B族链球菌(GBS)是导致多种不良妊娠结局的病原菌，也是引起新生儿败血症、脑膜炎等并发症及导致围生儿死亡的重要原因。导致GBS感染的血清型共计分为10种。围生期孕妇GBS筛查，可为临床对孕妇及时采取产时抗菌药物预防(IAP)措施，预防围生儿GBS感染提供参考依据，并有效降低围生儿GBS感染率。GBS疫苗作为预防GBS感染的一种简便、安全策略，日益受到重视。接种GBS疫苗是目前最有可能通过母体免疫预防新生儿GBS感染的措施，但是对新生儿晚发型GBS感染无预防作用。笔者拟就围生期GBS感染导致的不良妊娠结局，GBS感染的危险因素、地域差异及其诊断、治疗与GBS疫苗最新研究进展进行综述。
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无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)常被称为B族链球菌(group B Streptococcus，GBS)，是一种革兰阳性菌。GBS主要定植于孕妇泌尿生殖系统和胃肠道，属于条件致病菌，定植率为10%～30%，被GBS感染的孕妇中，最终仅1%～2%新生儿发生GBS感染侵袭性疾病。GBS感染导致的患儿病死率较高，约为10%；GBS感染后幸存患儿中，25%～35%罹患听力失常、发育迟缓、脑麻痹等永久性神经损害后遗症[1]。
荚膜多糖(capsular polysaccharide，CPS)作为GBS的毒力因子，与GBS血清型具有密切关系。不同血清型GBS可产生不同的毒力因子，对宿主造成不同影响，而不同毒力因子是通过不同基因编码的。因此，毒力因子与GBS血清型存在密不可分的关系。根据GBS表面高水平表达的特殊类型CPS，其血清型可被分为以下10种：CPS -Ⅰa、-Ⅰb、-Ⅱ～-Ⅸ，而可致新生儿及成年人罹患GBS感染疾病的主要CPS血清型为CPS -Ⅰa、-Ⅰb、-Ⅱ、-Ⅲ和-Ⅴ这5种[2]。
孕妇感染GBS后，可发生自然流产、早产、死产、胎儿宫内生长受限、胎膜早破、无症状性细菌尿(隐匿性尿路感染)、泌尿道感染，上生殖道感染(羊膜内感染、绒毛膜羊膜炎)，肺炎(2%)，以及产后子宫内膜炎(8%)，脓毒症(2%)与一些无明确病灶的菌血症(31%)[3]。
GBS是最常见的导致新生儿及婴幼儿致死性、感染性疾病的病原菌。根据新生儿感染GBS的时间，将其分为GBS早发型疾病(early-onset disease)及晚发型疾病(late-onset disease)。
早发型GBS感染是指出生后7 d内新生儿发生的GBS感染，占新生儿GBS感染疾病的60%～70%[4]。早发型GBS感染主要源于经胎盘的母婴垂直传播，亦可在胎膜破裂或分娩发动时，经感染GBS的母体阴道上行侵入羊水，甚至侵犯完整胎膜，亦可能源于经阴道分娩时，新生儿通过产道吸入感染GBS的羊水或阴道分泌物，使GBS定植于新生儿胃肠道或呼吸道黏膜[5]，GBS迅速通过血流扩散，从而导致新生儿出现GBS感染相关临床表现。出生后24～48 h内的新生儿感染GBS后，常见并发症为新生儿呼吸窘迫、窒息、肺炎及败血症[6]。导致新生儿发生早发型GBS感染的主要CPS血清型为CPS-Ⅰa和-Ⅲ，其次为CPS-Ⅰb、-Ⅱ、-Ⅴ[2]。
晚发型GBS感染是指出生后7～90 d患儿发生的GBS感染[7]。导致晚发型GBS感染的首位高危因素是早产，其次为母体发生免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染[8]。晚发型GBS感染引起的新生儿脑膜炎高达50%，主要来源于医院、社区及围生期母乳喂养GBS感染孕妇的水平传播[9]。导致新生儿发生晚发型GBS感染的主要CPS血清型为CPS -Ⅲ。
晚发型GBS感染导致的新生儿病死率较早发型GBS感染低，但是新生儿晚发型GBS感染发生率更高。晚发型GBS感染的幸存新生儿中，约50%遗留神经系统缺陷后遗症，包括智力发育缺陷、肢体活动障碍、听力丧失及语言发育迟缓[10]。
母体感染GBS既是导致母儿罹患GBS感染相关侵袭性疾病，亦是导致母婴垂直传播的危险因素。美国疾病控治中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)发布的《重新修订的B族链球菌感染全国共识指南(2010)》(Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease Revised Guidelines from CDC, 2010)，以下简称为《共识指南》指出，10%～30%孕妇于孕期存在GBS定植于阴道或直肠、胃肠道。但是，GBS为条件致病菌，即使定植于机体内，也并不一定导致感染性疾病，并且这种定植为间断性的，多数并不持续定植于整个孕期[11]。
围生期新生儿GBS感染的危险因素除了母体感染GBS外，其他因素亦可增加围生期新生儿发生早发型GBS感染的风险。其中包括：①母体分娩孕龄<37孕周；②分娩前胎膜破裂持续时间>18 h；③羊膜腔内感染；④孕期无症状性细菌尿；⑤孕妇年龄小(<20岁)；⑥曾经分娩的新生儿中有侵袭性GBS感染史；⑦黑种人群；⑧母体检出低水平GBS特异性CPS抗体[12]；⑨母体HIV感染(HIV感染孕妇的CPS抗体水平低，而且经胎盘传播CPS抗体数量少)[8]。
Edmond等[2]通过系统回顾性研究对全球0～89 d龄婴幼儿感染GBS最终导致侵袭性疾病的发病率，进行评估的结果显示，世界各地区0～89 d龄婴幼儿GBS感染率为0.053%。其中，0～89 d龄婴幼儿GBS感染率最高的为非洲(0.121%)，其次为美国(0.067%)及欧洲(0.057%)，东南亚地区率最低(0.002%)。导致0～89 d龄婴幼儿GBS感染的主要CPS血清型分布存在地域差异，但是在众多地区中，最常见CPS血清型为CPS-Ⅲ(48.9%)，其次为CPS -Ⅰa、-Ⅰb、-Ⅱ、-Ⅴ。上述5种CPS血清型在不同国家导致0～89 d龄婴幼儿GBS感染的分布比例不同，但是却占所有GBS菌株的85%，在母体感染GBS所致新生儿感染GBS中占94%，而且CPS -Ⅲ型在晚发型GBS感染中所占比例，显著高于早发型GBS感染(53%与37%)，并且差异有统计学意义(P<0.05)[2]。
虽然东南亚地区新生儿GBS感染率最低，但是究其原因涉及以下可能[13]。①缺乏对GBS感染的规范化监测，导致可利用的研究数据太少；②缺乏合适的可检出GBS的实验室设备；③在进行GBS培养前，多数GBS感染孕妇已接受广谱抗菌药物治疗；④护理水平低，尤其是对出生后早期(48 h内)新生儿的护理水平低，所以新生儿GBS感染也许还未被确诊，就已经死亡；⑤医院外分娩，东南亚部分地区仍然采取家庭分娩；⑥对于中、低收入国家，尚无条件对GBS感染孕妇进行有效治疗。因此，东南亚地区新生儿GBS感染率最低的结论，非常值得怀疑。
2010年美国CDC发布的《共识指南》中，将围生期GBS感染筛查途径分为2种，即对孕妇进行普遍筛查和高危因素评估[11]。临床根据对母体围生期GBS感染的筛查结果，从而进行母体GBS感染的诊断。
对孕龄为35～37孕周的所有孕妇进行GBS感染筛查。临床对于围生期孕妇GBS感染最常用的检测方法为普通微生物培养法与PCR法。
围生期孕妇GBS感染的普遍微生物培养法，是应用阴道-直肠部位棉拭子，采集阴道-直肠分泌物标本，进行普通微生物培养24～48 h后可获得结果。但是，标本送检过程中，可能由于病原菌死亡、降解等因素，发生GBS核酸丢失，因此导致检测结果的假阴率较高[14]。围生期孕妇GBS感染若采取普遍微生物培养法检测，则可能导致早发型GBS感染新生儿中，60%～80%新生儿的母亲在孕期GBS感染检测结果呈阴性[15]。
目前对于围生期孕妇GBS感染推荐使用PCR法进行检测。该方法采用实时荧光定量，使GBS靶基因快速、准确增殖，可达到快速诊断GBS感染的目的。该方法检测围生期孕妇GBS感染的敏感度>90%，特异度为99%。PCR法对围生期孕妇GBS感染的检测时间，较普遍微生物培养法缩短，但是PCR法尚存在价格昂贵、检测成本高等问题[15]。
GBS感染孕妇分娩的新生儿中，超过1/2存在GBS定植，但是其中仅1%～2%新生儿发展为GBS感染侵袭性疾病[13]。由于新生儿暴露于产道，可能吸入GBS感染的羊水或阴道分泌物，因此新生儿出生后24 h内，可取其外耳道分泌物进行GBS培养。对于出生后24～48 h的新生儿，则其咽喉部和直肠部位分泌物，是检测GBS定植状况的最好来源部位[16]。
世界卫生组织(World Health Organization，WHO)及联合国儿童基金会(United Nations International Children′s Emergency Fund，UNICEF)发布的《WHO医院感染预防与控制实用指南》(2版)提出，对于低收入国家只能依靠孕妇病原微生物感染病史及其症状、体征，决定病原微生物感染新生儿的诊断策略，具体包括：月龄<2个月新生儿若出现厌食、抽搐、呼吸频率增快(>60次/min)、严重胸部凹陷、发热(>37.5 ℃)、低体温(<35.5 ℃)、仅刺激时有肢体活动或者完全无肢体活动等症状时，即可被诊断为病原微生物感染。具有上述临床症状的新生儿，可能合并严重病原微生物感染，应及时就诊，从而对围生期新生儿GBS感染做到早诊断、早治疗[17]。同时，该指南还提出，对临床具有上述病原微生物感染症状的新生儿，应尽可能在使用抗菌药物治疗前，进行血培养及腰椎穿刺脑脊液培养，确诊是否合并新生儿败血症或脑膜炎[18]。美国CDC发布的《共识指南》推荐，对于GBS感染合并绒毛膜羊膜炎孕妇分娩的新生儿，均应进行血培养，明确是否合并GBS感染[19]。
产时抗菌药物预防(intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP)是目前被证实最有效降低母体感染GBS，从而降低分娩新生儿罹患早发型GBS感染的策略，有效率为80%～100%[20]。IAP是目前多数发达国家使用最广泛的预防孕妇GBS感染策略[19]。目前，GBS仍然对β-内酰胺类抗菌药物治疗的敏感度较高。因此，对围生期预防孕妇GBS感染的IAP仍然首选青霉素，首次剂量为5.0×106 U，此后为2.50×106 U/4 h，或者采取氨苄青霉素及羟氨苄青霉素进行IAP。对于有青霉素变态反应史的孕妇，实施IAP可选择的有效药物依次为头孢唑林、克林霉素、红霉素及万古霉素[20]。由于对GBS感染孕妇采用β-内酰胺类抗菌药物进行IAP被临床广泛应用，而使GBS对于青霉素的敏感度逐渐降低，但是GBS对于β-内酰胺类抗菌药物的耐药性似乎并未升高[19]。然而，GBS对红霉素及克林霉素耐药性却一直在升高[20]。
WHO推荐对于合并可疑严重败血症或脑膜炎等危险因素的围生期新生儿，采取肌内注射或静脉输注青霉素或庆大霉素预防GBS感染[17]。由于母体特殊的免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E抗体不能经过胎盘传播，因此对GBS感染孕妇采取IAP措施，无引起新生儿发生变态反应等风险，也尚无研究结果显示，新生儿暴露于此类抗菌药物，发生不良妊娠结局的风险增高[11]。但是，对GBS感染孕妇采取IAP措施的最大风险为导致孕妇发生青霉素治疗相关变态反应，一旦孕妇发生药物变态反应，即可造成母儿不良妊娠结局。因此，临床对GBS感染孕妇进行IAP时，应根据其既往药物变态反应史，选择合适的抗菌药物进行IAP，尽可能将抗菌药物导致的变态反应发生率降到最低。
CPS疫苗是指以GBS表面高水平表达的CPS为主要靶抗原，研究CPS血清型，如CPS -Ⅰa、-Ⅱ、-Ⅲ型抗体制成的疫苗。其中，CPS -Ⅱ型疫苗，免疫原性最强。尽管这些CPS抗体疫苗的Ⅰ期临床试验(临床药理和毒性作用试验期)已初步证明其安全性与有效性，但是由于缺乏B-细胞记忆反应，而且免疫原性尚有待提高，所以尚不能用于临床[21]。
CPS联合疫苗(conjugate vaccine)是指GBS的天然CPS与载体蛋白共价结合后，其免疫原性大大提高，可诱导B细胞及T细胞记忆，B细胞可产生IgG抗体，明显提高免疫效果[22]。最早研发的CPS联合疫苗为，CPS -Ⅲ型与破伤风类毒素(tetanus toxoid，TT)形成的单价CPS联合疫苗。Ⅰ期临床试验结果证实[23]，该单价CPS联合疫苗具有更强免疫原性，而其多价联合疫苗则次之，未联合疫苗则最弱；并且CPS联合疫苗可产生具有保护作用的活性IgG，使用CPS联合疫苗后，新生儿脐血中IgG滴度有所升高，而且至少可持续至新生儿出生后2个月[23]。目前已经应用于临床的联合疫苗包括：流感嗜血杆菌b型、肺炎双球菌、百日咳杆菌及轮状病毒等。CPS血清型中，CPS -Ⅰa、-Ⅰb、-Ⅱ、-Ⅲ等与TT结合形成的可覆盖更多类型血清型的多价联合疫苗(4价、2价等)，已进入Ⅱ期临床试验。以白喉毒素、白喉毒素无毒变异体(CRM197)等作为载体蛋白，与GBS的CPS血清型结合的疫苗，目前尚处于临床试验阶段。值得注意的是，GBS联合疫苗绝对不是简单的组合疫苗，每种GBS联合GBS疫苗都是独立的，经过科学研究的GBS独立疫苗。
GBS感染是导致新生儿侵袭性疾病的最主要原因，亦是导致新生儿死亡的主要威胁。尽管迄今对新生儿GBS感染这一侵袭性疾病的诊断与治疗已取得很大进展，但是新生儿GBS感染仍然是临床面临的巨大挑战之一。多数中、低收入国家，由于各地区医疗水平差距大，目前尚缺乏对GBS进行检测的设备，对GBS感染新生儿的护理水平低，甚至很多地区由于家庭分娩，而导致临床对GBS感染孕妇分娩GBS感染新生儿的检出率低。这些中、低收入国家，尚无法做到及时对孕妇采取IAP措施预防新生儿GBS感染，另外IAP对晚发型GBS感染新生儿并无明显疗效，因此导致新生儿GBS感染率仍然较高。我国亦缺乏对围生期孕妇进行GBS的统一筛查策略，尚不能明确哪一类孕妇需要采取IAP措施。GBS疫苗有望成为预防围生期新生儿GBS感染的最重要策略，尤其是对于中、低收入国家的新生儿。对于GBS疫苗研究及其对围生期新生儿的安全性与有效性，尚有待更多临床试验研究、证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
