探讨唐氏综合征(DS)产前筛查结果为极高风险孕妇(DS风险值≥1/20)的妊娠结局，并与DS产前筛查结果为普通高风险孕妇的妊娠结局进行比较，旨在了解DS产前筛查效力。
选择2011年1月1日至2015年12月30日，于广州市妇女儿童医疗中心接受DS产前筛查，并且DS风险值≥1/20的167例DS产前筛查结果为极高风险的单胎妊娠孕妇为研究对象。根据孕妇接受DS产前筛查时孕龄，将其分为早孕期DS极高风险组(n＝75)和中孕期DS极高风险组(n＝92)。选择同期因DS产前筛查结果为高风险(1/270≤DS风险值<1/20，或者18-三体综合征风险值≥1/350)，而在本院接受介入性产前诊断的6 826例单胎妊娠孕妇，纳入对照组。对早孕期孕妇的DS筛查，采用DS一站式临床风险评估(OSCAR)方法，即胎儿颈项透明层(NT)超声检查联合孕妇血清妊娠相关蛋白A(PAPP-A)及游离β-人绒毛膜促性腺激素(f β-hCG)水平筛查；对中孕期孕妇的DS筛查，采用孕妇血清学三联筛查方法，即孕妇血清甲胎蛋白(AFP)、f β-hCG和游离雌三醇(uE3)水平联合筛查。随访和比较3组孕妇的妊娠结局。采用χ2检验，对3组孕妇正常分娩率与胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、其他不良妊娠结局发生率进行比较，采用Fisher确切概率法进行两两比较，并调整检验水准(α′＝0.017)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。所有孕妇接受DS产前筛查或介入性产前诊断前，均签署知情同意书。3组孕妇年龄等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
①早孕期DS极高风险组、中孕期DS极高风险组、对照组孕妇的正常分娩率分别为48.0%(36/75)、71.7%(66/92)、96.0%(6 552/6 826)，胎儿染色体异常发生率分别为45.9%(28/61)、22.2%(12/54)、2.4%(160/6 826)，胎儿超声结构异常发生率分别为12.0%(9/75)、5.4%(5/92)、0.9%(64/6 826)，其他不良妊娠结局发生率分别为2.7%(2/75)、9.8%(9/92)、0.7%(50/6 826)。3组孕妇正常分娩率及胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、其他不良妊娠结局发生率分别总体比较，差异均有统计学意义(χ2＝481.120、482.655、98.080、88.808，P<0.001)。进一步进行两两比较的结果显示，早、中孕期DS极高风险组正常分娩率，均显著低于对照组，而胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、其他不良妊娠结局发生率，则均显著高于对照组；早孕期DS极高风险组正常分娩率，显著低于中孕期DS极高风险组，而胎儿染色体异常发生率，则显著高于中孕期DS极高风险组，并且差异均有统计学意义(P<0.017)。②早孕期DS极高风险组75例孕妇中，68例(90.7%)检出胎儿NT增厚。其中，26例(38.2%，26/68)检出胎儿染色体异常，9例(13.2%，9/68)检出胎儿超声结构异常，2例(2.9%，2/68)发生自然流产，31例(45.6%，31/68)正常分娩。
DS产前筛查结果为极高风险孕妇的不良妊娠结局，如胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、自然流产、死胎、早产等发生风险，均较筛查结果为普通高风险孕妇高。因为本研究仅为回顾性研究，早孕期OSCAR筛查法对于DS产前筛查的效果，是否优于中孕期血清学筛查效果，则尚需要大样本、多中心、前瞻性研究结果证实。
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唐氏综合征(Down syndrome，DS)又称为21-三体综合征或先天愚型，是最常见的染色体异常疾病。DS产前血清学筛查从1988年开展至今已有30多年，并且已在临床广泛应用[1]。我国从1999年开始开展DS产前血清学筛查，至今也有约20年历史[2]。为了提高临床对产前DS血清学筛查敏感度、特异度及筛查效率，降低假阳性率，该技术一直在不断更新和改进中。中孕期DS产前血清学筛查最初是血清学二联筛查，即联合筛查孕妇血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)与游离β-人绒毛膜促性腺激素(free β-human chorionic gonadotropin，f β-hCG)，后来提升为血清学三联筛查，即联合筛查孕妇血清AFP、f β-hCG与游离雌三醇(unconjugated oestriol，uE3)，甚至血清学四联筛查(联合筛查孕妇血清AFP、f β-hCG、uE3与抑制素A)。早孕期DS筛查则由既往单纯血清学筛查，转变为血清学筛查联合早孕期超声检查指标，即胎儿颈项透明层(nuchal translucency, NT)厚度，而被称为DS一站式临床风险评估(one-stop clinic for assessment of risk，OSCAR)。
近年无创产前筛查(non-invasive prenatal testing)作为一种新的产前筛查技术被应用于临床[3,4]。因为该技术筛查准确性较高，而被越来越多的孕妇接受。但是，无创产前筛查价格比较昂贵，有条件开展的医疗机构不多。目前该技术在许多国家尚未广泛应用于临床。因此，产前血清学筛查仍然是目前常规的和应用最广泛的DS产前筛查方法。
对DS产前筛查结果为高风险孕妇的妊娠结局进行随访，是评估DS产前筛查技术质量的最佳参考方法之一[5]。本研究通过随访DS产前筛查结果为极高风险孕妇(DS风险值≥1/20)妊娠结局，并与DS产前筛查结果为普通高风险孕妇(DS风险值≥1/270)妊娠结局进行比较，可更全面了解不同DS产前筛查方法的筛查效力，为临床诊治DS孕妇提供参考。现将研究结果报道如下。
选择2011年1月1日至2015年12月30日，于广州市妇女儿童医疗中心接受DS产前筛查，并且DS风险值≥1/20的167例DS产前筛查结果为极高风险的单胎妊娠孕妇为研究对象。根据孕妇接受DS产前筛查时的孕龄，将其分为早孕期DS极高风险组(n＝75)和中孕期DS极高风险组(n＝92)。其中，早孕期DS极高风险组孕妇年龄为(32.9±5.5)岁，61例(81.3%，61/75)接受介入性产前诊断(羊水穿刺或脐血穿刺产前诊断)；中孕期DS极高风险组孕妇年龄为(33.7±6.9)岁，54例(58.7%，54/92)接受介入性产前诊断。选择同期因产前筛查高风险(1/270≤DS风险值<1/20或者18-三体综合征风险值≥1/350)而在本院接受介入性产前诊断的6 826例单胎妊娠孕妇，纳入对照组，其年龄为(31.2±5.5)岁。3组孕妇的年龄等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。所有孕妇接受DS产前筛查或介入性产前诊断前，均签署知情同意书。
本研究早孕期DS极高风险组与中孕期DS极高风险组纳入标准：①产前筛查DS风险值≥1/20；②单胎妊娠孕妇；③成功随访妊娠结局者。对照组纳入标准：①因DS产前筛查高风险(1/270≤DS风险值<1/20或者18-三体综合征风险值≥1/350)而在本院接受介入性产前诊断的孕妇；②单胎妊娠孕妇；③成功随访妊娠结局者。3组排除标准：①多胎妊娠；②失访者。
本研究以大于常规产前筛查DS风险值(≥1/270) 10倍以上，即DS风险值≥1/20作为DS产前筛查结果为极高风险判断标准。
本研究对于早孕期(孕龄为11＋0～13＋6孕周)孕妇接受DS产前筛查，采用OSCAR筛查法，即胎儿NT超声检查联合孕妇血清妊娠相关蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)和f β-hCG水平。对于中孕期(孕龄为14＋0～20＋6孕周)孕妇接受DS产前筛查，采用血清学三联筛查方法，即联合筛查孕妇血清AFP、f β-hCG和uE3水平。其中，早孕期胎儿NT超声检查，采用IU22彩色多普勒超声诊断仪(美国Philips公司)，由具有英国胎儿医学基金会胎儿NT测量资质的医师进行测量，并同时测量胎儿顶臀径(crown-rump length)。早、中孕期DS筛查，均采用AutoDELFIA时间分辨荧光免疫分析系统(美国PerkinElmer公司)测定孕妇血清学指标，并将测定值输入产前筛查风险分析软件Lifecycle 3.0、2T(美国PerkinElmer公司)，计算其中位数倍数(multiples of median，MoM)，并根据孕妇年龄、孕龄，早孕期胎儿NT值等，计算DS产前筛查风险值。根据Lifecycle 3.0、2T软件设定DS产前筛查风险临界值，若DS产前筛查风险值≥1/270或者18-三体综合征风险值≥1/350，则判定为DS产前筛查高风险孕妇。
由专人对本研究纳入的所有孕妇随访至产后6个月。随访指标包括分娩时间、分娩方式、妊娠结局，以及其分娩胎儿的性别、出生体重、生命体征、相关并发症、生长发育情况及超声检查结果等。其中，妊娠结局指标包括正常分娩、胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常及其他不良妊娠结局(自然流产、早产、死胎)。正常分娩是指胎儿无染色体异常、无超声结构异常、足月分娩，出生时生命体征正常，出生后随访亦无异常表现。
采用SPSS 22.0统计学软件包对本研究数据进行统计学分析。采用Ssize软件，确定满足本研究统计检验的最小样本量。对于3组孕妇年龄等呈正态分布、方差齐的计量资料，采用
±s表示，3组比较，采用单因素方差分析。对于正常分娩率与胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、其他不良妊娠结局发生率等计数资料，采用率(%)表示；3组比较，采用χ2检验；进一步两两比较，采用Fisher确切概率法，并调整检验水准[α′＝1－(0.05)1/3＝0.017]所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
早孕期DS极高风险组75例孕妇中，61例接受介入性产前诊断，其中28例(45.9%，28/61)检出胎儿染色体异常；33例未检出胎儿染色体异常的孕妇中，3例检出胎儿超声结构异常，其余30例均正常分娩。未接受介入性产前诊断的14例孕妇中，6例检出胎儿超声结构异常，2例自然流产和6例正常分娩。75例早孕期DS极高风险组孕妇中，39例(52.0%)发生不良妊娠结局，其中28例(37.3%)为胎儿染色体异常，9例(12.0%)为胎儿超声结构异常，2例(2.7%)为自然流产。28例染色体异常胎儿中，19例为DS，5例为18-三体综合征，1例为13-三体综合征，2例为45X，1例为21号染色体单亲二倍体。9例超声结构异常胎儿中，2例为胎儿水肿，2例为内脏异位，1例为胎儿左心发育不良，1例为脐膨出，1例为腹裂畸形，1例为十二指肠闭锁合并心脏畸形，1例为多发畸形。
中孕期DS极高风险组92例孕妇中，54例接受介入性产前诊断，其中12例(22.2%，12/54)检出胎儿染色体异常。未接受介入性产前诊断的38例孕妇中，5例检出胎儿超声结构异常，9例自然流产和24例正常分娩。92例中孕期DS极高风险组孕妇中，66例(71.7%)正常分娩；26例(28.3%)发生不良妊娠结局，包括12例(13.0%)胎儿染色体异常，5例(5.4%)胎儿超声结构异常，9例(9.8%)自然流产。12例染色体异常胎儿中，8例为DS，4例为18-三体综合征。
对照组6 826例孕妇中，6 552例(96.0%)正常分娩，160例(2.4%)检出胎儿染色体异常，64例(0.9%)检出胎儿超声结构异常，50例(0.7%)发生其他不良妊娠结局(32例为自然流产、3例为死胎、15例为早产)。
3组孕妇正常分娩率及胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、其他不良妊娠结局发生率分别总体比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步进行两两比较的结果显示，早、中孕期DS极高风险组孕妇正常分娩率均显著低于对照组，而胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、其他不良妊娠结局发生率则均显著高于对照组；早孕期DS极高风险组孕妇正常分娩率显著低于中孕期DS极高风险组，而胎儿染色体异常发生率则显著高于中孕期DS极高风险组，上述差异均有统计学意义(P<0.017)。3组孕妇妊娠结局比较，见表1。
3组孕妇妊娠结局比较[例数(%)]
3组孕妇妊娠结局比较[例数(%)]
| 组别 | 例数 | 正常分娩 | 胎儿染色体异常 | 胎儿超声结构异常 | 其他不良妊娠结局b | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 早孕期DS极高风险组 | 75 | 36(48.0) | 28(45.9)a | 9(12.0) | 2(2.7) | |
| 中孕期DS极高风险组 | 92 | 66(71.7) | 12(22.2)a | 5(5.4) | 9(9.8) | |
| 对照组 | 6 826 | 6 552(96.0) | 160(2.4) | 64(0.9) | 50(0.7) | |
| 总体比较 | ||||||
| χ2值 | 481.120 | 482.655 | 98.080 | 88.808 | ||
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | ||
| 早孕期DS极高风险组vs中孕期DS极高风险组 | ||||||
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.163 | 0.114 | ||
| 早孕期DS极高风险组vs对照组 | ||||||
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | ||
| 中孕期DS极高风险组vs对照组 | ||||||
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.002 | <0.001 | ||
注：早孕期DS极高风险组为早孕期产前筛查DS风险值≥1/20的孕妇，中孕期DS极高风险组为中孕期产前筛查DS风险值≥1/20的孕妇，对照组为产前筛查DS风险值为≥1/270～1/20或者18-三体综合征风险值≥1/350的孕妇。a因为早孕期DS极高风险组和中孕期DS极高风险组中，接受介入性产前诊断者分别为61例和54例，所以计算胎儿染色体异常发生率时，以实际接受介入性产前诊断的孕妇例数为分母，分别为45.9%(28/61)、22.2%(12/54)。b其他不良妊娠结局包括自然流产、死胎和早产。3组妊娠结局进一步进行两两比较，采用Fisher确切概率法，并调整检验水准，α′＝1－(1－0.05)1/3＝0.017，故无χ2值。DS为唐氏综合征
早孕期DS极高风险组75例孕妇中，68例(90.7%)检出胎儿NT增厚。68例检出胎儿NT增厚的孕妇中，26例(38.2%，26/68)检出胎儿染色体异常，9例(13.2%，9/68)检出胎儿超声结构异常，2例(2.9%，2/68)自然流产，31例(45.6%，31/68)正常分娩。仅血清学指标异常的6例孕妇中，无1例检出胎儿超声结构异常或自然流产，仅1例检出胎儿染色体非整倍体异常，1例检出胎儿21号染色体单亲二倍体(无表型)。75例早孕期DS筛查结果为极高风险孕妇不同筛查指标异常与其妊娠结局，见表2。
75例早孕期唐氏综合征筛查结果为极高风险孕妇不同筛查指标异常与其妊娠结局[例数(%)]
75例早孕期唐氏综合征筛查结果为极高风险孕妇不同筛查指标异常与其妊娠结局[例数(%)]
| 筛查指标 | 正常分娩 | 胎儿染色体异常 | 胎儿超声结构异常 | 自然流产 | 合计 |
|---|---|---|---|---|---|
| 胎儿NT增厚与孕妇血清PAPP-A＋f β-hCG异常 | 0(0) | 7(9.3) | 1(1.3) | 0(0) | 8(10.7) |
| 胎儿NT增厚与孕妇血清f β-hCG异常 | 8(10.7) | 6(8.0) | 2(2.7) | 1(1.3) | 17(22.7) |
| 胎儿NT增厚与孕妇血清PAPP-A异常 | 4(5.3) | 6(8.0) | 2(2.7) | 0(0) | 12(16.0) |
| 孕妇血清PAPP-A＋f β-hCG异常 | 1(1.3) | 1(1.3)b | 0(0) | 0(0) | 2(2.7) |
| 胎儿NT增厚 | 19(25.3) | 7(9.3) | 4(5.3) | 1(1.3) | 31(41.3) |
| 孕妇血清f β-hCG异常 | 2(2.7) | 1(1.3) | 0(0) | 0(0) | 3(4.0) |
| 孕妇血清PAPP-A异常 | 1(1.3) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 1(1.3) |
| 无a | 1(1.3) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 1(1.3) |
| 合计 | 36(48.0) | 28(37.3) | 9(12.0) | 2(2.7) | 75(100.0) |
注：胎儿NT增厚是指NT值>同胎龄(由顶臀径计算)胎儿NT值的第95百分位数。血清PAPP-A异常是指血清PAPP-A≤0.43 MoM (中位数倍数)。血清f β-hCG异常是指血清f β-hCG<0.34 MoM或者>2.50 MoM。a该例孕妇的胎儿NT值及血清PAPP-A、f β-hCG筛查结果均正常，仅存在高龄因素，其产前筛查结果亦为DS极高风险。b该染色体异常类型为21号染色体单亲二倍体。NT为颈项透明层，PAPP-A为妊娠相关蛋白A，f β-hCG为游离β-人绒毛膜促性腺激素
目前DS产前筛查相关研究多数集中在检出率和假阳性率方面。随着DS产前筛查风险值增高，胎儿染色体异常发生率随之增高。但是，除了胎儿染色体异常外，DS产前筛查风险值增高是否也预示着其他不良妊娠结局风险增高，值得临床深入探讨。
1994年，Dungan等[6]研究99例DS产前筛查高风险孕妇的妊娠结局，并与99例DS产前筛查低风险孕妇的妊娠结局进行比较的结果显示，2组胎儿死亡率，宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)，子痫前期(preeclampsia)及胎儿畸形发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2014年，Baer等[5]报道9 051例DS产前筛查高风险孕妇的不良产科并发症、围生期不良结局和胎儿不良结局发生率，均较30 928例DS产前筛查低风险孕妇高。Summers等[7]和Yee等[8]研究结果与Baer等[5]一致。不同时期研究结果的差异，可能是由于后期研究中纳入的孕妇例数更多、DS产前筛查方法不断改善所致，笔者认为，后期研究结果可靠性更高。
有学者对DS产前筛查结果中单个血清学指标异常和妊娠结局的相关性进行分析[9,10,11,12]。血清PAPP-A水平降低，提示胎儿IUGR、早产和低出生体重儿发生率增高[9]。血清f β-hCG水平异常与自然流产、胎儿IUGR和早产风险增加有关[10]。本研究对DS产前筛查极高风险孕妇和普通高风险孕妇的妊娠结局进行比较，以分析DS产前筛查极高风险对妊娠结局的影响，除了胎儿染色体异常外，DS产前筛查极高风险值与其他不良妊娠结局高风险是否具有相关性的结果显示，早孕期DS极高风险组、中孕期DS极高风险组孕妇的胎儿染色体异常、超声结构异常发生率，均明显高于对照组DS产前筛查高风险孕妇，而正常分娩率则显著低于对照组，并且差异均有统计学意义(P<0.017)；早孕期DS极高风险组孕妇正常分娩率显著低于中孕期DS极高风险组，而胎儿染色体异常发生率则显著高于中孕期DS极高风险组，差异亦均有统计学意义(P<0.017)。这提示，上述妊娠结局差异在早孕期DS极高风险组较中孕期DS极高风险组更为明显。75例早孕期DS极高风险组孕妇中，68例孕妇(90.7%)检出胎儿NT增厚，并且所有胎儿超声结构异常和染色体异常胎儿均检出胎儿NT增厚。由此可见，胎儿NT增厚在DS产前筛查风险评估中，具有非常重要的意义。许多研究结果显示，胎儿NT增厚与胎儿染色体异常、胎儿超声结构畸形[13,14]及其他不良妊娠结局密切相关[15,16]。本研究75例早孕期DS极高风险组孕妇中，仅血清学筛查指标异常而无胎儿NT异常的孕妇为6例，其中仅1例经介入性产前诊断为DS，1例检出胎儿21号染色体单亲二倍体(无表型)。胎儿21号染色体单亲二倍体是一种特殊的染色体异常类型，无表型异常，并且携带该染色体异常胎儿可以正常生长发育[17,18]。由此可见，单纯采用孕妇血清学筛查指标对DS进行产前筛查的效率相对比较低。本研究结果显示，中孕期DS极高风险组胎儿染色体异常、胎儿超声结构异常、其他不良妊娠结局发生率，均显著低于早孕期DS极高风险组，差异均有统计学意义(P<0.017)，并且中孕期DS筛查仅包含血清学指标，因此，中孕期DS筛查的检出率和准确率较早孕期DS筛查低。
综上所述，接受DS产前筛查结果为极高风险孕妇的妊娠结局，较普通高风险孕妇的妊娠结局差。除了胎儿染色体异常外，接受DS产前筛查结果为极高风险孕妇的其他不良妊娠结局，如胎儿超声结构异常、自然流产、死胎、早产等发生风险亦较高。此外，早孕期采用胎儿NT超声检查联合孕妇血清学指标检查的OSCAR筛查法，对于DS产前筛查的效果，明显优于仅筛查孕妇血清学指标的中孕期DS筛查效果。因为本研究仅为回顾性研究，早孕期OSCAR筛查法，对于DS产前筛查的效果是否优于中孕期孕妇血清学筛查效果，仍然需要大样本、多中心、前瞻性研究结果证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
