目前卵巢癌患者的死亡率，高居女性生殖系统恶性肿瘤患者的首位。卵巢癌的组织病理学类型复杂，其中上皮性卵巢癌(EOC)最为常见。但是，临床诊断的早期上皮性卵巢癌(EEOC)患者，仅占全部被诊断卵巢癌患者的30%。全面分期手术后，对高危EEOC患者的辅助化疗，是EEOC患者的标准治疗策略，但是辅助化疗方面，迄今尚有很多值得探讨的问题。笔者拟就EEOC患者术后辅助化疗研究现状，如患者化疗获益、化疗方案和化疗最佳时机选择、化疗疗程与淋巴切除问题的研究现状进行阐述，旨在为本病的规范化临床治疗提供参考。
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早期上皮性卵巢癌(early-stage epithelial ovarian cancer，EEOC)是指病灶局限于单侧或者双侧卵巢，国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)临床分期为Ⅰ期，或者病灶仅限于真骨盆(true pelvis)的临床分期为ⅡA期的上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)[1]。由于EEOC患者早期临床症状不典型，在所有被临床诊断的卵巢癌患者中，EEOC患者仅约占30%[2]。
根据患者预后，可将EEOC按照FIGO临床分期和病理分级分为低危组与高危组。低危组包括ⅠA或ⅠB期、G1或G2级的患者；高危组包括所有ⅡA期、ⅠC期和G3级患者，以及组织病理学类型为透明细胞癌(clear cell carcinoma，CCC)的患者[3]。文献报道，低危组EEOC患者，全面分期手术后的5年无疾病生存(disease-free survival，DFS)率>90%，无需术后辅助化疗；高危组患者的5年复发率为25%～45%[2]。术后辅助化疗是降低EEOC患者复发率、提高其生存率的重要手段[4,5,6,7]。然而，在化疗适宜人群、时机、疗程等方面，临床迄今尚存在很多困惑[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14]。对于目前EEOC化疗的相关困惑，笔者通过复习相关文献后，拟就EEOC患者术后辅助化疗研究现状，如化疗获益、化疗方案和化疗最佳时机选择、化疗疗程与淋巴切除问题的研究现状进行阐述，旨在为本病的规范化临床治疗提供参考。
1992—2009年，Dinkelspiel等[15]对术后活组织病理学检查确诊的1 397例EEOC患者，进行中位随访时间为73个月的随访研究结果显示，低危组中，32.9% EEOC患者全面分期手术后接受辅助化疗，该比例从1992年的29.4%增加至2009年的36.0%；而高危组中，接受辅助化疗的EEOC患者比例，则从1992年的62.5%增加至2009年的77.1%。
Chatterjee等[16]对21 758例EEOC患者，按照EEOC的FIGO临床分期与病理分级下，将其分为低风险组[n＝4 196(19.3%)，为ⅠA/ⅠB期、G1级患者]，中等风险组[n＝3 777(17.4%)，为ⅠA/ⅠB期、G2级患者)，高风险组[n＝13 785(63.4%)，为任何临床分期的G3级及ⅠC期任何病理分级患者]，对其进行随访(中位随访时间为63.9个月)的回顾性队列研究结果显示，这3组患者全面分期手术后，接受辅助化疗的比例分别为15.5%、39.5%和69.8%。对低风险组患者的辅助化疗研究结果显示，化疗并不能降低此类患者的死亡风险(HR＝1.10，95%CI：0.85～1.42)；而高风险组，化疗可降低22%此类患者的死亡风险(HR＝0.78，95%CI：0.71～0.85)；中等风险组，化疗可降低26%此类患者的死亡风险(HR＝0.74，95%CI：0.62～0.89)。然而，值得注意的是，该研究高风险组中，30.2% EEOC患者未接受辅助化疗；而低风险组中，仅15.5%患者接受辅助化疗。
现有证据支持：高危EEOC患者术后应予以辅助化疗，而低危患者不能从化疗中获益[17]。因此，笔者结合自身临床实践认为，EEOC患者真实世界的化疗实施，与现有临床研究结论存在较大偏差[4,5,6,7,8,9]，尚有待更多临床随机对照试验和大数据研究证实，并规范EEOC的临床治疗。
对于EEOC患者全面分期手术后，进行辅助化疗是否获益的问题，迄今尚存在争议。既往研究结果显示，术后辅助化疗不能使EEOC患者获益[8,9]。
国际协作性卵巢肿瘤1(International Collaborative Ovarian Neoplasm 1，ICON1)试验中，对于EEOC患者全面分期手术后，进行辅助化疗的Ⅲ期多中心、随机对照试验研究结果引起人们关注[4]。该项研究由5个国家的84个研究中心参与，共计纳入477例EEOC患者。所有纳入研究的患者由各个研究中心，按照肿瘤FIGO临床分期和肿瘤分化程度，使用相同的分层因子由计算机随机分组，将其随机分为化疗组(n＝241，患者术后接受辅助化疗)和观察组(n＝236，患者术后仅接受常规观察)，主要依据患者的总体生存(overall survival，OS)率和无复发生存(recurrence-free survival，RFS)率设定研究终点。2003年，该项研究在中位随访时间为4年时的初步研究结果显示，化疗组EEOC患者的5年OS率与RFS率分别为79%与73%，显著高于观察组的70%与62%，2组分别比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。由此可见，EEOC患者接受术后辅助化疗是可获益的。该项研究结果与纳入448例EEOC患者的欧洲肿瘤研究与治疗组织-卵巢肿瘤辅助化疗(European Organization for Research and Treatment of Cancer-Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm，EORTC-ACTION)研究结果一致[5]。Lawrie等[6]对纳入1 277例EEOC患者的研究结果进行Meta分析发现，术后接受以铂类药物为基础的辅助化疗(化疗组，n＝636)，较术后仅接受常规观察(观察组，n＝641)EEOC患者的OS率和无进展生存(progression-free survival，PFS)率显著增高，并且随着患者生存时间延长，这种优势更加显著，化疗组和观察组患者的10年OS率和PFS率比较的HR值分别为0.72(95%CI：0.57～0.92)和0.67(95%CI：0.53～0.83)。
为进一步筛选术后辅助化疗在EEOC患者中的最佳获益人群，Trimbos等[7]对EORTC-ACTION与ICON1的研究结果进行分析与比较。上述2项研究共计纳入925例EEOC患者，按照其术后是否接受铂类联合化疗，将其分为化疗组(n＝465)与观察组(n＝460)，2组患者中，来自EORTC-ACTION与ICON1试验的EEOC患者的中位随访时间分别为59个月与51个月。这2项研究中，共计245例患者死亡或EOC复发，化疗组EEOC患者的5年OS率与5年RFS率分别为82%与76%，均显著高于观察组的74%与65%，差异均有统计学意义(P＝0.008、0.001)。2014年，Collinson等[10]报道了ICON1试验10年的随访结果，同样证实化疗组患者的RFS率、OS率均较观察组高，分别增高10%(70%与60%)与9%(73%与64%)。按照EEOC的FIGO临床分期和病理分级，将ICON1试验中477例患者分为低危组[n＝62(13%)，为ⅠA期、G1级患者]，中危组[n＝181(38%)，为ⅠA期、G2级和ⅠB/ⅠC期、G1级患者]，高危组[n＝224(47%)，为ⅠB /ⅠC期、G2/G3级和任何Ⅰ期、G3级或CCC患者]，另外10例(2%)患者因无法进行分类，为了不使组间样本量相差过大，使得研究结果产生偏倚，而将其剔除。将低危/中危组和高危组进行比较的结果显示，高危组患者的术后辅助化疗获益，而较低危/中危组更大(RFS率：23%与2%，OS率：18%与2%)，差异亦均有统计学意义(P<0.005)。由此可见，术后辅助化疗，可使EEOC患者显著获益，而高危EEOC患者的化疗获益更大。
结合ICON1和EORTC-ACTION研究的结论，笔者结合自身临床实践认为，化疗可使高危EEOC患者生存获益；而对获益有限的低危与中危患者，是否需要化疗，则尚有待进一步研究、证实。
既往研究认为，卵巢CCC患者属于EEOC高危组，术后均需给予辅助化疗[3,10]。2017年，Hogen等[18]对60例完成全面分期手术后证实临床分期为Ⅰ期的卵巢CCC患者，进行随访的平均时间为4.96年的研究结果显示，其总体5年疾病特异性生存(disease-specific survival，DSS)率为84.2%，其中ⅠA期患者5年DSS率为95%，ⅠB期＋ⅠC期患者为76%，二者比较，差异无统计学意义(P＝0.16)。11例随访期内死亡患者中，术后未接受辅助化疗的无化疗组患者为7例，术后接受辅助化疗的化疗组为4例。这60例CCC患者中，术后21例腹水细胞学检查结果呈阴性的患者，随访期内均未复发，其5年PFS率为74%。对导致卵巢CCC复发危险因素的单因素分析和调整FIGO分期(ⅠB期＋ⅠC期vsⅠA期)后的分析结果均显示，术后未接受辅助化疗和腹水细胞学检查结果呈阳性患者的PFS期显著缩短，这2项因素是导致其预后不良的重要因素。Takada等[19]对73例临床分期为Ⅰ期，完成全面分期手术后的卵巢CCC患者进行研究发现，对于临床分期为ⅠA期患者，术后接受辅助化疗不能获益；对于ⅠC期患者，则术后接受辅助化疗可降低复发率。Mizuno等[20]对185例完成全面分期手术后的Ⅰ期卵巢CCC患者的研究结果显示，术后辅助化疗不能改善ⅠA期患者预后。Oseledchyk等[21]对1 995例Ⅰ期卵巢CCC和3 552例Ⅰ期卵巢EEOC患者术后辅助化疗与预后进行分析，1 995例Ⅰ期卵巢CCC患者中，1 346例(67%)术后接受辅助化疗，对其中位随访时间为64个月的研究结果显示，Ⅰ期卵巢CCC患者的5年OS率为84%。其中，ⅠA/ⅠB期患者的OS率为86%，ⅠC期为82%，二者比较，差异有统计学意义(P＝0.025)。术后未接受与接受辅助化疗Ⅰ期卵巢CCC患者的5年OS率分别为83%、85%，二者比较，差异无统计学意义(P＝0.439)。由此表明，Ⅰ期卵巢CCC患者术后是否接受辅助化疗，对OS率无显著影响。3 552例Ⅰ期卵巢EEOC患者中，1 600例术后接受辅助化疗，其5年OS率为90%，而未接受辅助化疗患者的OS率为89%，二者比较，差异无统计学意义(P＝0.807)。对导致卵巢EEOC患者复发危险因素的单因素分析结果显示，FIGO临床分期为ⅠC期、病理分级为G3级患者(n＝282)，术后接受辅助化疗的5年OS率为81%，显著高于未接受辅助化疗者的62%，二者比较，差异有统计学意义(HR＝0.583，95%CI：0.359～0.949，P＝0.003)。由此可见，临床分期为ⅠC期、病理分级为G3级的EEOC患者，可以从术后辅助化疗中获益。
Timmers等[22]将63例早期卵巢CCC患者，纳入CCC组，156例浆液性卵巢癌(serous adenocarcinoma，SAC)患者，纳入SAC组。然后，再按照术后是否对其进行辅助化疗，将其分别纳入化疗组与观察组。对其进行对比分析的结果显示，观察组中，CCC组与SAC组患者的5年DFS率分别为71%与61%(P＝0.2)；化疗组中，CCC组与SAC组患者的5年DFS率分别为78%与60%(P＝0.1)。由此可见，卵巢CCC与卵巢SAC患者术后接受辅助化疗，其DFS率无显著差异。
Nasioudis等[23]对4 811例Ⅰ期黏液性卵巢癌(mucinous ovarian carcinoma, MOC)患者进行研究。其中，569例患者因不满足研究条件而被剔除，剔除原因包括不清楚术后至化疗开始的时间，或其间隔时间≥6个月，无可靠的化疗相关临床资料及接受过新辅助化疗等。对于其余4 242例MOC患者按照术后是否接受辅助化疗，将其分别纳入化疗组(n＝1 322)与观察组(n＝2 920)进行研究的结果显示，其5年OS率分别为86.8%与89.7%，2组比较，差异无统计学意义(P＝0.17)。进一步进行亚组分析，ⅠA/ⅠB期观察组(n＝2 465)和ⅠA/ⅠB期化疗组(n＝618)患者的5年OS率分别为86.8%与89.7%，差异无统计学意义(P＝0.46)；ⅠC期观察组(n＝455)和ⅠC期化疗组(n＝704)患者的5年OS率分别为90.5%与88.1%，差异亦无统计学意义(P＝0.11)。由此可见，对Ⅰ期MOC患者术后是否接受辅助化疗，与其生存获益无关。
笔者结合自身临床实践认为，虽然卵巢CCC恶性程度高，但是现有文献证实，ⅠA期患者并不能从术后辅助化疗中获益，故建议临床实践中扩大样本量进一步进行研究、证实。文献研究结果显示，ⅠC期、G3级的EEOC患者可从术后辅助化疗获益，Ⅰ期MOC患者，不能从术后辅助化疗获益。总之，现有研究纳入样本量均较小，如何筛选EEOC最佳化疗获益人群，则尚需进一步研究、证实。
为探索EEOC最佳一线化疗方案，Adams等[11]回顾性研究中，对比分析EEOC患者术后接受单药卡铂和卡铂/紫杉醇(carboplatin/paclitaxel, CP)联合化疗方案的OS率、RFS率和化疗不良反应。该研究共计纳入95例EEOC患者，其中CP方案组和单药卡铂方案组分别纳入60例和35例患者，对2组患者的中位随访时间为38个月，这95例EEOC患者的5年OS率和RFS率分别为70%和56%；单药卡铂方案组及CP方案组患者的5年OS率与RFS率分别为62%及73%，54%及57%，2组OS率与RFS率分别比较，差异均无统计学意义(P＝0.316、0.661)。由此可见，接受卡铂单药和联合化疗方案EEOC患者的5年OS率和RFS率无差异。但是，CP方案组中，9例患者因化疗导致的严重不良反应而停止化疗，单药卡铂方案组患者则均按照计划完成化疗。化疗后6个月内，CP方案组10例(17%)患者发生紫杉醇相关的1/2级神经系统病变(G1/2)；12个月内，发生该化疗相关不良反应患者增加2例(3%)。由此可见，EEOC患者接受CP化疗方案的不良反应，大于单药卡铂化疗方案。
EEOC患者术后何时开始化疗，目前临床上也存在很多困惑[7,12,13,14]。Chan等[24]对美国妇科肿瘤学组(Gynecologic Oncology Group，GOG)95[25]和GOG157[26]项目，共计纳入497例术后EEOC患者，按照化疗开始时距离手术结束时间，将其分为<2周、≥2～4周、>4周组。这3组患者的5年RFS率分别为72.8%、73.9%和79.5%；5年OS率分别为79.4%、81.9%和82.8%，3组5年RFS率、OS率分别总体比较，差异均无统计学意义(P＝0.62、0.51)。该研究对患者化疗时机选择对其预后影响的多因素非条件logistic回归分析的结果显示，≥2～4周组与<2周组、>4周组患者RFS率分别比较，差异均无统计学意义(OR＝0.90、0.72，95%CI：0.59～1.37、0.46～1.13，均为P>0.05)。由此可见，EEOC患者术后化疗开始时间，与其预后无显著相关性。
笔者结合自身临床实践认为，EEOC患者复发率相对低，建议临床化疗时机选择在术后肠道功能恢复，无感染、恶病质，无化疗禁忌证情况下择期进行。
目前，对高危EEOC患者术后辅助化疗的最佳疗程，仍然存在较多争议[5,7]。GOG157项目[26]是一项Ⅲ期临床随机对照试验，对于评价EEOC患者术后采取CP方案化疗3个与6个疗程的疗效和不良反应的结果显示，3个疗程组中，3～4级神经毒性发生率为2%，而6个疗程组则高达11%，2组比较，差异有统计学意义(P<0.01)；4级粒细胞减少症发生率分别为52%和66%，2组比较，差异亦有统计学意义(P<0.01)；2级或更高级贫血发生率分别为32%和48%，2组比较，差异有统计学意义(P<0.01)；5年累积复发率分别为25.4%和20.1%，2组比较，差异无统计学意义(HR＝0.761，95%CI：0.512～1.13，P＝0.18)；5年OS率分别为81%和83%，2组比较，差异亦无统计学意义(HR＝1.02，95%CI：0.662～1.57，P＝0.94)。由此可见，术后采取CP方案化疗3个与6个疗程组EEOC患者的疗效相当；但是接受6个疗程化疗患者的不良反应发生率，显著高于接受3个疗程化疗者。
上述研究结果发表4年后，Chan等[27]对术后EEOC患者，按照术后组织病理学类型，将其分为浆液性EOC亚组与非浆液性EOC亚组，进一步进行随访分析的结果显示，浆液性EOC亚组患者中，接受6个与3个疗程化疗患者的5年RFS率分别为82.7%和60.4%，二者比较，差异有统计学意义(P＝0.007)，而OS率分别为85.6%和73.2%，二者比较，差异有统计学意义(P＝0.191)；非浆液性EOC亚组患者中，接受6个与3个疗程化疗患者的RFS率与OS率，分别为78.7%与78.6%，83.0%与84.1%，二者分别比较，差异均无统计学意义(P＝0.806、0.791)。由此可见，接受6个疗程化疗，可显著降低浆液性EOC患者的复发率，而对非浆液性EOC患者，6个与3个疗程化疗组比较，患者既无RFS率获益，对5年OS率亦均无改善。
全面分期手术的病理分级，是确诊EEOC的关键，但是对手术的淋巴结切除范围，迄今尚存在不少争议[10]。FIGO建议对EEOC患者的全面分期手术，应进行腹主动脉旁和盆腔淋巴结清扫术[28]。美国国立综合癌症网络《关于卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌指南》[29]推荐，对EEOC患者进行盆腔淋巴结切除术的范围，应包括切除双侧髂总、髂内、髂外、腹股沟深淋巴结，闭孔淋巴结及骶前淋巴结，腹主动脉旁淋巴结切除，应包括腔静脉双侧淋巴结，切除范围至少达肠系膜下动脉水平，最好至肾血管水平。Kleppe等[30]进行的一项目前纳入样本量最大的EEOC术中淋巴结切除与预后关系研究，纳入3 543例Ⅰ～ⅡA期EEOC患者，仅对其中1 813例患者术中进行淋巴结清扫术的研究结果显示，术中进行淋巴结清扫术患者的5年OS率较术中未进行淋巴结清扫术者更高，二者5年OS率分别为89%和82%，超额相对危险度(relative excess risk，RER)为0.64(95%CI：0.52～0.78)。但是，术后辅助化疗，可改善术中未进行淋巴结清扫术患者的相对生存率(RER＝0.60，95%CI：0.44～0.80)。术中淋巴结切除数量，与患者OS率呈正相关关系(RER＝0.60，95%CI: 0.41～0.88)。但是淋巴结切除组患者中，淋巴结切除数量≥20～30个者和≥30个者的OS率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在临床分期为Ⅰ～ⅡA期的EEOC患者中，淋巴结切除数量≥10个的患者中，术后接受辅助化疗组(n＝527)与未接受化疗组(n＝134) EEOC患者的相对生存率比较，差异无统计学意义(RER＝0.51，95%CI：0.15～1.64，P>0.05)。术后未接受辅助化疗者，若淋巴结切除数量≥10个，则其相对生存率显著优于未切除淋巴结患者(RER＝0.46, 95%CI：0.34～0.63，P<0.05)。由此可见，EEOC全面分期手术中切除淋巴结，有助于改善患者的相对生存率，切除数量≥10个者术后无需进行辅助化疗，辅助化疗可改善未切除淋巴结患者的相对生存率。
笔者结合自身临床实践认为，能否对EEOC患者进行准确诊断是关键，真实世界诊疗过程中，约30%未实现全面分期手术病理分级的患者，并非EEOC患者。故笔者建议参考患者的影像学检查结果进行术中淋巴结清扫，从而更好地指导患者术后是否需要进一步进行辅助化疗。
综上所述，笔者认为早期卵巢癌患者预后好，最能体现手术与术后化疗的治疗价值[31,32,33,34]。规范EEOC的初始治疗和术后辅助化疗，是改善其预后的关键。但是，真实世界中的临床诊疗模式与现有临床研究结果，存在较大偏差。笔者建议，对EEOC患者进行全面分期手术，根据其影像学检查结果决定淋巴结切除范围，根据EEOC临床病理分级决定术后是否实施辅助化疗。对于EEOC患者的术后辅助化疗，如何筛选最佳获益人群、化疗疗程与方案及化疗时机等，均尚存在争议，何为最佳，仍需进一步扩大样本量，进行国际、国内多中心、临床随机对照试验研究、证实，需进行分子分型下的诊治策略探索性研究，最大限度治愈EEOC患者。
所有作者均声明不存在利益冲突
