翼状螺旋/叉头转录因子2(FOXL2)，是参与多个靶基因转录调控的重要转录因子。FOXL2基因参与脊椎动物卵巢发育、分化及其功能维持。笔者拟从FOXL2基因结构、蛋白质生物学功能、基因突变等方面，阐述FOXL2基因与卵巢颗粒细胞瘤(GCT)发生、发展关系的最新研究现状，为卵巢GCT的临床诊治、新型靶向药物研发提供新思路。
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卵巢颗粒细胞瘤(granulosa cell tumor，GCT)为最常见的一种具有内分泌功能的卵巢肿瘤，以分泌雌激素为主。卵巢GCT为卵巢性索-间质肿瘤的主要类型，具有恶性程度低、晚期容易复发等特点。卵巢GCT可发生于任何年龄段的女性。根据2014年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布的《WHO女性生殖器官肿瘤分类(4版)》，将卵巢GCT分为成年人型(约占95%，好发于中年或绝经后妇女)和幼年型(青春期前者很少)，该病的发病机制迄今尚不清楚[1]。卵巢GCT患者常伴有急剧腹痛症状，其子宫内膜癌发病率是正常女性的10倍。卵巢GCT患者也容易合并子宫肌瘤，而加重阴道不规则出血症状。6%卵巢GCT患者合并乳腺癌。若卵巢GCT发生于绝经后妇女，绝经后阴道不规则出血是其典型临床症状，还可能出现乳房胀、乳房增大、阴道涂片鳞状上皮成熟指数右移等症状[1]。
翼状螺旋/叉头转录因子2(winged-helix/forkhead transcription factor 2, FOXL2)，属于翼状螺旋/叉头转录因子超家族成员。FOXL2基因在脊椎动物胚胎、眼睑、成体卵巢颗粒细胞中异常表达，与卵巢早衰、不孕、不育、卵巢肿瘤等发生、发展具有一定相关性[1,2]。FOXL2基因作为首个发现的常染色体基因，具有维持人类卵巢功能作用，被认为是脊椎动物卵巢分化性别二态性标志物[3]。FOXL2基因可调节靶基因转录及其蛋白质表达，在卵巢颗粒细胞促增殖、卵巢发育及功能维持方面，发挥着重要作用[4]。FOXL2基因及其c．402C→G突变，与卵巢GCT的发生、发展有关[5]，但是其作用机制则迄今尚未阐明[4]。笔者拟就FOXL2基因突变与卵巢GCT关系的最新研究现状进行阐述。
FOXL2基因作为单外显子基因，位于3q23区(3号染色体2区3带)，大小为2.7 kb，功能区包含叉头DNA(forkhead DNA)结合域、多聚丙氨酸肽段、转录激活区。FOXL2基因转录因子的激活区分为酸性激活区、谷氨酰胺富含区、脯氨酸富含区。文献报道，脯氨酸富含区(280～320区域)为FOXL2基因转录激活区，亦为该基因突变高发区，由于该转录激活区基因突变，可导致转录因子失活，继而使FOXL2蛋白质功能出现异常，最终导致卵巢疾病的发生[6]。
FOXL2基因可能在卵泡发育过程中，发挥着重要维持作用[7,8]。FOXL2基因作为人类常染色体基因，是最早被发现的卵巢分化性二态性标志物[9]。FOXL2基因参与鸟类性腺发育及卵巢分化，可早期控制卵巢发育[10,11]。另外，卵巢FOXL2基因还参与类固醇代谢、细胞凋亡、细胞增殖活性氧解毒、抑制卵巢颗粒细胞分化等过程[10,11]。由此可见，FOXL2基因具有调节卵巢发育及其功能维持的作用[12]。
特发性卵巢早衰患者存在FOXL2基因突变，但是对于其作用机制，则迄今尚不清楚[13]。利用卵巢衰竭转基因动物的病理模型，探讨FOXL2基因在特发性卵巢早衰中的作用，值得临床进一步深入研究[14]。
2014年，《WHO女性生殖器官肿瘤分类(4版)》对于女性生殖系统肿瘤组织学分类的结果显示，卵巢肿瘤中，包括上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤、性索-间质肿瘤等[17]。其中，卵巢上皮性肿瘤作为临床最常见的卵巢肿瘤，来源于卵巢表面上皮(体腔上皮)。卵巢生殖细胞肿瘤源自于卵巢多能生殖细胞，多数为成熟性畸胎瘤。卵巢性索-间质肿瘤由卵巢颗粒细胞、支持细胞、Leydig细胞、卵泡膜细胞、纤维母细胞构成，形态变异大、症状不典型，这为其形态学检查及临床诊治带来较大难度，而容易导致卵巢性索-间质肿瘤的临床误诊或漏诊[15,16]。
卵巢GCT作为卵巢性索-间质肿瘤的主要类型，其发病率为(0.05～1.70)×10－5[17]。卵巢GCT与FOXL2基因突变的关系如下。
研究结果显示，FOXL2基因c.402C→G突变被认为是成年人型卵巢GCT的重要致病因素[18,19,20]。FOXL2基因突变为全转录排序的单一、复发体细胞突变，可使相对保守的半胱氨酸残基转变为色氨酸残基。
FOXL2基因突变可影响其靶基因功能。FOXL2基因c.402C→G突变以杂合子状态的体细胞突变形式，参与卵巢GCT的发生、发展过程。FOXL2基因表达水平与成年人型及幼年型卵巢GCT患者生存率密切相关，并且FOXL2基因表达水平与FOXL2 mRNA表达水平呈正相关关系[14]。FOXL2基因突变患者可保留部分野生型FOXL2基因转录活性，但是其体内癌相关基因表达水平发生变化，FOXL2基因突变下调转化生长因子-β通路表达，继而诱发成年人型卵巢GCT的发生、发展[21]。Kim等[22]对卵巢GCT的研究结果显示，突变型FOXL2基因由于无法诱导肿瘤细胞死亡，因此FOXL2基因及其突变体，可能影响卵巢GCT的发生、发展。FOXL2基因通过启动类固醇激素合成快速调节素，导致卵巢功能障碍。野生型FOXL2基因，可降低类固醇激素合成，抑制快速调节素启动子活性。突变型FOXL2基因，可通过抑制类固醇激素合成，调节快速调节素基因转录起始点区域，从而降低类固醇激素合成，抑制快速调节素启动子活性[23]。因此，FXOL2基因突变在卵巢GCT发生、发展过程中，具有重要临床意义。
卵巢GCT为临床少见的卵巢低度恶性肿瘤。97%成年人型卵巢GCT患者，存在FOXL2基因突变，因此FOXL2基因突变有望成为成年人型卵巢GCT诊断及预后判断的新型生物标志物[24]。对成年人型卵巢GCT患者FOXL2基因突变的基因测序分析结果显示，该病患者存FOXL2基因c.402C→G突变的同时，还存在DNA错配修复缺陷[24]。因此，早期卵巢GCT就存在恶变潜能，晚期复发可能与DNA错配修复功能缺陷有关。由此可见，导致卵巢GCT发生的作用机制，可能不仅仅是体细胞FOXL2基因突变所致。卵巢GCT发生的作用机制及其发病影响因素较为复杂，不论是FOXL2基因突变，还是DNA错配修复缺陷等其他因素，均有待进一步探究、明确。
FOXL2属于叉头转录因子家族成员，可维持垂体促卵泡激素合成及卵巢功能。FOXL2基因可直接调节卵巢性腺型芳香化酶的基因转录，从而影响脊椎动物性腺发育及生殖功能。在雌性脊椎动物卵巢发育中，DNA甲基化状态与FOXL2基因、卵巢性腺型芳香化酶基因mRNA表达密切相关。在卵巢发育的Ⅱ、Ⅴ阶段，FOXL2基因、卵巢性腺型芳香化酶基因表达水平均较低，而在卵巢发育的Ⅳ阶段，卵巢性腺型芳香化酶基因启动子及FOXL2基因编码区外显子，具有3个CpG富含区，所有CpG位点甲基化水平与卵巢发育，呈负相关关系[25]。这为FOXL2基因调节卵巢性腺型芳香化酶基因及促进女性性腺分化的作用机制提供理论支持，亦说明在雌性脊椎动物性腺发育中，FOXL2基因及卵巢性腺型芳香化酶基因均发挥着重要作用。
抑癌基因启动子甲基化联合组蛋白修饰，被认为是表观遗传修饰的主要作用机制，而癌症的发生、发展与表观遗传修饰异常有关[26]。FOXL2基因突变可造成卵巢GCT患者眼睑畸形、卵巢早衰等。在卵巢GCT组织中，FOXL2基因启动子甲基化水平，较正常卵巢组织明显增高[26]。人类卵巢GCT组织中，人类同源物蛋白呈过表达状态，而在正常人群中，该蛋白不表达或呈低表达。上述研究结果均表明，FOXL2基因启动子甲基化及人类同源物蛋白过表达，可能参与卵巢GCT的发生、发展。但是，对FOXL2基因启动子甲基化与卵巢GCT发生、发展的作用机制，迄今尚不清楚。
远期复发是卵巢GCT的主要特点之一。卵巢GCT的临床分期，是影响该病患者术后生存期的重要因素。抑制素、抗苗勒管激素水平，均为目前诊断卵巢GCT及判断该病患者预后的重要血清学指标，但是其敏感度及特异度均不高。晚期卵巢GCT患者多合并血性腹水。卵巢GCT患者FOXL2蛋白质表达缺失、肿瘤细胞有丝分裂活性增强，这表明FOXL2基因缺失及其突变，可能是针对该病的一种新型抑癌基因，而FOXL2蛋白质表达及FOXL2基因c.402C→G突变，可能成为判断卵巢GCT患者预后的新型分子标志物。
FOXL2基因缺失、突变，可导致卵巢功能障碍、卵巢GCT，但是对于其作用机制，则迄今尚不清楚[26]。目前，临床对卵巢GCT的靶点药物治疗，成为该领域的研究热点，针对FOXL2基因的靶向治疗，亦成为卵巢GCT治疗的新选择。
所有作者均声明不存在利益冲突
