目前治疗宫颈上皮内瘤变(CIN)的常用方法包括物理治疗及手术治疗，在手术治疗中，以宫颈环形电切术(LEEP)应用相对较广。但是，部分CIN患者接受LEEP治疗后，对切缘活组织样本的检查发现切缘CIN残留，即切缘呈阳性，而且切缘阳性率可达4.51%～23.40%。研究证实，切缘呈阳性，与LEEP治疗后CIN残留及CIN复发密切相关。对于LEEP治疗后切缘呈阳性患者的处理策略，国内外迄今尚未达成共识。研究认为，CIN患者接受LEEP治疗后，CIN残留，并且切缘呈阳性患者的后续处理，需要综合评估，采取合适的治疗措施。其中，对内切缘及外切缘均呈阳性的患者，需要采取积极的治疗措施。笔者拟就CIN患者采取LEEP治疗后，发生切缘呈阳性的高危因素及其处理策略的最新研究进展进行阐述，旨在为CIN患者的规范化临床诊治提供参考。
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宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)与宫颈癌的发生、发展密切相关，因此临床需对CIN患者积极采取治疗措施。目前临床治疗CIN的常用方法包括物理治疗及手术治疗。其中，手术治疗包括冷刀锥切术，宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)及全子宫切除术。由于LEEP具有操作简便、手术导致的创伤小、患者康复快等优点，而被广泛应用于CIN患者的治疗[1]。然而，近年研究报道，CIN患者接受LEEP治疗后，术后切缘(切除组织的边缘)活组织标本的检查发现切缘CIN检查结果呈阳性，即切缘呈阳性，可能是CIN残留、复发，甚至是发展为宫颈癌的高危因素[2,3,4]。文献报道，CIN患者接受LEEP治疗后，切缘阳性率可达23.1%[5]。对于发生此类切缘呈阳性的高危因素，是否需要进行临床处理及如何处理，则迄今尚存在争议[5,6,7,8]。
Witt等[9]将LEEP治疗后，切缘无CIN残留或呈炎性改变，定义为切缘呈阴性；切缘残留病灶的病理学检查，可见CIN或切缘与CIN距离<1 mm，则定义为切缘呈阳性。对于切缘呈阳性，又可将其进一步分为内切缘呈阳性与外切缘呈阳性。其中，内切缘呈阳性是指宫颈管侧切缘标本中可见CIN；而外切缘呈阳性，则是指宫颈管外侧切缘标本中可见CIN。文献报道，CIN患者接受LEEP治疗后，切缘阳性率可达4.51%～23.40%[4,9,10,11] ，而切缘呈阳性患者中，CIN病变残留率为60%～82%[4,5,9,10,11,12]；切缘呈阴性患者中，CIN病变残留率仅为8%～24%[4,5,9,10,11]。李雯茹[13]对采取LEEP治疗的225例CIN患者进行研究的结果显示，患者接受LEEP治疗后，切缘阳性率为16%，对于内切缘呈阳性者，采取LEEP治疗后的切缘组织标本中，CIN病变残留率为83.3%；而对于外切缘呈阳性者的切缘组织标本中，病变残留率为14.3%。由此可见，内切缘呈阳性者残留CIN病变的风险，显著高于外切缘呈阳性者，并且差异有统计学意义(P<0.05)。目前多数研究认为，CIN患者接受LEEP治疗后切缘呈阳性，特别是内切缘呈阳性者，是CIN病变残留及复发的独立危险因素，采取LEEP治疗后，CIN残留，并且切缘呈阳性患者的后续处理，需要综合评估，采取合适的治疗措施。对于高级别CIN(病变程度≥CIN2)宫颈锥切术后切缘呈阳性者，再次手术治疗可减少CIN病变残留及复发；可选择再次宫颈锥切术或全子宫切除术治疗，二者均可获得良好的治疗疗效[8,14,15]。笔者拟就CIN患者采取LEEP治疗后，发生切缘呈阳性的高危因素及处理策略的最新研究进展进行阐述，旨在为CIN患者的临床规范化诊治提供参考。
对于高级别CIN患者进行治疗，是预防CIN进展为宫颈癌的有效手段。文献报道，LEEP治疗可使高级别CIN患者的侵袭性宫颈癌发生风险显著降低，但是仍有2.0%～29.5% CIN2～3级患者术后发生CIN复发或病变残留[16,17,18]。切缘呈阳性与CIN复发及病变残留有关。文献报道，LEEP治疗后，切缘呈阳性与CIN患者的年龄、是否绝经，病变范围、CIN级别，是否累及腺体、是否为多点病灶，以及是否感染人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)具有一定相关性[2,3,4,7,19,20]。但是，也有研究结果与其不尽相同[15,21]。
笔者结合自身临床经验认为，由于CIN病灶具有多中心及跳跃式的特点，LEEP治疗中易发生病灶未完全切除的风险，而导致术后切缘呈阳性。即使LEEP术后切缘呈阴性，也不能完全排除病灶无残留，因为CIN可能在宫颈管深处，或者在宫颈的底部腺体，LEEP治疗可能无法切除所有病变组织，而使CIN病变残留。因此，分析导致LEEP治疗后切缘呈阳性的高危因素，在治疗前予以重视，对降低LEEP术后切缘阳性率具有重要意义。
李柱南等[20]纳入采取LEEP治疗的2 098例CIN患者为研究对象，对其临床病例资料进行分析的结果显示，238例LEEP治疗后切缘呈阳性，LEEP治疗后切缘阳性率为11.34%(238/2 098)。其进一步研究的结果显示，年龄>40岁CIN患者接受LEEP治疗后的切缘阳性率为13.20%(277/2 098)，显著高于年龄≤40岁者的9.82%(206/2 098)，并且差异有统计学意义(P<0.05)。文献报道，CIN患者年龄>40岁，并且已绝经，是LEEP治疗后切缘呈阳性的高危因素[20,21,22]。然而，Nie等[21]研究结果显示，宫颈锥切术(LEEP及冷刀锥切术)后，切缘呈阳性与患者年龄、是否绝经无关。因此，CIN患者年龄及绝经状态是否与LEEP治疗后切缘呈阳性有关，尚需进行更多证据级别高的临床研究予以证实。
笔者认为，随着CIN患者年龄的增长，尤其是绝经期患者，由于雌激素水平低，宫颈转化区向宫颈管内移行，病变位置深而不易切除，导致切缘呈阳性或CIN残留发生率增加。因此，对于年龄较大的CIN患者，采取LEEP治疗时，更应注重手术范围及深度，尽量切除病灶，降低切缘阳性率。
Zhang等[23]对采取宫颈锥切术治疗的CIN患者术前及术后3、6个月分别进行HPV检测，并且随访时间≥24个月的结果显示：切缘呈阳性与高危型HPV持续感染，是导致宫颈锥切术后CIN复发的高危因素，因此临床应重视对此类人群的术后随访。文献报道，无论高危、低危型HPV感染，均与LEEP治疗后切缘呈阳性相关[22,23,24,25]。但是，也有学者认为，LEEP治疗前HPV呈阳性者与HPV呈阴性者，治疗后切缘阳性率比较，差异无统计学意义(P>0.05)[26]。文献报道，根据CIN级别，不能预测LEEP治疗后是否有CIN残留；宫颈腺体累及率与CIN级别，均与切缘呈阳性无相关关系[27]。因此，进一步研究LEEP治疗前HPV感染与LEEP治疗后切缘病变残留的关系，具有一定临床意义。
笔者长期临床实践的经验显示，高危型HPV已是公认的宫颈癌癌前病变，与宫颈癌的发生、发展密切相关。由于多数CIN患者为HPV呈阳性，不过也仍然有少数CIN患者为HPV呈阴性。因此，进一步随访大样本HPV呈阳性患者LEEP治疗后的切缘情况，对预测CIN残留具有重要的临床意义。
文献报道，CIN病灶的发生、发展，可呈跳跃式、多病灶的散发状态，这一特征易造成切缘病灶未完全切除，而导致宫颈锥切术治疗后切缘呈阳性[28]。Ruano等[29]研究结果显示，对高级别CIN患者，以及病变累及腺体、多点病灶患者采取LEEP治疗后，切缘阳性率更高，故其建议将上述3种因素作为预测CIN病变残留的指标。这与我国学者的研究结果相似[27,30,31]。但是，CIN仅累及腺体时，采取LEEP治疗后，与切缘呈阳性是否有关，则迄今尚无定论，而需进一步的大样本、多中心、随机对照试验予以证实。
由此可见，LEEP治疗后发生切缘呈阳性的可能高危因素包括：患者年龄、是否绝经，CIN累及范围、CIN级别，是否累及腺体、是否为多点病灶，以及是否感染HPV等。
对于LEEP治疗后CIN残留的切缘呈阳性患者，是否需要进一步处理，以及处理策略，则迄今尚不统一[21]。国内外多项大型回顾性研究结果提示，宫颈锥切术后，切缘状态是判定CIN患者预后及术后CIN复发的重要指标[4,32,33]。这提示，对切缘呈阳性的CIN患者，应积极采取处理措施。Wu等[34]对采取宫颈锥切术治疗的835例CIN患者进行研究的结果显示，切缘呈阴性者CIN复发率为2.3%，而切缘呈阳性者的复发率为19.4%，二者比较，差异有统计学意义(P<0.001)。Ghaem-Maghami等[35]收集英国1960—2007年采取宫颈锥切术治疗的15 828例CIN患者的临床病例资料进行Meta分析的结果显示，其中3 335例切缘呈阳性者的术后CIN复发率为19%，而12 493例切缘呈阴性者的复发率仅为3%，二者复发率比较，差异有统计学意义(P<0.005)。杨艳琪等[36]对1998—2008年在哈尔滨医科大学附属医院接受宫颈锥切术治疗的528例CIN患者中，术后切缘呈阳性者为54例(10.2%，54/528)，对其再治疗临床资料进行研究的结果表明，切缘呈阳性患者的CIN残留率可达40%。由此可见，宫颈锥切术治疗后的切缘状态，可作为预测CIN残留及复发的指标，同时也是对患者进一步采取治疗措施的依据。
值得临床医师重视的是，CIN患者接受LEEP治疗后，即使进行严密随访，发生宫颈癌的风险仍然是健康人群的5倍[34]。对CIN患者LEEP治疗后采取规范随访，经笔者文献检索发现，国内外对这一规范随访体系的研究尚甚少[22,24]。2007年，美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology)建议，对于CIN患者采取宫颈锥切术治疗后，每3～6个月应进行1次随访，连续随访时间应为5年。2012年，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)宫颈癌筛查指南建议，对于高级别CIN患者采取全子宫切除术后，应继续进行宫颈癌筛查20年。Soutter等[37]一项纳入44 699例CIN患者宫颈锥切术后长期随访的大样本研究中，随访时间≥8年的患者为2 116例，其宫颈癌发生率为0.58%，而同期健康人群的宫颈癌发生率为8.5/105。因此，对CIN患者采取宫颈锥切术治疗后的长期随访时间应该超过10年。由此可见，随着人口老龄化进程加速，女性期望寿命明显延长，CIN患者宫颈锥切术后的规范化随访体系建设，必将会成为本领域新的研究热点之一。
目前多数研究认为，初次LEEP治疗后切缘呈阳性，或在后续随访中发生CIN复发者，可再次选择LEEP或冷刀锥切术进行治疗。因为再次宫颈锥切术治疗，不仅可以明确CIN是否残留及其残留状况，而且可同时切除CIN[2,3,32]。文献报道，宫颈锥切术后，切缘呈阳性CIN患者中，再次手术后CIN残留率为32%～43.9%[38,39]，但是目前对于再次宫颈锥切术的有效性和安全性的相关临床研究较少，尚需进一步进行大样本研究、证实。若宫颈锥切术后切缘残留CIN病灶，并且其病理学检查结果发现存在微小浸润癌，则可再次选择宫颈锥切术或全子宫切除术；若切缘为浸润癌，则应根据患者对生育的需求及全身状况，进一步进行规范化治疗。
笔者结合临床经验认为，目前临床对于CIN患者LEEP治疗后切缘呈阳性是否需要再次手术等处理，依然存在较大争议，不过无论切缘呈阳性或阴性，其病灶仍然伴有不同程度的复发或持续性风险。因此，接受LEEP治疗后的CIN患者，均应接受定期随访，及时发现CIN残留病变，并尽早采取相应处理措施。
综上所述，CIN患者LEEP治疗后切缘活组织标本的切缘阳性率，与患者年龄、是否绝经、HPV感染、CIN级别、CIN累及范围、是否累及腺体与是否为多点病灶可能有关。对多数宫颈锥切术后切缘呈阳性、病变残留的CIN患者再次治疗利大于弊，治疗方式可综合患者情况进行个体化选择，长期随访是预防CIN复发和进展的必要手段。临床对CIN患者的标准化诊治及随访体系建立，值得进一步研究、探索。笔者认为，随着相关研究的进展，LEEP治疗后切缘呈阳性CIN患者的规范化临床诊治策略，有望得到规范和统一。
所有作者均声明不存在利益冲突
