泛素蛋白酶体途径(UPP)和自噬溶酶体途径(ALP)是真核细胞内蛋白质降解的2种重要途径。MG132是一种可逆性肽醛类蛋白酶体(proteasome)抑制剂，可进入细胞中可逆性抑制蛋白酶体活性，抑制UPP介导的蛋白质降解，从而诱导细胞凋亡。自噬性细胞死亡是一种不同于细胞凋亡的程序性死亡，细胞自噬是细胞利用溶酶体降解自身受损的大分子物质和细胞器的生理性细胞死亡过程。卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一。晚期卵巢癌患者的5年生存率约为47%，是妇科恶性肿瘤中导致患者死亡率最高的肿瘤。MG132可通过调节凋亡蛋白表达，促进卵巢癌细胞凋亡，但是否可通过调控凋亡、自噬蛋白表达，促进卵巢癌细胞死亡，则迄今文献报道较少。笔者拟就蛋白酶体抑制剂MG132对卵巢癌的作用机制的最新研究现状进行阐述，旨在为MG132治疗卵巢癌提供理论基础。
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卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一。女性生殖系统恶性肿瘤中，卵巢癌导致的患者病死率最高。究其原因为卵巢位于盆腔，解剖位置较深，该病发病隐匿，早期症状不明显，并且容易发生盆、腹腔扩散转移，约75%卵巢癌患者被确诊时已属晚期，其5年生存率约为47%[1]。目前卵巢癌标准治疗方案以手术治疗为主，辅以化疗。部分卵巢癌患者因临床分期较晚，已发生盆、腹腔内广泛转移，手术治疗无法完全清除病灶，手术治疗效果不佳，甚至无法进行手术治疗。对于此类患者，化疗为主要治疗手段，而铂类化疗药物被认为是目前治疗卵巢癌最有效的。但是，由于原发性或继发性铂类药物耐药，使卵巢癌治疗难度增大，特别是对于顺铂耐药者，预后很差[2]。因此，寻找有效治疗铂类耐药卵巢癌的方案，成为近年研究热点。多数化疗药物通过诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抑制肿瘤生长的作用，而化疗药物耐药性产生，可抑制肿瘤细胞凋亡。
泛素蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway, UPP)和自噬溶酶体途径(autophagy-lysosome pathway, ALP)，是真核细胞内蛋白质降解的主要途径，可维持体内蛋白质代谢平衡[3]。蛋白酶体(proteasome)抑制剂不仅可阻断UPP，调控细胞周期、信号转导、凋亡等，而且可激活ALP，促使细胞发生自噬性死亡[4]。MG132是一种醛基肽类特异性蛋白酶体抑制剂，可阻断UPP，进而影响细胞功能，诱导细胞凋亡[5]。MG132可快速进入细胞，具有抑制蛋白质降解作用可逆、价廉等特点，而被广泛应用于肿瘤细胞研究。
细胞凋亡和细胞自噬分别为Ⅰ型和Ⅱ型程序性细胞死亡，二者相互作用、相互影响，抑制细胞凋亡，可影响细胞自噬形成，激活细胞自噬，诱导细胞凋亡。MG132可通过诱导凋亡蛋白表达，促进卵巢癌细胞凋亡，但是否可通过诱导细胞自噬或者通过诱导细胞凋亡与自噬相互作用，促进卵巢癌细胞死亡，则文献报道尚少[6]。笔者拟就MG132对卵巢癌作用机制的最新研究现状进行阐述，旨在为卵巢癌的临床治疗提供新思路。
UPP可选择性降解短寿命蛋白质和部分错误折叠、聚集的蛋白质，是真核细胞内重要的蛋白质降解途径之一，细胞内80%蛋白质通过该途径降解[6]。UPP介导的蛋白质降解，不仅参与调控细胞周期进程与细胞存活、增殖、凋亡及细胞其他的功能，而且可特异性降解凋亡调控蛋白、癌基因及抑癌基因产物、激活物或抑制物等，调控细胞突变和肿瘤发生。UPP靶蛋白包括细胞周期蛋白(cyclin)、突变或受损蛋白质、转录激活因子或抑制因子、细胞表面受体、肿瘤抑制因子等，其中最重要的为细胞周期蛋白。UPP由泛素(ubiquitin)，泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme，E1)，泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzymes，E2s)，泛素-蛋白连接酶(ubiquitin-protein ligases, E3s)，26S蛋白酶体及泛素解离酶(deubiquitinating enzymes, DUBs)等组成[7,8]。通过UPP降解靶蛋白，是一种级联反应过程，包括靶蛋白泛素化和靶蛋白被蛋白酶体降解2个过程[9]。其中，靶蛋白泛素化过程是指，泛素在E1催化作用下，其C-末端氨基酸残基与E1的半胱氨酸残基连接，形成高能硫酯键，并获得活性。此过程由ATP提供能量，E1-泛素中间体再将泛素转移给E2s，形成E2s-泛素中间体，使靶蛋白发生泛素化，E3s再促使泛素从E2s-泛素中间体上脱离，并相继连接至靶蛋白上，形成一条多泛素链，作为靶蛋白降解的靶向信号。靶蛋白被蛋白酶体降解是指，完成泛素化的靶蛋白被26S蛋白酶体降解。26S蛋白酶体由20S核心颗粒(core particle，CP)和19S调节颗粒(regulatory particle，RP)构成[10]。CP是26S蛋白酶体降解蛋白质作用的核心，由2个相同α环和β环构成αββα圆柱体结构，具有催化功能；RP是覆盖CP两端的盖状结构，具有受体作用，参与对靶蛋白的特异性识别。泛素化靶蛋白结构被展平，进入26S蛋白酶体的催化中心后，被降解成6～10个氨基酸小肽段，泛素分子可被DUBs从底物上水解而重复利用[11]。部分癌基因蛋白被蛋白酶体降解后，未能及时从细胞中清除，诱导细胞发生恶变；抑制蛋白酶体功能，可诱导细胞凋亡、降低药物耐药性，从而发挥抗肿瘤作用。
细胞凋亡，又称为I型程序性细胞死亡，是细胞生长发育过程中，在基因调控下发生的一系列细胞主动死亡。目前调控细胞凋亡的主要途径包括线粒体途径，死亡受体途径及内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)等。细胞自噬是指细胞在应激状态下，通过膜结构降解大分子物质和细胞器，又称为Ⅱ型程序性细胞死亡，广泛存在于真核细胞中。细胞自噬主要降解细胞内长寿命蛋白质和细胞器，可分为3种类型：巨自噬(macro-autophagy)、微自噬(micro-autophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy)[12]。细胞自噬对肿瘤的发生具有双重作用，既可抑制肿瘤细胞生长，亦可诱导肿瘤细胞自噬，保护肿瘤细胞逃避细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖。另外，细胞自噬对于肿瘤治疗亦具有双重作用，可通过激活自噬，诱导细胞凋亡，也可保护肿瘤细胞免受放、化疗损伤。Herman-Antosiewicz等[13]使用莱菔硫烷治疗人前列腺癌发现，该药可诱导肿瘤细胞自噬，抑制肿瘤细胞凋亡，而有利于肿瘤细胞存活。这表明，自噬为肿瘤细胞提供逃避细胞凋亡的途径，从而使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。Cheng等[14]研究发现，自噬诱导剂三氧化二砷(As2O3)可诱导白血病K563细胞发生自噬性死亡，从而抑制白血病细胞生长。细胞自噬发挥抗肿瘤作用并非单纯诱导细胞发生自噬性死亡，而是由许多癌基因、抑癌基因及各种调控因子等严格调控，以及多种机制共同参与的生物学过程，肿瘤的发生与自噬的异常调控，具有直接联系[15]。
Beclin1基因是最早发现的自噬相关基因，位于人染色体17q21，与酵母自噬基因Atg6的氨基酸相同率为24.4%，被认为是哺乳动物Atg6基因的同源基因[16]。Vps34是一种磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)，Beclin1蛋白具有Vps34结合位点，与Vps34结合形成Beclin1/Vps34复合物，可介导其他自噬蛋白质定位于前自噬小体，调控自噬的发生[17]。Beclin1具有Bcl-2同源结构域3(Bcl-2 homology domain 3，BH3)-only蛋白，可与BH3受体结合，是细胞凋亡前的感受器，在促进细胞凋亡中起着重要作用。Beclin1蛋白是首个被确定可与Bcl-2相互作用的蛋白，是连接细胞自噬和凋亡通路的关键[18]。Beclin1蛋白还可与Bcl-2病毒同源物，Bcl-W、-XL及Mcl-1等相结合，降低Vps34活性，抑制细胞自噬[19]。Beclin1与Bcl-2结合蛋白无自噬活性，但是当Beclin1从结合蛋白中释放后，游离状态下可激活细胞自噬。其中，Beclin1释放机制可分为2种：①Beclin1和(或)Bcl-2蛋白的翻译后修饰；②BH3-only蛋白直接与Bcl-2一端相结合[20]。相反，Wirawan等[21]研究结果显示，Beclin1和Vps34均为半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)的直接底物，并且Beclin1一旦被caspase水解，则具有促凋亡功能。Li等[22]研究结果显示，Beclin1被caspase水解后，可抑制细胞自噬，促进BH3模拟物S1诱导卵巢癌SKOV3细胞发生凋亡。Shin等[23]对K-rasLA1小鼠肺进行研究的结果显示，Beclin1过度表达可诱导细胞凋亡。上述研究结果表明，细胞自噬与细胞凋亡的关系密切，Beclin1是二者之间的关键因子。
化疗药物多通过诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用，同时亦可诱导肿瘤细胞发生应激反应，激活抗凋亡途径，降低化疗药物诱导的细胞凋亡作用，从而使肿瘤细胞对化疗药物耐药。由此可见，肿瘤细胞发生耐药的重要机制之一为细胞凋亡通路受阻。因此，促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞抗凋亡作用，是逆转肿瘤细胞对化疗药物耐药的关键。蛋白酶体抑制剂单独使用或者与其他抗肿瘤药物联合使用，均可有效促进肿瘤细胞凋亡，增加化疗敏感性，是一种新型的抗肿瘤药物[24]。蛋白酶体抑制剂可分为5类：醛基肽类、硼酸肽类、乙烯砜肽类、环氧酮肽类、β-内酯类[24]。
醛基肽类蛋白酶体抑制剂最早被发现，并且已被广泛应用。MG132是一种醛基肽类蛋白酶体抑制剂，通过阻止26S蛋白酶体对泛素化靶蛋白的降解、抑制20S蛋白酶体中类凝乳蛋白酶活性，以及抑制丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶活性，阻断UPP。MG132可抑制蛋白酶体功能，使其不能降解靶蛋白(细胞增殖、分化、凋亡相关蛋白)，进而阻断UPP，促进细胞凋亡。MG132价格低廉，作用迅速、可逆，已被临床广泛应用[25]。MG132可通过线粒体和死亡受体通路、ERS这3条凋亡通路诱导细胞凋亡；亦可通过促进促凋亡蛋白表达，或者下调抗凋亡蛋白表达，促进细胞凋亡。蛋白酶体抑制剂的作用靶点为Bcl-2、Bak、Bik/NBK、Bax及Bcl-XL等Bcl-2蛋白家族成员。Zhu等[26]研究结果显示，MG132可诱导促凋亡蛋白Bik/NBK蛋白在卵巢癌SKOV3细胞中快速聚集，促进细胞凋亡。Ding等[27]研究结果显示，采用MG132诱导结肠癌细胞凋亡，可上调促凋亡蛋白Bax表达，而采用蛋白酶体抑制剂放线菌酮作用于结肠癌细胞后，其Bax表达明显下降，细胞凋亡受到明显抑制。Pigneux等[28]研究结果显示，MG132可通过上调Bcl-2家族中促凋亡蛋白Bim和Bax表达，明显增强抗肿瘤药物伊达比星诱导的白血病细胞凋亡作用。细胞凋亡和自噬相互作用、相互影响，近年有关MG132对细胞自噬的作用机制成为研究热点。何洁儿等[29]在MG132对晶状上皮细胞作用的研究结果显示，MG132通过阻断UPP，诱导细胞自噬活性增加。Liu等[30]发现，MG132作用于人食管鳞状细胞癌EC9706细胞后，通过上调Beclin1表达，促进细胞自噬，使用细胞自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-MA)后，可激活caspase3，从而诱导细胞凋亡。张静等[31]采用MG132作用于肝癌细胞Bel-7404的研究结果显示，MG132可显著增高促凋亡蛋白Bcl-2/Bax表达水平，促进细胞凋亡，同时上调Beclin1蛋白表达，诱导细胞发生自噬。
UPP和ALP与蛋白酶体之间相互联系、相互作用，但是蛋白酶体抑制剂能否通过促进细胞自噬或细胞自噬诱导细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用的机制尚未明确[32,33]。MG132在肝癌、白血病等肿瘤中研究较多，但是对于卵巢癌的研究较少[28,31]。
死亡受体途径，又称为外源性细胞凋亡途径，是靶细胞上的死亡受体与配体结合后，通过死亡结构域(death domain，DD)与Fas相关死亡结构域蛋白(Fas-associated death domain protein，FADD) C末端的DD结合，激活FADD，FADD再通过死亡效应结构域(death effector domain，DED)与caspase8酶原(procaspase8)前导区DED结合，激活procaspase8；caspase8激活下游procaspase3及其他caspase家族成员，引起细胞凋亡[32]。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)，又称为凋亡素-2配体(apoptotic-2 ligand)，属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族成员，与TRAIL受体(TRAIL receptor，TRAIL-R)1和TRAIL-R2结合后，可选择性诱导肿瘤细胞凋亡[33]。Saulle等[34]对MG132联合TRAIL作用于卵巢癌细胞的研究结果发现，在无耐药、对顺铂耐药、对多柔比星耐药的卵巢癌A2780细胞中，MG132均可增加TRAIL-R2表达，启动细胞凋亡，并且检测到caspase8、caspase3、FADD表达增加，这表明MG132可增加细胞对TRAIL的敏感性，诱导细胞凋亡。
内质网是细胞膜、高尔基体、溶酶体等蛋白质合成和折叠的场所，但是在生理或病理条件下，错误折叠蛋白质或未折叠蛋白质在内质网聚集，可导致内质网正常生理功能受损，而被称为ERS[35]。适度的ERS对细胞具有保护作用，但是过度ERS则可导致细胞凋亡。ERS诱导的细胞凋亡途径包括：CCAAT增强子结合蛋白质同源蛋白质(CCAAT/enhancer binding protein homologous protein，CHOP)途径，IRE1α-ASK1-JNK途径和caspase12途径。CHOP基因又被称为生长抑制和DNA损伤诱导基因(growth arrest- and DNA damage-inducible gene，GADD)153，属于CCAAT增强子结合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP)转录因子家族成员，是ERS诱导细胞凋亡的标志性基因[36]。CHOP可以抑制抗凋亡蛋白Bcl-2表达，也可以上调促凋亡蛋白caspase3、Bcl-X、Bax表达，提高线粒体对促凋亡因素的敏感性，促进细胞凋亡[37]。葡萄糖调节蛋白(glucose-regulated protein，GRP)78属于热休克蛋白(heat shock protein，HSP)70家族成员，是位于内质网上重要的分子伴侣。正常情况下，GRP78与内质网上的跨膜蛋白相结合，处于无活性状态，而在应激情况下，GRP78与跨膜蛋白分离，使跨膜蛋白处于激活状态；GRP78可阻止内质网新生肽异常聚集，辅助蛋白质折叠，调节ERS跨膜信号蛋白活性等，起到缓解ERS、保护细胞的作用[38]。唐隽等[39]对GRP78在蛋白酶体抑制剂诱导卵巢癌细胞凋亡中的作用进行研究的结果显示，MG132可增加GRP78表达，诱导ERS，并且干扰GRP78表达可以增强MG132对卵巢癌细胞的抑制作用。唐隽等[40]对MG132在卵巢癌SKOV3细胞中的作用机制进行研究的结果显示，采用MG132作用于卵巢癌细胞后，GRP78和CHOP表达增加，MG132可同时诱导ERS的保护机制和损伤机制，但是诱导的损伤机制作用强于保护机制，因此MG132可促进细胞凋亡。这表明，CHOP基因介导的ERS凋亡途径，在抑制卵巢癌细胞活性中起着重要作用。
Bcl-2相关抗凋亡基因3(Bcl-2-associated athanogene 3，BAG3)属于抗凋亡基因家族，是一种进化保守的HSP70分子结合伴侣，若与HSP、类固醇激素受体、Bcl-2等结合，可调控细胞增殖和凋亡；若与HSP70形成复合物，通过干扰细胞色素C释放、凋亡小体生成等，则可调控细胞凋亡[41]；若与Bcl-2结合，则可发挥协同抗凋亡作用[42]。BAG3蛋白主要包含3个结构域：WW、BAG及富含脯氨酸的PXXP结构域。若BAG3沉默或过度表达，则可分别促进或抑制自发或药物诱导的细胞凋亡；而采用caspase水解BAG3蛋白，亦可促进细胞凋亡[43]。穆庆与李百鸥[44]研究结果显示，采取MG132作用于卵巢癌SKOV3细胞后，BAG3 mRNA表达增加，但是同时检测到BAG3蛋白水解产物，即相对分子质量为40 000的剪切片段，该剪切片段可干扰BAG3的抗凋亡作用，诱导细胞发生凋亡；采用广谱caspase抑制剂Z-VAD作用于BAG3蛋白剪切片段，可抑制BAG3蛋白水解，并且可避免完整的BAG3蛋白缺失。这表明，MG132诱导卵巢癌细胞发生凋亡与caspase水解介导的BAG3剪切有关。
核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)是细胞核转录因子之一，不仅参与细胞生长、分化、炎症反应、肿瘤转化等过程，而且参与细胞凋亡调控[45]。NF-κB家族是由几种结构相似的蛋白质形成同源或异源二聚体，包括c-Rel、RelA(p65)、RelB、NF-κB(p50/p105)和NF-κB2(p52/p100)等5种蛋白质[46]。正常情况下，NF-κB以无活性状态与NF-κB抑制因子(inhibitor of NF-κB，IκB)-α相结合，抑制NF-κB转录功能。NF-κB/Rel家族主要通过以下3种方式调控细胞凋亡：①直接调控细胞凋亡相关基因；②通过调控细胞周期，调控细胞对凋亡信号的敏感性；③通过与影响细胞内环境平衡的细胞蛋白质相互作用。NF-κB可上调抗凋亡基因表达，如Bcl-2家族中Bcl-2同源蛋白A1/Bfl1、Bcl-XL和Nr13，从而抑制细胞凋亡[47]。肿瘤坏死因子受体相关因子(tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF)1，TRAF2，细胞凋亡抑制蛋白(cellular inhibitor-of-apoptosis protein，c-IAP)1与c-IAP2，均为NF-κB转录活性的基因靶点，这些基因产物可参与阻断caspase8激活的TNF-α介导的细胞凋亡途径，从而抑制细胞凋亡[48]。NF-κB可激活细胞周期蛋白D1转录，而细胞周期蛋白D1是细胞周期从G1期进展到S期的关键蛋白，IκB-α超阻遏物过度表达，可抑制NF-κB作用，进而导致细胞周期延迟[49]。马忠平等[50]研究结果显示，MG132作用于卵巢癌Caov-3细胞后，可降低NF-κB、细胞周期蛋白D1表达，促进细胞凋亡，其作用机制可能与MG132通过UPP直接抑制NF-κB、细胞周期蛋白D1表达有关，亦与通过抑制NF-κB表达，下调细胞周期蛋白D1表达有关。顾光华等[51]采用MG132联合顺铂作用于卵巢癌Caov-3细胞的研究结果显示，MG132不仅可抑制NF-κB上游IκB的降解，阻滞NF-κB进入细胞核，从而抑制NF-κB转录，促进细胞凋亡；还可通过抑制NF-κB，下调血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达，抑制肿瘤血管生成，具有抗肿瘤转移作用，并且MG132可强化顺铂的作用。
目前研究发现的自噬发生相关信号通路可分为2种，①依赖哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的信号通路：PI3K-Akt-mTOR信号通路、AMKP-mTOR信号通路；②非依赖mTOR通路：Ras/MEK/MAPK/ERK通路等。Liu等[52]研究结果显示，采用MG132作用于卵巢癌SKOV3、OVCAR3、A2780细胞后，细胞凋亡增加，Beclin1表达增加，自噬特异性蛋白LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化增强，细胞发生自噬，Beclin1过度表达，可增强MG132对卵巢癌细胞的抗肿瘤作用。刘川等[53]在研究3-MA对蛋白酶体抑制剂MG132抗卵巢癌A2870细胞作用影响的结果显示，MG132不仅可促进卵巢癌细胞发生凋亡，并且可见自噬泡生成，LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化增强，促使卵巢癌细胞发生自噬；但是使用Ⅲ型PI3K抑制剂3-MA联合MG132作用于卵巢癌细胞，并不影响MG132诱导卵巢癌细胞发生自噬的程度，这表明MG132诱导卵巢癌A2870细胞发生自噬与Ⅲ型PI3K通路无关，可能存在其他自噬通路。刘川等[54]研究结果显示，MG132诱导卵巢癌OVCAR3细胞自噬泡形成，LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化增强，MG132可诱导卵巢癌细胞发生自噬，在使用PI3K自噬通路抑制剂3-MA或渥曼青霉素(wortmannin)联合蛋白酶体抑制剂后，LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的转化无改变，并且下调Beclin1后，MG132对卵巢癌细胞的自噬作用无明显变化，这提示MG132诱导细胞发生自噬不依赖PI3K途径。郭娜与彭芝兰[55]研究结果显示，MG132可诱导卵巢癌细胞SKOV3中Bim、Bax促凋亡蛋白表达增加，caspase3表达增加，抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少，促进细胞凋亡，同时Beclin1表达增加，诱导细胞自噬。Guo等[56]采用MG132联合顺铂作用于卵巢癌细胞SKOV3的研究结果显示，MG132可增加Beclin1和caspase3表达，诱导细胞发生凋亡和自噬，并且MG132联合顺铂的治疗效果优于单独应用MG132的治疗效果，这表明MG132可增加卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。
卵巢癌是女性生殖系统肿瘤中导致的患者死亡率最高的妇科恶性肿瘤，目前卵巢癌的标准治疗方案为手术联合化疗，但是由于卵巢癌细胞对化疗药物的耐药性，导致卵巢癌患者预后不佳，肿瘤复发率及其导致的患者死亡率增加。目前对于耐药性卵巢癌患者的治疗比较困难，因此寻找高效、不良反应少、具有协同作用的卵巢癌化疗药物，是近年卵巢癌治疗的研究热点。蛋白酶体抑制剂MG132可诱导卵巢癌细胞发生凋亡和自噬，但是迄今有关MG132对于顺铂耐药的卵巢癌作用机制的研究报道较少[56]。若从蛋白酶体抑制剂MG132出发，研究其对顺铂耐药的卵巢癌是否同样具有促凋亡和自噬作用，并且证实细胞自噬与细胞凋亡相关分子生物学关系，将对指导顺铂耐药的卵巢癌治疗产生重大临床实用价值，对改善卵巢癌患者预后具有重要意义。
