探讨卡泊芬净治疗儿童血液病合并侵袭性真菌病(IFD)的疗效及安全性。
选择2013年6月至2016年6月，于中山大学孙逸仙纪念医院儿科血液肿瘤病区诊断为合并IFD，并且接受卡泊芬净治疗的57例血液病患儿为研究对象。回顾性分析其临床病例资料。采用χ2检验及t检验，对本组血液病合并不同诊断级别IFD患儿的卡泊芬净治疗有效率、各诊断级别IFD卡泊芬净一线及二线治疗的有效率及不同诊断级别IFD的血液病患儿卡泊芬净治疗后12周生存率，卡泊芬净治疗有效和无效患儿的疗程，以及不同中性粒细胞缺乏时间患儿的卡泊芬净治疗有效率，进行统计学比较，并评价卡泊芬净治疗血液病合并IFD的安全性。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，并且与所有患儿监护人均签署卡泊芬净使用知情同意书。
①本组血液病患儿中，91.2%(52/57)为单一部位合并IFD，以肺部最为常见(78.9%，45/57)；确诊IFD为5例(8.8%)，临床诊断IFD为38例(66.7%)，拟诊IFD为14例(24.5%)。②卡泊芬净治疗57例血液病合并IFD患儿的总有效率为86.0%(49/57)。临床诊断和拟诊IFD患儿的卡泊芬净治疗有效率为90.4%(47/52)，高于确诊IFD患儿的40.0%(2/5)，并且差异有统计学意义(χ2＝9.597，P＝0.001)。③确诊和临床诊断IFD患儿的卡泊芬净一线治疗有效率为96.7%(29/30)，显著高于二线治疗的76.9%(10/13)，并且差异有统计学意义(χ2＝4.190，P＝0.041)。拟诊IFD患儿卡泊芬净一线治疗有效率为90.0%(9/10)，亦显著高于二线治疗的25.0%(1/4)，并且差异有统计学意义(χ2＝5.915，P＝0.015)。④确诊、临床诊断及拟诊IFD的血液病患儿卡泊芬净治疗后12周的生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。⑤卡泊芬净治疗有效患儿的疗程为(16±7) d，显著长于治疗无效患儿的(8±6) d，并且差异有统计学意义(t＝3.730，P＝0.032)。⑥卡泊芬净对中性粒细胞缺乏时间≥14 d患儿的治疗有效率为66.6%，显著低于中性粒细胞缺乏时间<14 d患儿的92.9%，并且差异有统计学意义(χ2＝6.284，P＝0.012)。⑦本组患儿无一例发生与使用卡泊芬净相关的不良反应。
卡泊芬净治疗儿童血液病合并IFD疗效确切，患儿中性粒细胞缺乏可影响其疗效。该药无明显药物不良反应，推荐应用于血液病合并IFD儿童一线抗真菌治疗，治疗疗程建议>14 d。
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侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)，主要由念珠菌或曲霉菌等病原体引起，主要见于血液系统恶性肿瘤、实体器官或骨髓移植、或者接受大剂量糖皮质激素治疗等免疫低下患者，该病导致的患者死亡率较高。国外文献报道，近年侵袭性念珠菌病和侵袭性曲霉菌病在国外导致的患者病死率分别为30%和50%[1]。因此，血液病合并IFD已成为临床医师面临的巨大挑战，对该病儿童的抗真菌治疗方法也产生了新的需求，而卡泊芬净的临床应用，促进了对儿童抗真菌感染研究的开展。目前，对于成年人应用卡泊芬治疗IFD，可提高其疗效，降低真菌相关死亡率，已有相关文献报道[2]。但是，经检索PubMed数据库、中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据知识服务平台及维普中文科技期刊数据库等国内外数据库，对于儿童应用卡泊芬净抗真菌治疗的研究较少。本研究拟回顾性分析57例采用卡泊芬净治疗血液病合并IFD患儿的临床病例资料，旨在探讨该药的疗效和安全性。现将研究结果报道如下。
选择2013年6月至2016年6月，于中山大学孙逸仙纪念医院儿科血液肿瘤病区住院，诊断为合并IFD的57例血液病患儿为研究对象。其中，男性患儿为29例，女性为28例；年龄为1～14岁，平均为5.6岁。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，所有患儿接受治疗前，与其监护人签署卡泊芬净使用知情同意书。
本研究受试儿纳入标准：①诊断为IFD的血液病患儿[2]。②接受卡泊芬净治疗前，均联合使用过广谱抗菌药物，包括第四代头孢菌素、碳青霉烯类抗菌药物、万古霉素等，抗菌药物使用时间为(11±3) d者。③接受卡泊芬净单一治疗者。排除标准：累及多器官的严重病变或突破性真菌感染者。
参照中国侵袭性真菌感染工作组制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第5次修订版)》，对本组血液病患儿进行IFD诊断[2]。IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊及未确定4个级别，其治疗策略包括预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗及目标治疗。其中，对确诊IFD患儿采用目标治疗，临床诊断IFD患儿采用诊断驱动治疗，拟诊IFD患儿采用经验治疗。
本研究中，卡泊芬净可作为IFD的一线抗真菌治疗药物，或者在其他抗真菌药物治疗无效时，作为挽救治疗(二线抗真菌治疗)药物，2种方案的给药方法均相同，具体如下。治疗第1天，给予卡泊芬净单次70 mg/m2负荷剂量，之后每天给予50 mg/m2剂量，给药方式均为静脉滴注，并且单日实际剂量均≤70 mg。卡泊芬净每次静脉滴注的时间>1 h，其疗程根据血液病患儿合并IFD的病情严重程度及其临床反应而定。
对于拟诊IFD的患儿，若满足以下全部5项，则判断为治疗有效[2]：①卡泊芬净治疗期间未发生突破性真菌感染；②从开始治疗至停药后7 d内存活；③治疗期内未因治疗无效，或者发生药物不良反应而中止治疗；④临床症状出现发热者，于治疗期内体温降至正常；⑤在治疗期内获得微生物或组织病理学检查证据，而确诊或临床诊断的IFD，在治疗结束时达到完全或部分缓解。对于确诊IFD及临床诊断IFD的血液病患儿，抗真菌治疗的疗效评估结果为有效及无效，前者包括完全缓解、部分缓解，后者包括稳定、疾病进展、死亡[2]。
对所有患儿在采取卡泊芬净治疗期内，观察并记录有无不良反应及其表现、程度、持续时间、处理和转归。对所有不良反应，按照是否与卡泊芬净有关，进行肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无关5级标准判断。
对本组患儿随访至卡泊芬净开始治疗之后的12周；若患儿采用卡泊芬净治疗时间>12周，则对其随访至卡泊芬净治疗结束后7 d。
本研究数据资料采用SPSS 22.0统计学软件包进行统计学处理。对不同诊断级别IFD所占比例、卡泊芬净治疗有效率等计数资料，采用率(%)表示，组间比较采用χ2检验。对呈正态分布的计量资料，如治疗疗程，采用
±s表示，组间比较采用t检验。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
本组57例诊断为血液病合并IFD患儿的一般临床资料如下。①血液病临床诊断：包括急性淋巴细胞白血病为36例(63.1%，36/57)，急性非淋巴细胞白血病为6例(10.5%，6/57)，再生障碍性贫血为5例(8.8%，5/57)，噬血细胞综合征为4例(7.0%，4/57)，朗格尔汉斯细胞组织细胞增生症为3例(5.3%，3/57)，淋巴瘤为3例(5.3%，3/57)。②合并IFD部位：52例(91.2%，52/57)患儿为单一部位合并IFD，以肺部最常见，占本组患儿的78.9%(45/57)；另5例(8.8%，5/57)为多部位合并IFD，包括血液、鼻窦、胃肠道、肝脏及不明部位等。
本组57例血液病合并IFD患儿中，确诊IFD为5例(8.8%)，临床诊断IFD为38例(66.7%)，拟诊IFD为14例(24.5%)。5例确诊IFD患儿中，血培养结果2例为热带念珠菌、1例为光滑念珠菌、1例为白色念珠菌；另1例患儿肝脏组织活检结果为曲霉菌病。38例临床诊断IFD患儿中，12例有真菌学证据，如痰、支气管肺泡灌洗液等培养提示为真菌；另26例患儿的(1，3)-β-D-葡聚糖试验和(或)半乳甘露聚糖试验>2次呈阳性。本组患儿中，40例采用卡泊芬净作为一线抗真菌治疗，17例作为二线抗真菌治疗。
卡泊芬净治疗57例血液病合并IFD患儿的总有效率为86.0%(49/57)。43例确诊及临床诊断IFD患儿中，卡泊芬净抗真菌治疗的有效率为90.7%(39/43)，包括26例完全缓解及13例部分缓解；14例拟诊IFD患儿中，抗真菌治疗有效率为71.4%(10/14)。临床诊断和拟诊IFD患儿卡泊芬净的治疗有效率为90.4%(47/52)，确诊患儿治疗有效率为40.0%(2/5)，前者高于后者，并且差异有统计学意义(χ2＝9.597，P＝0.001)。
确诊和临床诊断IFD的43例血液病患儿中，卡泊芬净一线和二线治疗的治疗有效率分别为96.7%(29/30)和76.9%(10/13)，前者显著高于后者，并且差异有统计学意义(χ2＝4.190，P＝0.041)。确诊和临床诊断IFD患儿中，卡泊芬净一线及二线治疗的疗效评估结果，见表1。拟诊IFD的14例血液病患儿中，卡泊芬净一线和二线治疗的治疗有效率分别为90.0%(9/10)和25.0%(1/4)，前者显著高于后者，并且差异有统计学意义(χ2＝5.915，P＝0.015)。拟诊IFD的血液病患儿中，卡泊芬净一线及二线治疗的疗效评判指标评估结果，见表2。
确诊和临床诊断侵袭性真菌病的血液病患儿中，卡泊芬净一线及二线治疗的疗效评估结果[例数(%)]
确诊和临床诊断侵袭性真菌病的血液病患儿中，卡泊芬净一线及二线治疗的疗效评估结果[例数(%)]
| 治疗方案 | 例数 | 有效 | 无效 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 完全缓解 | 部分缓解 | 稳定 | 疾病进展 | 死亡 | ||
| 一线治疗 | 30 | 16(53.4) | 13(43.3) | 1(3.3) | 0(0) | 0(0) |
| 二线治疗 | 13 | 10(76.9) | 0(0) | 1(7.7) | 2(15.4) | 0(0) |
拟诊侵袭性真菌病的血液病患儿中，卡泊芬净一线及二线治疗的疗效评判指标评估结果[例数(%)]
拟诊侵袭性真菌病的血液病患儿中，卡泊芬净一线及二线治疗的疗效评判指标评估结果[例数(%)]
| 治疗方案 | 例数 | 治疗有效 | 基线真菌感染治愈 | 退热 | 停药7 d内生存 | 突破性真菌感染 | 因药物不良反应终止治疗 | 因疗效不佳终止治疗 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 一线治疗 | 10 | 9(90.0) | 8(80.0) | 9(90.0) | 10(100.0) | 0(0) | 0(0) | 2(20.0) |
| 二线治疗 | 4 | 1(25.0) | 1(25.0) | 1(25.0) | 3(75.0) | 0(0) | 0(0) | 1(25.0) |
| χ2值 | － | － | － | － | － | － | － | |
| P值 | 0.015 | 0.052 | 0.015 | 0.101 | 1.000 | 1.000 | 0.838 |
注："—"由于采用Fisher确切概率法进行统计学比较，故无χ2值。基线真菌感染是指开始抗真菌治疗至停药后7 d内无新发的侵袭性真菌病
57例血液病合并IFD患儿接受卡泊芬净治疗12周，其总体生存率为84.2%(48/57)。确诊、临床诊断及拟诊IFD患儿，卡泊芬净治疗12周的生存率分别为80.0%(4/5)、86.8%(33/38)及78.6%(11/14)，3者比较，差异无统计学意义(χ2＝0.599，P＝0.741)。
本研究57例血液病合并IFD患儿中，49例采取卡泊芬净治疗有效，其疗程为(16±7) d(10～42 d)；8例治疗无效，其疗程为(8±6) d(3～18 d)。其中，治疗有效患儿的疗程长于治疗无效者，并且差异有统计学意义(t＝3.730，P＝0.032)。
本研究对血液病患儿针对相应血液病的化疗结束后，在骨髓抑制期均出现中性粒细胞缺乏(中性粒细胞计数<0.5×109/L)，临床应用粒细胞集落刺激因子后，中性粒细胞计数逐渐升高。本研究对纳入的57例合并IFD血液病患儿采取静脉滴注卡泊芬净治疗后，15例中性粒细胞缺乏时间≥14 d的患儿中，10例卡泊芬净治疗有效，治疗有效率为66.6%(10/15)；42例中性粒细胞缺乏时间<14 d的患儿中，39例治疗有效，治疗有效率为92.9%(39/42)。卡泊芬净对中性粒细胞缺乏时间≥14 d血液病合并IFD患儿治疗有效率，显著低于中性粒细胞缺乏时间<14 d者，并且差异有统计学意义(χ2＝6.284，P＝0.012)。
本研究接受卡泊芬净治疗的57例血液病合并IFD患儿中，无一例发生与该药相关的不良反应，如发热、寒战、皮疹、瘙痒、颜面肿胀、头痛、头晕及肾功能损害等，亦无一例发生新的肝功能损害或加重。
卡泊芬净是新型抗真菌药物棘白菌素中，第一个应用于临床的药物。2001年11月，美国食品药品管理局和欧洲批准卡泊芬净用于两性霉素B治疗有效，或者用于不能耐受两性霉素B的侵袭性曲霉菌病患者。流行病学调查结果显示，肺部是该病患者最容易被侵袭性真菌侵犯的部位[3]。本研究结果亦显示，本组IFD患儿多为单一部位发生真菌感染，并且以肺部为主，这可能与年幼患儿肺发育不成熟，致肺含血量多而含气量少，而易被真菌感染有关。
2004年，Odio等[4]首次进行采取卡泊芬净治疗新生儿难治性侵袭性念珠菌病成功的文献报道。2006年，Groll等[5]的多中心、回顾性研究结果显示，对严重免疫功能不全患儿应用卡泊芬净抗真菌治疗有效，并且安全性高、耐受性好。2016年，Rosanova等[6]的Meta分析结果显示，卡泊芬净可作为儿童预防和治疗IFD的替代药物，具有疗效好、安全性高等优点。本研究结果显示，采用卡泊芬净治疗合并IFD的血液病患儿的总有效率为86.0%；在确诊和临床诊断IFD的血液病患儿中，卡泊芬净一线治疗的有效率显著高于二线治疗(96.7% vs 76.9%，P<0.05)；在拟诊IFD血液病患儿中，卡泊芬净一线治疗的有效率，亦显著高于二线治疗(90.0%vs 25.0%，P<0.05)，并且接受一线治疗患儿的退热率显著高于二线治疗(P<0.05)，基线真菌感染治愈率(80.0%)，高于二线治疗(25.0%)。这提示，卡泊芬净对白色念珠菌、曲霉菌属具有较强作用，由于其抗菌谱广，可作为IFD诊断病例的一线治疗用药，相对于二线治疗而言，能获得更高临床效益。这与文献报道亦基本一致[7,8,9]。
血液病合并IFD患儿预后不良，死亡率较高。由于较难获得该类患儿的真菌感染病原学证据，确诊IFD尤为困难。本研究确诊IFD的血液病患儿仅占8.8%(5/57)。因此，临床治疗IFD多是对拟诊IFD患儿采取经验性治疗策略，而对临床诊断IFD患儿，采取诊断驱动治疗为主的治疗策略[10]。本研究临床诊断/拟诊IFD患儿(采用诊断驱动治疗/经验治疗策略)的治疗有效率为90.4%，显著高于确诊IFD患儿(采用目标治疗策略)的40.0%(P<0.05)。这提示，早期拟诊或临床诊断IFD，并且进行早期治疗，可显著提高卡泊芬净治疗IFD的疗效。因此，对血液病合并IFD患儿，采取经验性治疗和诊断驱动治疗策略具有特别重要的意义。对血液病合并IFD患儿采取诊断驱动治疗策略的基础，需依靠IFD的早期诊断，这就要求临床医师警惕血液病患儿发生IFD的可能性，结合IFD高危因素、临床症状和体征、影像学表现及实验室检查结果等，进行综合判断，继而对IFD进行早期诊断，并把握诊断驱动治疗的时机，以避免因过度治疗而导致真菌耐药。笔者认为，临床对于具有IFD高危因素的重症儿童，若不能明确真菌感染的病原种类，则应选择覆盖非白色念珠菌的抗真菌药物，如卡泊芬净进行治疗，以确保疗效。
本研究结果还显示，卡泊芬净治疗中性粒细胞缺乏时间≥14 d的血液病合并IFD患儿，其治疗有效率显著低于中性粒细胞缺乏时间<14 d者(66.6%vs 92.9%，P<0.05)。这提示，中性粒细胞缺乏，可能影响卡泊芬净疗效。Urban等[11]研究结果显示，中性粒细胞可通过吞噬作用，而吞噬和杀伤已吸入鼻腔或者肺部的真菌孢子，并能利用细胞外诱补网，有效追捕和吞噬真菌，还能通过钙粒蛋白，螯合真菌生长需要的Zn2＋而抑制真菌生长。因此，临床对于细胞毒性化疗药物治疗后，出现中性粒细胞缺乏伴发热的儿童血液病合并IFD患儿，在积极采用卡泊芬净抗真菌治疗的同时，应适当给予粒细胞集落刺激因子，使患儿尽早度过骨髓抑制期，从而间接提高抗真菌治疗的疗效。
2015年，Li等[12]回顾性分析卡泊芬净治疗141例年龄≥15岁的急性白血病合并IFD患者的病例资料结果显示，卡泊芬净抗真菌治疗2周疗程的疗效，显著优于1周疗程者。本研究结果亦显示，对血液病合并IFD患儿采取卡泊芬净治疗有效者的疗程为(16±7) d，显著长于无效患儿的(8±6) d(P<0.05)，这提示治疗IFD所需疗程应足够长。究其原因是因为，肺部IFD的影像学表现改善时间滞后，甚至部分患儿抗真菌治疗第3～5天时的影像学表现为加重，大部分患儿尚需至少使用卡泊芬净7～14 d后，肺部影像学结果才显示真菌感染病灶开始吸收[10]。骆雪萍等[13]研究结果亦显示，卡泊芬净治疗重症IFD患者7～14 d后，肺部影像学检查结果显示病灶部分改善。因此，笔者建议采取卡泊芬净治疗IFD的疗程≥2周为宜。
卡泊芬净的主要药理作用为非竞争性抑制β-(1，3)-D-肽聚糖合成酶，以阻断合成细胞壁的糖酶途径，从而抑制真菌增殖。由于哺乳动物的细胞无细胞壁，因此卡泊芬净对患者机体不良反应较少，安全性较高[14]。迄今尚未发现卡泊芬净交叉耐药性，临床可用于全身性真菌感染的紧急救治。2015年，Mori等[15]对日本20例IFD患儿采用卡泊芬净治疗的结果显示，治疗有效率为65%，其中10例患儿出现轻度肝功能损害(主要为丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶增高)，但是未发生与药物相关的严重不良事件，亦无一例患儿死亡。美国微生物联合会在全美7所大型儿童医学中心，对39例2～11岁合并发热和中性粒细胞减少症的白血病患儿，开展卡泊芬净的安全性和使用剂量的临床评估，初步证明卡泊芬净用药安全[16]。本研究57例接受卡泊芬净治疗的血液病合并IFD患儿，无一例发生与该药相关的不良反应，提示卡泊芬净治疗该病具有较高安全性。但是，由于卡泊芬净的价格较昂贵，限制其临床推广，因此建议对有一定经济基础的患儿采用卡泊芬净治疗，因该药具有安全、低毒、预后好的优点。
所有作者均声明不存在利益冲突
