在正常情况下，肾脏在不同类型甲状腺素(thyroxine)的代谢、降解和排泄过程中发挥着重要作用。慢性肾脏病(CKD)患者发生甲状腺功能减退(hypothyroidism)的风险增加，多数呈亚临床表现，以低T3综合征最为常见，表现为血浆游离三碘甲状腺素(FT3)和总三碘甲状腺素(TT3)水平降低，而反式三碘甲状腺素(rT3)、游离甲状腺素(T4)及促甲状腺素(TSH)水平通常正常。低T3综合征最初被认为是慢性疾病的一种适应性反应。目前研究结果显示，低T3综合征是判断CKD患者预后不良的重要指标，可能导致CKD患者肾功能减退，增加患者全因死亡率和心血管疾病发生风险。有关甲状腺素替代治疗，用于CKD合并甲状腺功能减退患者的治疗，迄今尚存在争议。笔者拟就CKD患者甲状腺功能减退风险增加的发生机制，甲状腺功能减退及甲状腺素替代治疗，对CKD患者预后作用的最新研究进展进行阐述。
版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅。光盘如有质量问题，请向编辑部调换。
甲状腺素(thyroxine)在维持肾脏生长、发育及其生理功能方面发挥着重要作用。甲状腺功能减退或亢进，均可影响肾脏功能[1,2,3]。在正常情况下，肾脏可参与不同类型甲状腺素的代谢、降解和排泄过程。肾脏疾病通过某些途径可能引起甲状腺功能障碍[4]。
慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)是世界范围内严重危害人类健康的一大公共健康问题。CKD患者常合并甲状腺功能减退，进而影响CKD患者的预后。一般而言，临床上CKD和甲状腺功能减退之间存在许多共同之处，除了总三碘甲状腺素(total triiodothyronine, TT3)和游离三碘甲状腺素(free triiodothyronine, FT3)水平降低外，其他许多症状，如畏冷、水肿、皮肤干燥、嗜睡、易疲劳及便秘等，均是这2种疾病共同存在的[5]。因此，临床需要对CKD患者早期进行甲状腺功能监测，旨在早期识别CKD并发的甲状腺功能减退。笔者拟就CKD患者甲状腺功能减退风险增加的发生机制，甲状腺功能减退及甲状腺素替代治疗对CKD患者预后作用的最新研究进展进行阐述。
流行病学资料显示，CKD患者甲状腺功能减退的患病率为1.8%～24.8%，较其他非CKD患者显著增高[6,7,8]。CKD患者甲状腺肿大和甲状腺结节患病率，也较其他非CKD患者显著增高[9]。但是，CKD患者一般不会并发甲状腺功能亢进。
血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)水平升高，多伴有血清游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)水平降低，而甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin)水平正常，由此可以确诊肾脏疾病患者并发的甲状腺功能减退。但是，CKD患者并发的甲状腺功能减退多数呈现亚临床表现，以低T3综合征最为常见[10]，而TSH和FT4水平均为正常。Lo等[11]对14 623例CKD患者的研究结果显示，随着肾小球滤过率降低，CKD患者甲状腺功能减退患病率从5.4%增加至23.1%。Rhee等[12]对461 607例3～5期CKD患者的研究结果显示，肾小球滤过率每降低10 mL/(min·1.73 m2)，患者发生甲状腺功能减退的风险增加18%。同样，接受血液透析[9,13,14]、腹膜透析[15,16]和肾移植治疗[17]的CKD患者，也均存在类似情况。由此可见，随着肾小球滤过率降低，CKD患者并发甲状腺功能减退的患病率增加。
在CKD患儿中，胱氨酸症和肾病综合征患儿所占比例较成年人患者更高，故甲状腺功能减退患病率可能更高。在胱氨酸症患儿中，甲状腺中胱氨酸晶体沉积，可导致患儿腺体破坏和甲状腺功能减退。在肾病综合征，尤其是先天性肾病综合征患儿中，由于肾脏丢失甲状腺素结合球蛋白增加，从而导致其甲状腺功能减退。
CKD可通过多种途径影响甲状腺素代谢，包括影响下丘脑-垂体-甲状腺轴和甲状腺素外周代谢功能等途径。
在正常情况下，80%以上碘通过肾小球的滤过而排出。在CKD患者中，碘排出减少，导致血浆中无机碘浓度升高和甲状腺对碘的摄取增加，甲状腺内碘池也相应增加。若血浆碘浓度增高至>10 mmol/L，则机体通过负反馈机制抑制甲状腺素合成，发生碘阻滞效应(Wolff-Chaikoff效应)。这种变化，或许可以解释CKD患者并发甲状腺肿大和甲状腺功能减退患病率增高的原因。
T4仅由甲状腺产生，通常结合于甲状腺素结合球蛋白，少数结合于前白蛋白和白蛋白。虽然尿毒症患者甲状腺素结合球蛋白和白蛋白水平通常正常，但是患者体内蓄积的残留物质，可能抑制T4与这些蛋白质的结合。因此，CKD患者血浆T4水平可能仅表现为轻度降低。
血浆FT3水平降低，是CKD患者最常见的甲状腺功能改变。约80% T3是在甲状腺外组织中由T4经5′-脱碘(外环脱碘)生成。该反应的发生主要由位于肝脏和肾脏中的T4经Ⅰ型和Ⅱ型5′-脱碘酶催化完成。在正常情况下，T4向T3的转化率为37%；而发生CKD时，T4经5′-脱碘酶的催化作用活性降低，导致T4向T3的转化率降低为13%～16%，进而导致T3水平降低。CKD患者体内蓄积的尿素、肌酐、吲哚和酚类等物质，代谢性酸中毒及全身炎症反应，均可加重该现象[18]。血浆FT3水平低，可能与CKD患者贫血及营养不良-炎症综合征也有关[19]。在接受透析治疗的CKD患者中，营养不良-炎症综合征是一种常见慢性疾病，与炎性细胞因子水平显著增高有关。值得注意的是，临床在对CKD患者进行治疗的过程中，糖皮质激素、胺碘酮、普萘洛尔和锂[20]等药物，均可抑制T4向T3转化。
反式三碘甲状腺素(reverse triiodothyoxine, rT3)是甲状腺素的一种代谢失活形式，由T4经Ⅲ型5′-脱碘酶催化产生。除了产生rT3之外，T4经Ⅲ型5′-脱碘酶催化，还可将rT3分解为无活性二碘甲状腺原氨酸(diiodothyronine, DIT)。在非甲状腺疾病状态下，由T4产生rT3增加，rT3分解为DIT减少，因此血浆rT3水平升高；而在CKD患者中，血浆T3水平较T4水平下降更显著，这与其他低T3综合征相似。然而，由于CKD患者的rT3在血管外结合增加，因此rT3水平通常正常，这有别于其他慢性病患者并发的低T3综合征。
在未接受透析治疗的CKD患者中，血浆甲状腺素结合球蛋白水平通常正常。在接受血液透析治疗的CKD患者中，其血浆甲状腺素结合球蛋白水平也通常正常。但是，连续性非卧床腹膜透析CKD患者的血浆甲状腺素结合球蛋白水平却通常降低，是因为这些患者通过腹膜透析液导致甲状腺素结合球蛋白丢失的缘故。重度肾病综合征患者随着尿蛋白的丢失，也可能导致血浆甲状腺素结合球蛋白水平显著降低。
CKD患者在低水平FT3和FT4时，TSH对下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节作用发生改变[3]。尽管CKD患者血浆FT4和FT3水平较低，但是TSH浓度在成年和儿童CKD患者中，通常都是正常的。在CKD患者中，还存在TSH清除功能受损、半衰期延长、对促甲状腺素释放激素反应延迟、昼夜分泌节律和TSH糖基化异常等，而使得TSH脉冲式分泌振幅变小。上述因素均可影响CKD患儿下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能。
但是，胱氨酸病患者甲状腺功能减退的发生机制不同于CKD患者。即使在终末期CKD患儿中，胱氨酸病对促甲状腺素释放激素的刺激，仍然表现出夸大的TSH反应。这反映胱氨酸病导致的甲状腺功能减退，是由于胱氨酸晶体沉积造成甲状腺功能受损所致。在肾病综合征患者中，血清TSH水平也可能增高。这提示，甲状腺素结合球蛋白结合的甲状腺素丢失，可导致患者甲状腺功能减退。
在发生尿毒症时，甲状腺素的生物利用度和细胞摄取部分减弱，均可导致甲状腺抵抗现象。采用尿毒症患者的血清处理正常大鼠肝细胞后，可使正常大鼠肝细胞对T4的摄取减少30%。接受血液透析治疗的尿毒症患者的血清，可抑制甲状腺素受体与DNA结合，从而影响T3依赖的转录激活[21]。
甲状腺功能减退可直接作用于肾小球及肾小管，也可通过调节心血管系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，间接引起肾功能减退。现在人们越来越认识到，甲状腺功能减退是CKD患者预后不良的重要预测指标，其与CKD患者的肾功能恶化和全因死亡率增加有关[22,23]。
血浆FT3水平降低，是导致接受血液透析治疗的CKD患者全因死亡率增加的重要预测因子[24,25]。在接受血液透析治疗的并发持续性低T3综合征的CKD患者中，全因死亡率可增加3～4倍，这与患者人体质量指数呈正比[26]。Drechsler等[27]对接受血液透析治疗的1 000例糖尿病肾病患者进行前瞻性、多中心队列研究的结果显示，低FT3综合征与CKD患者的全因死亡率之间亦存在密切关系。然而，也有研究者认为，FT3水平低，并不能预测血液透析患者的死亡风险[28]。
Enia等[29]认为，低T3综合征与腹膜透析患者的营养不良-炎症综合征发生率及死亡率增加相关。Chang等[30]通过对447例腹膜透析患者的前瞻性研究，并对其随访46个月的研究结果显示，该病患者T3水平每升高10 ng/dL，其全因死亡率下降14%、心血管疾病死亡风险下降16%、突发死亡风险下降31%。Jung等[31]在一项对235例腹膜透析患者的前瞻性、多中心队列研究中报道，FT4水平降低，是CKD患者死亡的独立预测因子，尤其是在CKD患者合并感染时。Rhee等[32]以TSH水平>5.0 mIU/L定义为甲状腺功能减退，对2 715例血液透析患者随访1年的结果显示，与基线甲状腺功能正常患者相比，甲状腺功能减退患者的死亡风险更高。但是，也有研究者认为，血浆FT4水平与CKD患者全因死亡率无相关性[33]。
血浆T3水平降低与肾移植患者的不良预后有关。肾移植前T3水平低，可能降低肾移植患者存活率。
甲状腺功能减退可导致CKD患者脂代谢紊乱、血管内皮细胞功能障碍[34]、炎症形成和促红细胞生成素抵抗，损害心脏功能和结构，增加冠状动脉钙化[35]、内膜中层厚度和全身动脉僵硬度[36]。因此，甲状腺功能减退与CKD患者由于心血管疾病导致的死亡率增加有关[37]。
甲状腺功能减退是CKD患者发生心血管疾病的独立危险因素[19,38,39]。Rodondi等[40]对来自美国、欧洲、澳大利亚、巴西和日本的11项前瞻性队列研究进行荟萃分析，共计纳入55 287例亚临床甲状腺功能减退患者的研究结果显示，患者TSH水平为7.0～9.9 mIU/L和10.0～19.9 mIU/L时，可使得其冠心病死亡风险增加42%和58%。在腹膜透析患者中，血浆T3水平降低，是心室舒张功能不全的独立危险因素[16]。Chang等[30]研究结果显示，膜透析患者血浆T3水平每下降10 ng/dL，患者全因死亡率和心血管疾病并发症将分别增加14%和16%；而T3水平每增加10 ng/dL，则可使此类患者猝死风险降低31%。当然，亚临床甲状腺功能减退对CKD患者死亡风险的影响，也取决于是否存在潜在的心血管疾病[41]。
甲状腺素是在血液透析前CKD患者和终末期肾脏病患者治疗方案中常见的处方药物之一。但是，目前有关甲状腺素替代治疗对并发甲状腺功能减退的CKD患者预后研究较少。研究认为，外源性补充T3可导致血液透析患者蛋白质降解率增高，如负氮平衡、尿素生成率和亮氨酸流量增加，可能加重患者的蛋白质分解代谢和蛋白质能量消耗，并且认为该项措施是导致此类患者死亡率增加的有力预测因素[42]。
然而，在甲状腺功能减退的非CKD患者中，外源性补充甲状腺素，可逆转其心脏舒张功能障碍、血脂异常、内皮功能障碍和动脉粥样硬化。Razvi等[43]研究结果显示，甲状腺素可降低甲状腺功能减退患者缺血性心脏病事件风险。最新研究结果也显示，对并发甲状腺功能减退的CKD患者进行甲状腺素替代治疗，可改善其肾功能，延缓病变进展，改善血液透析CKD患者生活质量和精神状态[13]，而不会导致患者发生甲状腺功能亢进[6,44,45]。Bajaj等[6]对73例对甲状腺功能减退的非糖尿病CKD患者，根据其疾病状态选择合适的甲状腺素治疗剂量，随访治疗3、6个月后，其估计肾小球滤过率均显著升高。Shin等[44]对113例亚临床甲状腺功能减退的CKD患者进行甲状腺素替代治疗(根据患者TSH浓度调整甲状腺素剂量)24个月的结果显示，其估计肾小球滤过率降低速率减慢。Hataya等[45]对51例原发性甲状腺功能减退的CKD患者给予甲状腺素剂量为25～150 μg/d治疗36个月的结果显示，严重甲状腺功能减退症患者估计肾小球滤过率，可达到轻度甲状腺功能减退症患者水平。但是，上述研究均为单中心研究，纳入的病例数较少，甲状腺素治疗剂量和疗程不一致，纳入患者的肾功能水平不一致，并且研究对象均为成年人。因此，甲状腺素替代治疗对甲状腺功能减退的CKD患者预后的影响，仍然有待于更多前瞻性、多中心临床研究结果证实。
鉴于外源性甲状腺素替代治疗窗狭小、不必要或过度替代治疗导致的潜在不良反应，如蛋白质分解代谢增加、心房颤动和心绞痛，以及血液透析患者的潜在心血管病变风险增高，因此甲状腺素替代治疗一般只用于确诊为原发性甲状腺功能减退的CKD患者[46]。在基于TSH水平正常范围内轻度升高(<20 IU/mL)的伴或不伴T3/T4水平降低的CKD患者中，通常无需采取甲状腺素替代治疗措施。
综上所述，CKD与甲状腺功能减退存在相互作用。一方面，CKD是甲状腺功能减退的高危因素。另一方面，甲状腺功能减退，又可加速肾脏病变进展、增加CKD患者全因死亡率和心血管疾病发生风险。因此，对于CKD患者，应尽早开展甲状腺功能检查。然而，有关甲状腺素替代治疗用于CKD并发甲状腺功能减退患者的治疗，迄今尚存在争议，甲状腺素替代治疗的时机、长期安全性、不同甲状腺素制剂和治疗方案的有效性、监测疗效的最佳方法，以及理想的治疗目标等问题，均有待进一步研究、证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
