疗前、后血清IL-17水平比较(pg/mL，
±s)
2组RDS早产儿机械通气治疗前、后血清IL-17水平比较(pg/mL，±s)
| 组别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| SIMV＋VGV组 | 34 | 2 227.3±882.9 | 1 740.8±522.6 | 11.035 | <0.001 |
| PSV＋VGV组 | 34 | 2 397.1±795.9 | 519.3±187.4 | 2.578 | 0.016 |
| t值 | －0.833 | －12.830 | |||
| P值 | 0.408 | <0.001 |
注：RDS为呼吸窘迫综合征，IL为白细胞介素，SIMV为同步间歇指令通气，VGV为容量保证，PSV为压力支持通气
机械通气治疗前，死亡早产儿血清IL-17水平显著高于存活早产儿，并且差异有统计学意义(P<0.05)。机械通气治疗后，死亡与存活早产儿血清IL-17水平均显著下降，但是死亡早产儿血清IL-17水平仍然显著高于存活早产儿，差异亦有统计学意义(P＝0.002)。不同预后早产儿机械通气治疗前、后血清IL-7水平比较，见表4。
不同预后RDS早产儿机械通气治疗前、后血清IL-17水平比较(pg/mL，
±s)
不同预后RDS早产儿机械通气治疗前、后血清IL-17水平比较(pg/mL，±s)
| 不同预后早产儿 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 |
|---|---|---|---|
| 死亡 | 11 | 2 895.7±926.1 | 1 542.9±422.9 |
| 存活 | 57 | 1 981.9±604.5 | 1 013.8±342.1 |
| t值 | 3.146 | 4.000 | |
| P值 | 0.009 | 0.002 |
注：RDS为急性呼吸窘迫综合征，IL为白细胞介素
通过机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的ROC曲线分析结果显示，机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的ROC-AUC为0.810(95%CI：0.627～0.993，P＝0.001)。根据约登指数最大原则，机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的最佳临界值为2 759.1 pg/mL，此时其预测RDS早产儿预后的敏感度为81.8%，特异度为91.2%。机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的ROC曲线，见图1。
注：IL为白细胞介素，RDS为呼吸窘迫综合征，ROC曲线为受试者工作特征曲线
VTV模式是一种新型常频机械通气模式，包括容量控制通气、VGV及容量限制通气3种，目前应用较多的为VGV模式。VGV模式下，临床医师可根据患儿具体情况，设定目标潮气量，实时监测患儿呼气潮气量，保证其稳定，实现较好肺氧合功能，从而降低呼吸机相关肺损伤发生率[9]。此外，采用VGV模式改善新生儿呼吸功能的安全性，与压力限制通气一致，并且有助于缩短通气治疗时间，减少脑室出血、气漏综合征的发生[3]。VGV模式不能单独使用，需与其他通气模式联合使用。PSV模式下，呼吸机可对自主呼吸提供一定压力支持，使每次自主吸气时压力增高到预设支持水平，以保证足够的潮气量，属于部分呼吸支持，一般在自主通气不足或者撤离呼吸机时与其他通气模式联合使用[10]。本研究对采用SIMV＋VGV与PSV＋VGV模式治疗早产儿RDS进行研究的结果显示，PSV＋VGV组RDS早产儿出生28 d后氧依赖率、气管拔管后肺不张发生率、再插管率分别为5.9%(2/34)、8.8%(3/34)、2.9%(1/34)，均显著低于SIMV＋VGV组的23.5%(8/34)、35.3%(12/34)、67.6%(23/34)，2组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。这提示，采取PSV＋VGV模式治疗早产儿RDS，可降低其出生28 d后氧依赖率、气管拔管后肺不张发生率及再插管率。
IL-17是一种由T辅助细胞17产生的前炎症细胞因子，IL-17水平增高与多种慢性免疫性疾病有关，如类风湿关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮等[11,12]。研究结果显示，哮喘、重症肺炎患儿血清IL-17水平明显增高，并且随着病情加重而增高[13,14]。目前在早产儿中发现的促炎性细胞因子包括IL-1β、-6、-8、-11、-12、-13、-17等，其中IL-17是在近年动物实验中新近发现的[15]。对采用IL-17水平预测RDS早产儿预后进行研究，有助于进一步探讨早产儿RDS发病机制，以及为采用IL-17水平评估早产儿RDS治疗疗效提供依据。近年国外研究报道，IL-17与急性RDS有关，尤其是IL-17a与急性RDS密切相关，但是这些研究纳入的对象均为成年人[16]。急性RDS患者外周血IL-17a水平增高，可能与肺泡组织中性粒细胞计数增高、炎性浸润及组织损伤严重程度有关[17,18]。本课题组前期对NEC早产儿治疗前、后血清IL-17、C反应蛋白水平等进行检测的结果显示，血清IL-17水平与NEC早产儿60 d病死率相关[19]。因此推测，IL-17亦可能在早产儿RDS发病中起着重要作用。本研究结果显示，机械通气治疗前，SIMV＋VGV组与PSV＋VGV组RDS早产儿血清IL-17水平均较高，2组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但是接受相应机械通气治疗后，2组早产儿血清IL-17水平均较机械通气治疗前显著下降，2组早产儿机械通气治疗前、后血清IL-17水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，PSV＋VGV组RDS早产儿血清IL-17水平下降更为显著，机械通气治疗后，其血清IL-17水平显著低于SIMV＋VGV组，2组比较，差异亦有统计学意义(P<0.001)。这提示，PSV＋VGV模式更能降低RDS早产儿血清IL-17水平。本研究对不同预后(死亡及存活)RDS早产儿机械通气治疗前、后血清IL-17水平进行分析的结果显示，死亡早产儿机械通气治疗前、后血清IL-17水平，均显著高于存活早产儿，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。这提示，血清IL-17水平与早产儿RDS预后存在相关性。绘制机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的ROC曲线分析结果显示，机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的ROC-AUC为0.810(95%CI：0.627～0.993，P＝0.001)，即机械通气治疗前血清IL-17水平对RDS早产儿预后具有预测价值。根据约登指数最大原则，机械通气治疗前血清IL-17水平预测RDS早产儿预后的最佳临界值为2 759.1 pg/mL，此时其预测RDS早产儿预后的敏感度为81.8%，特异度为91.2%。
综上所述，PSV＋VGV模式可显著降低RDS早产儿出生28 d后氧依赖率、气管拔管后肺不张发生率、再插管率。相较于SIMV＋VGV模式，PSV＋VGV模式更能降低RDS早产儿血清IL-17水平，并且机械通气治疗前血清IL-17水平(最佳临界值为2 759.1 pg/mL)对早产儿RDS预后具有预测价值。
