随着围生医学的发展及危重新生儿救治水平的提高，早产儿存活率逐年提升，早产儿临床管理流程亦日益规范。但是，在具体治疗方案上，尤其是对超早产儿(EPI)救治及早产儿心脏与肺部疾病等治疗方面，仍然存在一定争议。临床医师在对早产儿疾病诊疗过程中，一方面要遵循规范化的指南管理，另一方面亦须结合患儿实际情况反复权衡利弊，选择最适宜的治疗方式。笔者拟就EPI救治、早产儿动脉导管未闭(PDA)救治、糖皮质激素防治早产儿支气管肺发育不良(BPD)及一氧化氮(NO)应用于早产儿持续性肺动脉高压(PPHN)等热点问题的最新研究进展及存在问题进行阐述。
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2012年世界卫生组织发布的全球早产儿调查报告(Born Too Soon)指出，各国早产儿发生率逐年上升，目前早产儿发生率超过10%，我国早产儿数量已居全球第2位[1]。随着围生医学的发展及危重新生儿救治水平的提高，早产儿存活率和生存质量亦逐年提升。近年来，国内外权威机构发布了一系列针对早产儿临床救治及管理的指南，为早产儿疾病的规范化治疗提供了依据。但是，仍然有诸多问题迄今尚存在争议，尤其是对超早产儿(extremely preterm infants, EPI)救治及早产儿心脏与肺部疾病等方面，笔者拟就这些目前尚存在争议的问题进行探讨。
EPI是指胎龄<28周的早产儿，EPI约占早产儿总数的5.5%，EPI由于多器官发育不成熟，因此容易发生多种合并症，其早期死亡率和远期致残率均极高。目前，在发达国家中，胎龄为26周EPI的存活率已超过80%，24周EPI的存活率已超过50%[2]。受经济状况、医疗资源、对治疗费用及潜在风险的担忧等因素影响，我国EPI救治数量及预后与发达国家相比，仍然存在较大差距。
既往曾长时间将EPI定义为无生机儿，这极大程度影响了临床医师对EPI的救治态度。2012年，世界卫生组织发布的全球早产儿调查报告中，明确提出EPI的定义为胎龄<28周的早产儿[1]，首次将EPI纳入早产儿范畴。虽然该定义近年来得到了儿科学界的广泛认同，但是不同国家和学科之间，对EPI的认知仍然存在差异。美国妇产科医师学会的诊治标准中，将早产儿定义为胎龄为20～36周分娩的新生儿[3]，而2014年，中华医学会妇产科学分会产科学组对于早产儿，则仍然定义为胎龄≥28周或出生体重≥1 000 g的新生儿[4]，仍然将EPI排除于早产儿之外。不同国家对于早产儿与EPI的认知差异，与不同国家新生儿诊疗水平相关。
文献报道，胎龄为22～24周EPI的病死率为64%～100%，而24～27周EPI的病死率为19%～65%[5]。EPI常见的远期不良预后包括脑瘫、神经精神发育迟滞、晶体后纤维增生症及支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等，并且胎龄越小，出生体重越轻，其远期不良预后发生率越高。部分学者基于伦理学、经济学等角度认为，对EPI的积极救治是一把双刃剑，虽然可使部分EPI得以存活，但是另一方面因积极抢救造成的花费，为家庭和社会带来沉重负担。
在全球多个发达国家，包括美国、加拿大、英国等的EPI救治指南中，超过1/2指南支持对胎龄为22～24周的EPI采取姑息救治，而对于胎龄≥25周EPI，则应采取积极救治措施[6,7]。既往我国EPI死亡率较高，但是随着各地新生儿救治中心的建立，近年来我国EPI死亡率明显下降，EPI存活率已接近55%。笔者认为，我国在尚无自行制定的符合我国国情的EPI救治指南情况下，目前国际上认同的EPI救治标准值得借鉴，并在此基础上结合各地医院特点，制定针对性管理规范。同时，提高产科与儿科医师对于EPI的重视，采取积极救治措施，由此可极大提高EPI存活率，减少其远期不良结局发生。
单一专科随访对EPI救治具有一定局限性，多学科良好协作管理，对于提高EPI存活率、降低不良预后发生率具有重要意义。目前，在我国亟需提倡对早产儿的多学科协作随访模式，完善符合我国国情的涵盖生长发育科、新生儿科、小儿神经科及康复科的多学科协作管理体系，在EPI疾病转归、营养管理、神经系统发育监测、康复训练等方面，给予全面监测和管理[8]。笔者建议，在三级甲等或二级甲等以上医院和妇幼保健院设立早产儿随访门诊，并由国家级、省级专家制定相应随访标准，开展对早产儿门诊随访医师的培训、操作训练和考核，建立早产儿随访数据库及采取电子档案信息化管理等措施，保证早产儿随访门诊顺利开展及对EPI生长发育进行及时指导。
早产儿动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)的防治措施，主要包括预防高危因素、保守治疗、药物和手术治疗。对于早产儿PDA的药物治疗，主要使用吲哚美辛和布洛芬，二者均为非甾体类抗炎药，作用机制为抑制环氧化酶和前列腺素合成，其不良反应主要包括外周血管收缩、胃肠穿孔、坏死性小肠结肠炎、肾功能损伤等[9,10]。研究发现，布洛芬治疗PDA的疗效与吲哚美辛相当，但是其导致的并发症发生率较低，故临床上推荐布洛芬作为治疗PDA的首选药物[11]。但是，这2种药物对于早产儿，尤其是EPI的远期结局的影响，迄今尚无统一认识，仍然需要进行多中心临床研究和评估。
国际上对于早产儿PDA是否需要治疗及治疗时机选择，迄今尚存在争议，但是多主张由积极治疗转变为相对保守治疗。该争议的焦点主要包括以下几个方面。
研究发现，早产儿胎龄每增加7 d，动脉导管自发关闭率则增加1.5%[12]。胎龄为26～31周的早产儿，生后7 d内PDA自发关闭率可达80%[12]。鉴于此，多数观点认为，动脉导管延迟闭合在早产儿中是正常生理现象，过多干预反而可能带来更多不良后果。临床研究证实，药物或手术治疗虽然可关闭早产儿PDA，但是在一定程度上并不能降低早产儿死亡率，亦不能改善患儿远期预后[13,14]。
对早产儿PDA的预防性用药，是指在其生后24 h内给予药物治疗，目的是关闭动脉导管或预防动脉导管重新开放。文献报道，对具有PDA高危因素的早产儿，生后6 h内使用吲哚美辛或布洛芬预防性治疗，可降低早产儿后期症状性PDA发生率和手术治疗率[15]。但是，也有学者认为，对早产儿PDA采取早期干预性药物治疗，并不能改善其远期神经系统预后和呼吸系统不良事件[12]。笔者及多数学者均认为，由于早产儿PDA预防药物存在潜在不良反应，因此不建议在早产儿生后24 h内常规预防性应用布洛芬治疗PDA。
对于早产儿PDA的手术指征，迄今尚缺乏统一认识[12,13,16]。在早产儿PDA治疗中，早产儿出生体重越低，布洛芬疗效越差，并且药物不良反应发生率越高，故推荐对该类患儿选择早期手术治疗[16]。但是，对于早产儿手术治疗存在极大风险，术后可能导致神经系统损伤、慢性肺疾病等并发症发生率明显增高。介入封堵术治疗早产儿PDA，虽然具有创伤小的优点，但是也有导致早产儿心律失常、封堵器脱落等并发症发生的可能。此外，对PDA早产儿过早实施手术治疗，术后可能出现的血流动力学不稳定和呼吸衰竭，亦可能加重早产儿病情。因此，笔者认为，对PDA早产儿采用手术治疗的风险高，即使病情需要必须关闭动脉导管，也应考虑选用介入封堵术，并且在出生30 d后再进行手术治疗，可以有效降低手术风险[16,17]。
近年来，越来越多专家形成共识，手术治疗不可作为早产儿PDA的首选治疗方案，只有当药物治疗失败，或存在药物禁忌证时，才予以考虑[17,18]。有学者提出，PDA早产儿的手术治疗指征包括：①2个疗程药物治疗失败；②使用血管活性药物情况下，仍然有血流动力学指标显著异常，甚至出现心力衰竭症状；③超声心动图提示动脉导管直径>3 mm、左心房与主动脉根部直径比值>1.5、左肺动脉平均血流速度>0.6 m/s等[19]。笔者认为：对早产儿PDA不需常规实施预防性药物治疗；对于伴有吸入氧浓度增加，或需要机械辅助通气、出现血流动力学指标异常、胸部X射线摄片提示肺充血，并且伴有心脏扩大等情况的PDA早产儿，如需使用药物治疗，可给予2个疗程药物治疗；但是对于药物治疗无效的PDA早产儿，则应在条件允许情况下，尽量实施介入封堵术治疗，以降低手术失败率，提高治疗效果[16,17,18]。笔者认为，对于PDA依赖性复杂先天性心脏病患儿，临床医师应高度重视，不能采用关闭PDA的措施。
炎症反应在BPD发病机制中起着关键作用。糖皮质激素能促进肺表面活性物质合成，抑制炎性细胞浸润，减轻肺水肿和炎症反应，对防治BPD具有积极意义[20]。糖皮质激素防治BPD主要包括全身用药和局部用药方案，后者又包括吸入用药和气管内滴入2种方式。近年来，糖皮质激素全身用药治疗重症BPD患儿的疗效得到越来越多认可[21,22,23,24]。2010年，美国儿科学会发布糖皮质激素防治BPD指南中指出，对具有BPD高风险的患儿，在医师反复权衡治疗利弊，并取得患儿家属知情同意的前提下，可考虑使用短疗程全身糖皮质激素预防BPD[25]。2016年，《欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治共识指南》中指出，呼吸窘迫综合征患儿发生BPD风险越大，激素治疗的利就越大于弊，建议对生后1～2周仍然依赖呼吸机辅助通气治疗的早产儿，可考虑全身使用低剂量糖皮质激素预防BPD [26]。
临床上糖皮质激素用于防治早产儿BPD已有多年，在20世纪后期成为了BPD防治的常规用药。随着对其研究的深入，糖皮质激素导致的近期和远期不良反应受到越来越多重视，全身糖皮质激素应用导致的不良反应包括感染发生率增加、胃肠道出血和穿孔等，而其导致的远期不良预后包括神经系统发育损伤、肾上腺功能抑制、高血糖及肥厚性心肌病等[27]。故对于糖皮质激素早期用于防治早产儿BPD的争议，主要集中在用药安全性方面。
随着对早产儿BPD研究的深入和治疗的不断规范，糖皮质激素治疗早产儿BPD的疗效亦得到认可。近年来，对于生后采取糖皮质激素防治早产儿BPD的争议，逐渐由用药安全性，转移至给药方式及疗效方面[21,22,23,24,25]。因此，如何采用最适宜的给药方式，达到最佳治疗效果和最少不良反应，成为目前该领域研究焦点。糖皮质激素全身用药治疗策略，尤其是采用较大剂量的用药策略，能很快到达有效血药浓度，应为最有效的给药方式，但是其导致的不良反应发生率高，因此限制了此种给药方式的临床应用。临床上为安全起见，采用糖皮质激素吸入给药和气管内滴入，虽然显效慢于全身用药，但是也可达到较好治疗效果，并且可降低不良反应发生风险。但是，糖皮质激素局部用药易受到给药装置、药物气溶胶颗粒大小、患儿呼吸状态等影响，在一定程度上降低了药物疗效[28]。此外，目前对吸入糖皮质激素治疗导致的近期及远期不良反应的研究相对较少，而且缺乏大样本研究。同样，对于糖皮质激素的气管内滴入给药方式，有关临床研究也很少，尚有待进一步深入研究其利弊[29]。
目前糖皮质激素防治早产儿BPD的给药方式、药物剂量方面尚不统一，有待更多大样本临床随机对照试验研究进一步阐明，以便制定统一及适用于我国的规范化指南，以指导临床应用。在早产儿BPD治疗措施选择方面，应强调采取对早产儿近期、远期伤害最小的方式来获得最理想的效果。
现有的一些早产儿BPD治疗指南中，提出使用糖皮质激素防治早产儿BPD需谨慎对待[22,23,24]。多数相关指南建议，应该通过预防早产和BPD的高危因素，达到改善早产儿BPD治疗效果的目的，而不建议将糖皮质激素作为防治早产儿BPD的常规用药，并且使用糖皮质激素须尽可能采取小剂量和短疗程的策略[22,23,24,30,31]。笔者认为：对于早产儿，尤其是极低出生体重早产儿BPD，应尽量避免使用糖皮质激素。对于具有BPD高危因素的危重早产儿，若出生2周后仍需依赖呼吸机辅助通气治疗，在排除糖皮质激素禁忌证后，可考虑采取短疗程(≤10 d)、低剂量(累积剂量<2 mg/kg)全身糖皮质激素治疗策略。文献报道，对该类患儿生后1周内采取吸入或滴入糖皮质激素预防BPD，可能对减少BPD的发生是安全、有效的，但是仍然需多中心、大样本、随机对照研究进一步证实。
一氧化氮(nitric oxide，NO)具有扩张血管、介导神经递质、抗炎及抑制血管增生等作用[32,33]。现有大量多中心临床研究证实，对于严重低氧血症的足月儿和近足月儿，吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide, iNO)治疗，可迅速改善氧合及降低体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)使用率[34,35,36,37]。美国食品与药物管理局和欧洲药品管理局分别于1999年和2011年，批准将iNO用于治疗晚期早产儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)[38,39]。中国医师协会新生儿科医师分会，于2019年10月发布的《一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南(2019版)》中，提出iNO的强推荐应用指征为特发性PPHN、继发于胎粪吸入综合征的PPHN、存在PPHN的低氧性呼吸衰竭(氧合指数≥16)。而对于继发于早产儿呼吸窘迫综合征的PPHN，虽然是弱推荐适宜指征，但是对于低出生体重(<1 500 g)和低胎龄(<30周)早产儿，可能会降低其死亡率及BPD发生率，改善远期神经系统预后[40]。
研究认为，iNO可延长出血时间和抑制血小板聚集，可能增加危重早产儿发生颅内出血的风险[41]。NO与氧气结合后，可产生NO2，NO2在肺内参与化学反应，可生成硝酸、硝酸盐及亚硝酸盐，进而可能直接损伤肺上皮细胞。此外，NO具有潜在的氧化应激性，当其弥散入血液后，可与血红蛋白快速反应，生成高铁血红蛋白，影响氧气运输。文献报道，吸入高浓度NO后，新生儿可发生高铁血红蛋白血症，但是在低浓度吸入治疗患儿中，高铁血红蛋白血症发生率则显著降低[42,43]。iNO治疗早产儿PPHN的疗效，存在剂量-效应关系，NO吸入浓度越高，其不良反应越显著，如何选择适宜的吸入浓度，也是iNO应用于早产儿PPHN的难点之一。因此，对于iNO治疗应用于早产儿PPHN的争议，早期主要集中在早产儿iNO的安全性方面。近年来，随着iNO在国内多个早产儿救治中心广泛应用，以及早产儿PPHN治疗的进一步规范，相关争议则主要集中于治疗适应证的选择及吸入浓度选择等方面。
对于iNO用于治疗早产儿PPHN，临床采用的治疗方案、治疗起始时间及维持时间等指标，均有明显差异，迄今尚缺乏统一的临床实施标准，因此规范iNO在临床的应用极为重要。在我国尽快制定早产儿iNO治疗的规范、指南，规避治疗风险，势在必行。值得注意的是，我国于2019年发布的《一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南(2019版)》中，已对NO吸入治疗的使用方法，提出了多条高质量和强推荐的指导性建议，尤其是对NO治疗浓度和撤离浓度进行了规范，建议对晚期早产儿采用20 ppm的起始浓度，撤离NO吸入时，应逐渐将iNO浓度降至1 ppm或更低，并且治疗过程中，应密切监测患儿氧合水平和高铁血红蛋白水平[38]。笔者认为，虽然iNO在早产儿疾病治疗中的应用日益广泛，但是不同疾病、胎龄和出生体重的早产儿，其应用iNO浓度的安全范围、治疗疗程等问题，目前均尚无统一共识，现有治疗指南仍需进一步规范和细化。
综上所述，近年我国早产儿救治技术不断提高，早产儿临床管理流程亦日益规范，但是在具体的治疗方案选择方面，仍然存在一些争议和值得商榷之处。临床医师在对早产儿疾病的诊疗过程中，一方面须遵循规范化的指南管理，另一方面亦须结合患儿实际情况反复权衡利弊，选择最适宜的治疗方式。相信对于早产儿临床管理中的热点问题，随着不断统一，达成共识，规范治疗辅以个体化考量，将有越来越多早产儿得到更及时、有效治疗，并获得良好预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
