XYY综合征又被称为超雄综合征，是位居克氏综合征之后常见的男性性染色体疾病。XYY综合征的临床表型差异大。既往XYY综合征检出率较低，但是随着产前诊断技术的发展及妊娠夫妇对胎儿重视程度的增加，产前诊断为胎儿合并XYY综合征的病例增多。目前，宫内诊断胎儿合并XYY综合征后，需要多学科团队专家评估胎儿预后，对妊娠夫妇提供详细、无偏倚的临床咨询。XYY综合征患儿出生后，仍然需要多学科团队专家协作，对部分XYY综合征患儿发生的行为认知问题，进行康复训练及临床干预。对发现XYY综合征患者的育龄期夫妇，需要采取辅助生殖技术，提高其妊娠率及避免不良妊娠结局发生。笔者拟从XYY综合征患儿的遗传学背景、诊断、胎儿围生结局及出生后生存情况、临床表型、胎儿情况评估及处理等方面的最新研究进展进行阐述，旨在为可能孕育XYY综合征患儿的育龄期夫妇提供临床咨询参考。
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1961年，XYY综合征由Sandberg等首先报道，因其检查1例女性先天愚型患儿时，追溯其父母染色体核型发现，其父亲为XYY综合征患者。XYY综合征是最常见男性性染色体疾病之一，是一种性染色体异常综合征，为男性合并XYY染色体核型(XYY karyotype)。男性婴儿中，该病发病率约为1/1 000[1]。由于该病患儿出生时及生长发育期多无特征性临床症状，因此XYY综合征患儿多数被延迟诊断或漏诊。该病患者被临床诊断时的中位年龄为17.1岁[2]。但是，随着产前诊断技术日趋完善及孕妇对产前检查的重视，临床对罹患XYY综合征胎儿的检出率不断增加。如何评估该病胎儿的预后，为可能孕育XYY综合征患儿的育龄期夫妇提供临床咨询，则具有重要意义。笔者拟从XYY综合征患儿的遗传学背景、诊断、胎儿围生结局及出生后生存情况、临床表型、胎儿情况评估及处理等方面的最新研究进展进行阐述，旨在为可能孕育XYY综合征患儿的育龄期夫妇临床咨询提供参考。
正常男性的染色体为47，XY，而XYY综合征男性较正常男性多1条Y染色体，为47, XYY。这是由于精子形成过程中，精原细胞在进行第2次减数分裂时，Y染色体未分离(84%)，而形成YY精子与正常卵子结合，或形成的正常合子在有丝分裂时发生错误(16%)，而形成XYY染色体核型的缘故[3]。XYY综合征患者染色体核型主要为47，XYY(84.6%)，尚有部分嵌合体(15.4%)，如47，XYY/46，XY(11.4%)、47，XYY/45，X(1.7%)、47，XYY/45，X/46，XY(1.7%)、48，XYY，＋21(0.6%)[4]。
孕育XYY综合征胎儿孕妇的孕期相关检查结果中，可能出现的异常包括，早、中孕期孕妇妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A)、游离人绒毛膜促性腺激素(free-human chorionic gonadotropin)水平，均较正常值降低[5]。该类孕妇的胎儿超声检查结果亦显示异常，可见胎儿淋巴水囊瘤、水肿、颈项透明层增厚、宫内生长受限、羊水异常、肢体发育异常及面部畸形等[4]，但是上述超声指标，并非诊断胎儿XYY综合征的特异性临床指标。回顾性研究结果显示，孕育XYY综合征胎儿孕妇的就诊原因中，35.9%(61例)系胎儿超声检查结果异常、31.8%(54例)系高龄孕妇、22.9%(39例)系孕妇血清学指标异常、9.6%(16例)系其他原因[4]。
临床对胎儿XYY综合征诊断的金标准为胎儿染色体核型分析。产前对胎儿染色体核型进行分析，可采取羊膜腔穿刺术(amniocentesis)、绒毛取样(chorionic villus sampling)、脐带血穿刺术(percutaneous umbilical blood sampling)等措施[6]；而对于出生后新生儿的染色体核型分析确诊XYY综合征，则需进行受试儿脐带血或外周血取样检测。若产前、产后受试儿的染色体核型分析结果出现矛盾，则临床对其的确诊依据为出生后染色体核型分析结果[7]。Stochholm等[8]认为，导致其检测结果不一致的原因为：胎儿在生长发育过程中，皮肤或其他内、外胚层组织嵌合体可能逐渐消失，而羊水细胞是外、内胚层细胞的混合物，因此产前羊水检测结果可能与产后检测结果出现矛盾。
Gruchy等[4]对130例被确诊为XYY综合征胎儿的研究结果显示，其中活产儿为111例(85.4%)，终止妊娠为15例(11.5%)，胎死宫内为4例(3.1%)。Lucas-Herald等[7]研究结果显示，确诊为XYY综合征胎儿中，活产儿所占比例为85.7%，终止妊娠率为14.3%，未发生胎死宫内情况。
Lalatta等[9]对14例于出生后9个月至7岁被确诊为XYY综合征的患儿进行2年随访的结果显示，11例患儿未见异常临床体征，3例患儿分别发生复发性支气管痉挛、癫痫、阴毛早发育。对于XYY综合征患者生存率，迄今尚无文献报道，有学者认为其寿命与普通人群无差异[2]。但是，相关文献报道，对XXX综合征患者进行年龄段划分后的研究结果显示，该病患者死亡率较同年龄段正常人群增高，有学者猜测这可能与XYY综合征患者罹患肿瘤、神经系统疾病及肺部疾病风险较正常人群增加有关[12]。同时，也有学者认为，XYY综合征患者的死亡风险较正常人群显著增加(OR＝3.6, 95%CI：2.6～5.2，P<0.05)[8]。文献报道，XYY综合征患者受教育水平、退休年龄、收入水平方面，均较正常人群低，对导致其较差的社会经济条件原因，目前尚不明确[8]。
XYY综合征患者的临床表型差异大，主要包括以下临床表现。
XYY综合征患者无特征性面容及临床症状，但是其身材较正常人群高并且更细长。该病患儿5～6岁时，身高变化最明显，但是该特征尚需与其他可能引起身高异常的相关疾病进行鉴别诊断，如克氏综合征、马方综合征等[17]。文献报道，多数XYY综合征成年患者的身高及头围，均高于或大于正常人群，而该病患者体重多处于正常水平[12]。部分XYY综合征患者可能合并其他临床特征，如眼距轻度增宽、宽鼻梁、低位耳、轻度颧骨部脂肪堆积等[9]。
XYY综合征患者的智力及情感认知表现各异。智力方面，有研究进行智商(IQ值)测试的结果显示，XYY综合征患者智力一般处于正常水平或轻度下降状态[10]。也有研究结果显示，XYY综合征患者的IQ值中位数，较正常参考值范围的下限值低10～15分[4]。在认知能力、语言、学习、运动技能方面，XYY综合征男性患者均较正常男性有不同程度损害[11]。与克氏综合征患者相比，XYY综合征患者的语言功能损害程度更严重[1]。注意力缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactivity disorder)症状在XYY综合征患者中较为普遍，与其他性染色体异常疾病相比，XYY综合征患者多动和冲动发生率更高[2]。XYY综合征患者罹患自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)的风险，较正常人群高，焦虑、抑郁症状在该病患者中亦较常见。究其原因，可能为NLGN4Y基因在XYY综合征患者中表达水平增高的缘故，而NLGN4Y基因表达水平与人类的社会反应及自闭症状有关[10]。因此，Margari等[11]建议对罹患自闭症状的患者，可进行染色体检查，旨在排除XYY综合征等相关疾病。XYY综合征患者可能具有性格孤僻、脾气暴躁、易激惹、易发生攻击性行为及有犯罪倾向等特征[12]。XYY综合征患者的犯罪率较正常人群高，究其原因，可能为多种因素综合作用的结果，常见原因包括：XYY综合征患者具有易发生攻击性的行为、身高优势及智力损害等[12]。早期诊断和治疗能否降低XYY综合征患者犯罪率，迄今仍不确定，尚有待进一步研究、证实。
XYY综合征患者的性腺功能通常正常，通常具有正常的产生精子及生育的能力[3]。但是，亦有部分该病患者存在不同程度精子缺陷，表现为严重少精子症或无精子症，无精子症患者睾丸组织病理学检查结果通常提示，仅存在塞托利细胞(sertoli cell only)，或者精子成熟中断(maturation arrest)[13]。
XYY综合征患者的精子可以为嵌合体、非整倍体或超二倍体，其精子异常发生率为0.57%～77.8%[2]。该病患者的精子在减数分裂时，若X染色体和2条YY染色体分离是随机的，则理论上可以产生4种精子，包括X、XY、YY、Y，这些类型的精子和正常核型的卵子结合后，孕育子代的性染色体核型包括XX、XXY、XYY、XY 4种，理论上XYY综合征患者子代染色体异常发生率为50%。但是，XYY综合征患者子代染色体异常发生率低，究其原因可能为47，XY较46，XYY生殖细胞更具有增殖优势，使得多余的Y染色体，在配子形成过程中丢失或被清除的缘故[14]。Sciurano等[14]通过对非嵌合体的无精子症XYY综合征患者的睾丸组织进行分析发现，粗线期精母细胞的绝大部分核型为46，XY，而1/2塞托利细胞核型为47，XYY，但是该类患者却常被临床诊断为"无精子症"，究其原因可能为，核型为47，XYY的塞托利细胞，无法为生殖细胞提供有利于减数分裂的微环境，从而导致生殖细胞降解[14]。对生育困难的育龄期夫妇，可采取辅助生殖技术，如体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer)和卵母细胞胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection)等技术辅助妊娠[15]。文献报道，XYY综合征患者可将多余Y染色体遗传给后代，为提高XYY综合征患者妊娠成功率及避免不良妊娠结局发生，对其进行胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis，PGD)，具有一定临床意义[15]。Xu等[15]对433个胚胎进行PGD分析发现，19.1%胚胎发生异常，PGD后进行移植术的结果显示，术后新鲜胚胎及冻融胚胎的妊娠率分别为70.6%、85.7%。
生长激素-胰岛素样生长因子轴和性激素在调节骨生长方面起着重要作用。理论上，XYY综合征患者的性激素、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)及生长激素等相关因子水平应高于正常值。但是，研究结果证实，XYY综合征患者的胰岛素样生长因子，胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein 3)，性激素(睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素、雌激素)等，均处于正常参考值范围[16]。但是，也有研究结果显示，13.3% XYY综合征患者睾酮水平低于正常参考值范围下限值，而黄体生成素及卵泡刺激素水平高于正常参考值范围上限值的患者所占比例分别为26.6%、46.67%[3]。文献报道，正常儿童中，癫痫发生率为1%，但是XYY综合征患儿中，癫痫发生率为13%[10]。XYY综合征患者口腔疾病发生率，也较正常人群高，究其原因主要为，部分XYY综合征患者第一恒磨牙及中切牙体积较大的缘故[17]。文献报道，XYY综合征可能与先天性心脏病[18]、儿童痤疮[19]、眼部异常[20]、血液疾病[21]的发生具有一定关系。
XYY综合征患儿在宫内或出生后的确诊，与XYY综合征患儿本人或其父母的焦虑程度，以及临床医师对该病的认知密切相关。Gruchy等[4]对法国1976—2012年宫内诊断胎儿罹患XYY综合征的临床病例资料进行回顾性研究的结果显示，宫内诊断胎儿为XYY综合征后，若未进行多学科团队专家联合评估胎儿预后者，则胎儿终止妊娠率为25.8%，而进行多学科团队专家联合评估胎儿预后者，则胎儿终止妊娠率仅为6.7%，其中若该病胎儿超声检查结果无异常，则胎儿终止妊娠率可降低至2.7%[4]。因此，Gruchy等[4]研究认为，临床评估及咨询，可能影响XYY综合征胎儿父母做出是否终止妊娠的决定[4]。
研究建议，产前诊断确诊孕妇孕育性染色体异常胎儿时，应采取如下措施[7]。①在性染色体异常胎儿分娩前，需由包括临床遗传学专家在内的多学科专业团队，告知患胎父母性染色体异常胎儿可能出现的临床结局，并与家属讨论妊娠意愿。若孕妇及其家属选择继续妊娠，则需组建多学科应急团队，对患胎进行密切观察。②在性染色体异常胎儿分娩后，需及时取其脐血标本进行新生儿染色体核型分析，新生儿及儿科专家需对新生儿进行评估，并需将其转至儿童内分泌科就诊。同时，临床遗传学专业团队专家应告知新生儿父母再次妊娠时，孕育性染色体异常胎儿的风险，以及性染色体异常患儿可能出现的临床结局，并针对XYY综合征患儿组建多学科应急团队，对患儿进行密切随访[7]。
综上所述，XYY综合征患者无特异性临床表型，对于合并不孕、精神疾病等病史患者，可考虑进行染色体核型分析，明确XYY综合征诊断，以便于临床制定该病患者的后续治疗方案。若产前诊断为胎儿合并XYY综合征，则患胎父母继续妊娠或终止妊娠的决定，易受临床遗传学专业或产科专业医师评估的影响，因此需要包括母胎医学、医学影像学、新生儿科学、遗传学、生殖医学、精神病学等学科在内的多学科团队的专家，对该病患儿预后进行综合评估。在对妊娠XYY综合征胎儿夫妇进行多学科团队专家联合咨询时，专家团队应提供详细、无偏倚的咨询及评估建议。XYY综合征患儿出生后发生的行为认知问题，需要在多学科团队专家协作基础上，对患儿尽早进行康复训练和临床干预。XYY综合征患者的不孕表现，可以采取辅助生殖技术辅助妊娠，为提高XYY综合征患者妊娠率及避免不良妊娠结局发生，可在辅助生殖技术中实施胚胎PGD。通过对XYY综合征患者采取上述综合诊治措施，期待该病患者可获得好的临床结局。
所有作者均声明不存在利益冲突
