新生儿狼疮综合征(NLS)是一种由母体抗体介导的新生儿获得性自身免疫性疾病。母体抗干燥综合征A(SSA)/Ro与抗干燥综合征B(SSB)/La抗体，可介导新生儿发生暂时性皮肤狼疮和(或)暂时性/永久性先天性心脏传导阻滞(CHB)。NLS虽然罕见，但是对于CHB患儿/胎儿危害严重。目前关于NLS的病因及其发病机制研究较多，但是对于导致NLS发生、发展的具体因素迄今尚不清楚。笔者拟就目前NLS致病因素及其发病机制的最新研究进展进行阐述，旨在为临床治疗NLS及其后续研究提供参考。
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新生儿狼疮综合征(neonatal lupus syndromes，NLS)是一种获得性自身免疫性疾病，其发生与母体抗干燥综合征A(Sjogren′s syndrome A, SSA)和(或)抗干燥综合征B (Sjogren′s syndrome B, SSB)抗体相关。抗SSA抗体，又被称为抗Ro抗体；而抗SSB抗体，又被称为抗La抗体。NLS以新生儿发生暂时性皮肤狼疮和(或)暂时性/永久性先天性心脏传导阻滞(congenital heart block，CHB)为主要表现[1,2]。
NLS可累及多个系统，患儿(新生儿/小婴儿)可出现皮肤、血液、肝、胆等器官或系统异常[3,4]，如皮疹、血小板减少、肝功能异常等，以及暂时性皮肤红斑狼疮与暂时性先天性CHB。但是，这些损害多为一过性表现，在该病患儿生后6～8个月内可自行痊愈。心脏受累为NLS患儿/胎儿最严重损害，多数为不可逆病变。NLS累及心脏可表现为CHB，包括Ⅰ～Ⅲ度房室传导阻滞(atrioventricular block，AVB)与Q-T间期延长，以及窦性心动过缓/窦性心律失常、心内膜弹力纤维增生症、心肌炎、扩张型心肌病、瓣膜病、心包积液、室性或交界性心动过速、心房扑动与不规则心律等。其中，以CHB最为多见[5,6,7,8]。CHB患儿/胎儿中，80%以上存在Ⅲ度AVB。Ⅲ度AVB患儿/胎儿死亡率为15%～30%[5]，其中存活患儿中，63%～70%需终身植入心脏起搏器[9,10]。随着临床对NLS认识的深入，NSL的概念目前已经扩展，并涵盖从产前至产后阶段，对其管理也纳入围生期一体化管理范畴。
胎儿发生CHB主要与胎儿心脏解剖结构异常或母体自身免疫性疾病相关。其中，胎儿心脏解剖结构异常包括房室瓣缺损、左房异构、大动脉异常等，占胎儿CHB的14%～42%[11]。母体自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)，原发性干燥综合征(primary Sjogren′s syndrome，pSS)，未分类自身免疫性疾病等[7]。此外，母亲孕期使用药物、病毒感染、心肌缺血等，也可导致胎儿发生CHB，但是临床较为少见[5]。罹患与母体自身免疫性疾病相关的CHB胎儿，发生Ⅲ度AVB风险较其他类型CHB胎儿更高[6]。20世纪70年代，有学者报道，罹患自身免疫性疾病女性，在孕期其胎儿可发生CHB，并从此类女性血清中可提取出抗SSA/Ro抗体[3]。随后发现，母亲血清抗SSB/La抗体呈阳性，与胎儿发生CHB有关[3]。
抗SSA/Ro和(或)抗SSB/La抗体呈阳性妇女初次妊娠时，仅2%胎儿可能发生CHB。在有NLS胎儿/新生儿妊娠史母亲的后续妊娠中，胎儿发生CHB的风险则显著增加，为12%～20%[1,12]。
目前临床主要通过采用地塞米松或倍他米松、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换等方案，对NLS心脏受累患儿/胎儿进行治疗，但是其具体用法及疗效迄今尚不明确[3]。笔者拟对目前关于NLS致病因素及发病机制的最新研究进展进行阐述，旨在为临床治疗NLS及其后续研究提供参考。
NLS患儿心脏受累与母体抗SSA/RO与抗SSB/La抗体、基因背景与遗传易感性、环境等因素相关。但是，关于这些因素的具体作用机制及其内在联系，则尚需进一步阐明[13]。
基础及临床研究结果均证明，母亲血清抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体呈阳性，在NLS患儿/胎儿发生CHB的过程中起着重要作用。但是，目前关于其在CHB发生过程中的具体作用，却尚未完全明确[13]。
SSA/Ro与SSB/La是细胞中的一类小核糖核酸-蛋白质复合物。SSA/Ro是由蛋白质复合物和一组非编码Y-RNA组成，该蛋白质复合物至少由相对分子质量为60 000和52 000的2个Ro蛋白质(分别表示为Ro60和Ro52)组成[3]。其中，Ro60蛋白质主要负责检查RNA是否正确折叠，并降解错误折叠的RNA；Ro52蛋白质是一种E3泛素连接酶，主要在免疫细胞中表达，并且参与免疫反应调节，其主要抗原决定簇位于第200～239位氨基酸，标记为p200[3,14]。SSB/La是由相对分子质量为48 000的核蛋白组成，其功能主要围绕RNA聚合酶Ⅲ进行，与RNA聚合酶Ⅲ转录终止有关[3,14]。
抗SS抗体因在pSS患者体内被发现而得名。按照抗SS抗体被发现的先后顺序，而将其命名为抗SSA、SSB抗体。50%～70% pSS患者血清中抗SSA、SSB抗体呈阳性[15]。SLE患者中，约40%为血清抗SSA/Ro或抗SSB/La抗体呈阳性[16]。在SLE患者血清中，抗SSA/Ro抗体出现频率通常较抗SSB/La抗体高，而在pSS患者体内，则抗SSB/La抗体出现频率较高[12]。文献报道，CHB患儿母亲中，约24%为pSS患者，17%为SLE患者[12]。
目前，关于抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体出现频率、滴度及其与心脏受累NLS患儿相关性的研究，尚存在较大争议[17]。一项系统评价结果表明，在CHB患儿中，约86%患儿母亲血清抗SSA/Ro抗体呈阳性，其中抗Ro52抗体出现频率较抗Ro60抗体更高(90%比76%)[17]。但是，若采用不同抗原测定抗Ro60抗体水平，则检测结果差异较大。其中，约55% CHB患儿母亲为血清抗SSB/La抗体呈阳性，而且大部分为抗SSB/La、SSA/Ro抗体均呈阳性，仅有<1%CHB患儿母亲为单纯抗SSB/La抗体呈阳性[18]。
2002年，Brito-Zerón等[6,11]发现p200蛋白质抗原，并认为抗p200抗体呈阳性与胎儿发生CHB的风险相关。Ambrosi等[18]对小鼠动物模型的实验结果显示，与抗p200特异性结合的单克隆抗体，可使小鼠心电图检查结果显示P-R间期延长，而与Ro52抗原N-端或C-端结合的单克隆抗体，并不诱导小鼠P-R间期发生变化。其进一步进行实验的结果显示，增加小鼠动物模型的抗p200抗体滴度，并未导致P-R间期延长小鼠的CHB进一步加重。这提示，抗p200抗体可能只是在胎儿CHB发生过程中起着启动作用，而对胎儿CHB疾病的进一步进展，可能还需其他因素参与。文献报道，CHB胎儿组与正常胎儿组抗p200抗体滴度比较，差异无统计学意义(P>0.05)[19]。因此，将胎儿血清抗p200抗体滴度作为预测胎儿发生CHB的生物学指标，目前尚未达成共识[18]。
日本一项研究将高滴度抗SSA/Ro抗体(≥1∶32)，作为预测胎儿发生CHB的危险指标[20]。文献报道，高滴度抗SSB/La抗体，尤其是同时伴有高滴度抗SSA/Ro抗体，可能预示胎儿发生CHB的风险增加[21,22]。然而，也有学者提出，抗SSB/La抗体在预测胎儿发生CHB风险方面无意义，其认为母亲血清中抗p200、抗Ro52及抗Ro60抗体同时呈阳性，才可提示胎儿发生CHB的风险增加[22,23]。
其他与成年人自身免疫性疾病相关的抗体，均未发现与胎儿CHB发生相关，如抗dsDNA、抗Sm抗体及类风湿因子等[6]。文献报道，经胎盘传递的抗U1核糖蛋白抗体与NLS的发生有关，但是抗U1核糖蛋白抗体呈阳性的NLS患儿，仅存在皮肤表现和Ⅰ度AVB[3,11]。
此外，可能与CHB发生有关的其他抗原，包括钙网蛋白、M1型乙酰胆碱受体、α-胞衬蛋白、5-羟色胺4受体。目前对这些抗原的相关文献报道甚少，CHB的具体发病机制，尚待进一步研究、证实[5,6]。
研究结果表明，β2-糖蛋白1可与凋亡细胞表面的Ro60蛋白结合，阻断其与母体抗Ro60抗体结合，可能对暴露于母体抗Ro60抗体的胎儿具有保护作用[24]。在孕期，胎盘层黏连蛋白可吸收母体抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体，但是母体抗SSB/La抗体滴度若超过胎盘负荷，则可被运输至胎儿循环，并与胎儿心脏的层黏连蛋白发生反应，这可能与传导通路纤维化有关[25]。
抗SSA/Ro或抗SSB/La抗体呈阳性的母亲，在孕龄约为12孕周时，可将抗SSA/Ro或抗SSB/La抗体通过胎盘Fc受体传递给胎儿，而且通常在孕妇孕龄为18～24孕周时，可经超声检查发现胎儿心律异常[12]。20世纪70年代，Chang[3]报道罹患自身免疫性疾病女性妊娠时，其胎儿发生CHB的病例，至今已有40余年，但是迄今仍不清楚各类母体抗体在胎儿CHB发病过程中的具体作用及其相互联系。
Meisgen等[26]研究结果显示，组织相容性白细胞抗原(histocompatibility leukocyte antigen, HLA)的部分基因位点变异，与胎儿发生CHB的易感性有关。其中，HLA-DRB1*04和HLA-Cw*05基因位点变异，可增加胎儿对母体抗体的敏感性，从而增加胎儿发生CHB的风险；而HLA-DRB1*13和HLA-Cw*06基因位点变异，对胎儿具有保护作用，可降低胎儿发生CHB的风险。同时，该研究结果亦显示，抗SSA/Ro抗体结合于心肌细胞后，可使心肌细胞HLA-DRB1*04表达增加，诱发T淋巴细胞介导的炎症反应[26]。目前已证实，HLA-DRB1*04基因位点变异与成年人自身免疫性疾病的发生有关，如风湿性关节炎[26]。
干扰素调节因子(interferon regulatory factor, IRF)5是一种转录因子，可诱导α-干扰素基因转录[27]。Lisney等[28]研究结果显示，IRF5基因多态性与SLE发生相关。α-干扰素基因高表达与SLE及pSS的发生相关，而且α-干扰素可诱导胎儿心肌细胞凋亡，增加Ro52表达，或者通过增加胎盘Fc受体表达，从而增加胎儿体内抗Ro52抗体滴度。
α-干扰素及转化生长因子(transforming growth factor, TGF) -β有关基因多态性，可能与胎儿发生CHB有关的易感性相关[13]。
虽然目前研究发现一些可能与胎儿发生CHB的易感基因，但是这些基因及其相关蛋白影响胎儿心脏损伤的作用途径，以及在胎儿CHB的发生、发展过程中的作用，则尚需进一步研究、证实。或许部分易感基因位点变异与某些基因多态性，可用于解释为何在抗SS抗体呈阳性的母亲中，仅2%胎儿发生CHB。
母体微嵌合体是母体细胞在孕期通过胎盘进入胎儿体内，并定植于胎儿组织中，可在子代体内持续存在20年以上。通常母体微嵌合体在子代体内不会产生不利影响，但是少数母体微嵌合体也可能诱发子代发生自身免疫反应，并发展为自身免疫性疾病，包括NLS[29]。文献报道，在CHB死亡胎儿心肌组织中发现母体细胞，以及在子代体内发现母体微嵌合体，这或许可解释在双胞胎、三胞胎中，CHB发生率不一致的原因[3]。
瑞典一项关于环境与母亲生活习惯的研究结果显示，孕妇预产期在夏季、发生宫内感染，以及孕龄<25孕周时承受巨大精神压力，均与其胎儿发生CHB具有相关性[30]。该研究进一步分析发现，孕妇预产期在夏季，而胎儿发生CHB的高风险期(孕龄为18～25孕周)却在冬季，因此其推测，这可能与孕妇冬季户外活动减少，导致机体缺钙有关[30]。但是，究其具体原因，则尚待后续研究、证实。
抗体介导胎儿发生CHB与多种因素有关，包括抗体类型、抗体滴度、母亲疾病及妊娠史、预产期季节、宫内感染及遗传背景等。因此，笔者建议采用多种CHB致病因素指标，对具有不同危险因素的个体进行危险分层，以便对CHB患儿/胎儿进行个体化管理与治疗。
炎症反应是机体的一种防御性反应。炎症的产生是炎症细胞和炎症介质共同作用的结果。在非细胞凋亡过程中，Ro和La蛋白主要位于细胞核内。在细胞凋亡过程中，Ro和La蛋白逐渐易位至细胞核周缘，甚至细胞表面，使母体抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体与Ro和La抗原结合。Ro和La蛋白是细胞胞葬作用(efferocytosis)中的天然配体，该过程受多种信号分子的精确调控，当其与相应抗体结合后，可抑制胎儿心脏发育过程中自然凋亡细胞的正常清除，诱导细胞凋亡-炎症反应，如巨噬细胞吞噬、免疫调节等。一系列吞噬反应发生前，促炎症因子和促纤维化细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、TGF-β等细胞因子，再募集白细胞、补体等成分参与炎症反应，从而导致靶组织损伤[14,30]。炎症反应不断反复、加重，最终可导致靶组织发生纤维化和钙化[14,30]。
Toll样受体(toll-like receptor, TLR)家族激活，可刺激α-干扰素分泌的刺激因子激活或诱导前炎症因子分泌，包括肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-6、-8，单核细胞趋化蛋白-1和抗菌肽等。目前在人体发现10种TLR亚型，在小鼠体内发现12种TLR亚型[31]。文献报道，Y-RNA在Ro60易位至凋亡细胞表面过程中起着重要作用，Ro60易位至细胞表面后，与特异性抗体结合形成免疫复合物，该复合物可激活TLR，随后诱导一系列炎症级联反应[32]。也有研究认为，易位至凋亡细胞表面的Ro抗原及Y-RNA，则与特异性抗体形成免疫复合物，其中Y-RNA介导复合物与细胞表面的TLR7结合，从而诱发一系列炎症反应[33]。
文献报道，TLR抑制剂羟氯喹在预防NLS复发方面具有积极意义[34,35]，这或许可证明TLR与NLS的发生相关。在整个细胞凋亡过程中，均未发现Ro52蛋白易位至细胞表面[14]。关于抗SSB/La抗体在此过程中的具体作用，目前尚未见文献报道。
导致某些疾病产生的细胞凋亡-炎症途径，被大多数学者接受。但是，目前研究结果尚未阐明在何种条件下，抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体可介导心脏传导组织发生不可逆炎症反应，并且不能解释在离体心肌灌注实验中观察到的抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体，对心肌电生理和钙离子通道的直接影响[36,37]。
除了细胞凋亡可使抗原暴露于心肌细胞表面外，病毒感染(腺病毒)、紫外线暴露，也可增加细胞表面抗原的表达[36]。
母体抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体还可通过与心肌细胞表面的某些位点结合，从而对胎儿心脏传导系统产生直接影响[14]。
L型钙离子通道Cav1.2亚基普遍存在于各类心肌细胞，与心肌兴奋-收缩偶联有关；Cav1.3亚基主要存在于在窦房结和房室结。Karnabi等[36]通过转基因小鼠实验结果证明，母体抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体可直接抑制L型钙离子通道Cav1.2亚基表达，从而导致心脏传导系统信号异常。增加小鼠Cav1.2亚基表达，可导致心脏传导系统异常发生率降低。当剔除小鼠与Cav1.3亚基表达有关基因后，该类抗体对Cav1.2亚基的抑制作用更为明显，导致的心脏电生理异常亦明显加重。Karnabi等[36]研究结果还显示，母体抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体可直接抑制心肌细胞L型钙离子通道亚基表达，导致心肌钙离子平衡紊乱，促使CHB发生。Strandberg等[37]研究结果则表明，母体抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体也可通过与Cav3.1(α1G)亚基结合，从而抑制T型钙离子通道的功能。
Anami等[20]认为，胎儿自身抗体介导胎儿发生CHB可能经过2个阶段：①抗体与胎儿心肌细胞结合，导致钙离子平衡失调，诱导细胞凋亡，临床表现为Ⅰ度AVB；②若炎症进一步进展，并且合并CHB易感基因及其他高危因素，组织损伤将进一步加重，导致房室结纤维化或钙化，临床表现为Ⅲ度AVB[20]。
也有学者将胎儿自身抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体介导的胎儿CHB分为3个时期，包括触发期、调节期、缓解或进展期。这3个时期分别与临床上的Ⅰ～Ⅱ度AVB、逆转为正常或Ⅲ度AVB相对应。胎儿自身抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体介导的胎儿AVB发生机制的3个时期，见图1[14]。
注：SSA为干燥综合征A，SSB为干燥综合征B，AVB为房室传导阻滞，APC为抗原呈逆细胞
上述涉及抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、补体、纤维化及钙化现象，不仅在房室结，在心肌层也可被发现。由此可见，同样的发病机制，也可解释NLS在其他心脏疾病的临床表现，如心内膜弹力纤维增生症和扩张型心肌病[14,15]。
笔者认为，虽然目前关于NLS发病机制的研究较多，但是在解释NLS发生及发展等方面仍然存在较多疑惑。①虽然暴露于相同抗体(抗SSA/Ro与抗SSB/La抗体)，但是不同的NLS患儿/胎儿出现不同系统损伤；②部分Ⅰ度AVB患儿可在短期内进展为Ⅲ度AVB，或发生房室结以外病变，而部分Ⅰ度AVB患儿，却可自行逆转为正常；③在NLS患儿出生后，母体抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体已经从患儿血液循环中消失，但是仍有部分患儿从不完全性AVB进展为完全性AVB；④母体自身抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体介导的胎儿CHB的自然进展，以及胎儿CHB的具体发病机制，迄今均尚不清楚。
综上所述，NLS导致的患儿/胎儿心脏受累与母体抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体、基因背景与遗传易感性、环境等多种因素有关。母体抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体可通过与心肌凋亡细胞表面的易位抗原结合，诱导炎症反应，也可通过与正常心肌细胞表面的抗原结合，导致钙离子平衡紊乱。这2种途径均已证明与新生儿/胎儿CHB的发生有关，而结合基因易感性的差异，可导致心脏受累患儿/胎儿的临床结局不同。但是，目前临床观察到的导致NLS发生的大部分现象，仍然不能得到满意的解释，对NLS的CHB病理过程，则还需进一步深入研究、证实。
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