探讨VPS13B基因突变所致Cohen综合征患儿的临床特征及诊断特点，并进行相关文献复习，为Cohen综合征遗传咨询和诊断提供参考。
选择2019年1月，于中山大学孙逸仙纪念医院儿科确诊为Cohen综合征的2例患儿(患儿1、2)为研究对象。采用回顾性分析方法，收集2例患儿的临床病例资料，并对其病史采集、相关检查结果进行分析。以"Cohen综合征""Cohen syndrome"为关键词，检索在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)、PubMed数据库、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库中Cohen综合征相关文献，检索时间设定为1973年1月1日至2019年1月1日。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，并且征得受试儿家属(父亲、母亲及表叔)知情同意。
①患儿1病史采集：男性，4岁3个月，主要临床表现为精神运动发育落后、小头畸形和身材矮小。相关检查结果：血常规检查结果提示中性粒细胞计数减少；听性脑干反应(ABR)检查提示左侧听觉传导通路损伤，双侧听觉反应阈值可疑范围；双眼视觉诱发电位(VEP)检查未见异常；脑电图正常；头颅MRI平扫提示双侧额部脑外间隙稍增宽；全脊柱正侧位X射线摄片提示右侧轻度髋发育不良伴右髋关节半脱位可能；腰椎轻度左侧弯，疑为双髋关节不对称所致；心电图、心脏彩色多普勒超声检查和染色体核型分析均未见异常。②患儿2病史采集结果：患儿1胞弟，男性，1岁4个月，亦表现为精神运动发育落后，小头畸形和身材矮小。相关检查结果：双耳ABR正常；VEP检查提示右眼F-VEP P2波潜伏期稍延迟，振幅正常；脑电图正常；头颅MRI平扫未见异常；全脊柱正侧位X射线摄片、心电图、心脏彩色多普勒超声检查和染色体核型分析均未见异常。③患儿1、2遗传性疾病大家系全外显子组检测提示，2例患儿均携带VPS13B基因2个杂合病理性突变，即VPS13B[8q22 NM_017890.4 Intron50 c．9259-1G>C][8q22 NM_017890.4 Exon57 c．11104_11105de1]基因突变，这2个基因突变位点目前均尚未见文献报道。
Cohen综合征为一种罕见常染色体隐性遗传性疾病。临床上对于特殊面容、生长发育落后、高度近视、弱视和色素性视网膜病变伴中性粒细胞减少症的患儿，应考虑到Cohen综合征的可能性，并进行基因检测，以及时确诊Cohen综合征。
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Cohen综合征是一种极为罕见的遗传性疾病，又被称为"脑-肥胖-眼-骨骼"综合征，于1973年由Cohen等首次报道。迄今为止，全球仅有少量Cohen综合征病例被报道[1,2,3,4,5,6,7]，国内目前仅见2例该病患儿被报道[8,9]。该病临床表现复杂，诊断困难，目前尚无有效治疗方法，也无相关康复治疗研究报道。本研究对2019年1月，于中山大学孙逸仙纪念医院儿科确诊的2例Cohen综合征患儿进行回顾性分析，包括其临床表型、实验室检查及基因检测结果等，并进行相关文献复习，旨在提高临床医师对Cohen综合征的认识和重视，从而提高对该病的诊治水平。现将研究结果报道如下。
选择2019年1月，于中山大学孙逸仙纪念医院儿科确诊为Cohen综合征的2例患儿(患儿1、2)为研究对象，其年龄分别为4岁3个月和1岁4个月，为胞兄弟。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，并且征得受试儿家属(父亲、母亲及表叔)知情同意。
对于以下8项临床表现中，具有6项及以上者，即可诊断为Cohen综合征。①发育迟缓；②小头畸形；③具有头发、眉毛、睫毛浓密，睑裂下斜，凸出、喇叭样鼻子，人中短、上翘等典型的Cohen综合征面部特征；④四肢纤细、躯干性肥胖；⑤过度的社交行为；⑥关节过度伸展；⑦高度近视和(或)视网膜营养不良；⑧中性粒细胞减少[4]。若检测到VPS13B基因病理性突变，则可直接诊断为Cohen综合征。
收集2例患儿及其父母外周静脉血各2 mL，置于含乙二胺四乙酸二钠抗凝剂的采血管中，于4 ℃条件下保存，并送至广州金域医学检验中心进行基因检测。通过高通量测序技术，对基因全外显子区进行直接测序，并与参考序列(NM_017890.4)进行比较。此外，收集患儿表叔外周静脉血2 mL，置于含乙二胺四乙酸二钠抗凝剂的采血管中，于4 ℃条件下保存，并送至广州达安临床检验中心，对其VPS13B基因c.9259-1G>C位点及c.11104_11105de1位点进行验证。
以"Cohen综合征""Cohen syndrome"为关键词，检索在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM)(https：//omim.org)和PubMed数据库，中国生物医学文献服务系统(SinoMed)，中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)，万方数据知识服务平台，以及维普中文科技期刊数据库中，Cohen综合征相关文献。检索时间设定为1973年1月1日至2019年1月1日。
患儿1(先证者)，男性，4岁3个月，因"精神运动发育迟缓4＋年"，2019年1月3日于中山大学孙逸仙纪念医院儿科门诊就诊。病史采集结果：患儿系G1P1，晚孕期出现胎动减少，足月儿，经阴道自然分娩娩出，出生体重为2 800 g，身长为43.5 cm。该例患儿出生时因"羊水Ⅲ度浑浊、新生儿肺炎"，于当地医院新生儿科接受住院治疗的检查结果：头颅MRI提示双侧苍白球对称性稍短T1信号，新生儿胆红素脑病改变待排查；心脏彩色多普勒超声结果显示房间隔缺损(左向右分流)，动脉导管未闭(左向右分流)。患儿出院后于当地医院接受康复治疗。该例患儿分别于2岁、2岁3个月、2岁6个月、3岁1个月和4岁时，罹患肺炎。生后4＋个月龄时抬头稳，8＋个月龄时可独坐，约1岁时可爬行，约2岁6个月时可独站和能叫"爸爸"和"妈妈"，但是该例患儿于本院就诊时仍然不能独立行走，仅能扶走，不能使用短句表达，不愿意与他人交流，存在言语理解障碍，不能完成简单指令性动作，反应迟钝，可辨别陌生人，但是不能分辨家人角色。
该例患儿入院当天体格检查结果：生命体征平稳，体重为13.0 kg(低于同龄正常儿童2.5个标准差)，身高为90.9 cm(低于同龄正常儿童3个标准差)，头围为44 cm(低于同龄正常儿童3个标准差)，全身无皮疹，浅表淋巴结未触及肿大(图1A)。双眼睑无浮肿，双侧瞳孔等大、等圆，直径约为3 mm，对光反射灵敏；双耳耳廓大，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。上中切牙未见异常(图1B)。心率为116次/min，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部平软，肋下未触及肝、脾，肠鸣音正常，肛门外生殖器外观发育正常，尿道口无红肿，脊柱、四肢无畸形，关节活动自如，手指较纤细，无通贯掌，四肢肌力正常，但是肌张力低(图1C)。神经系统查体未见异常。辅助检查结果：白细胞计数为10.6×109/L，中性粒细胞计数为1.33×109/L；乳酸为2.1 mmol/L；血氨为57 μmol/L；游离三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)，游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)与促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)甲状腺功能3项检查均正常；肝、肾功能与电解质，以及免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、IgG、IgM、补体C3、补体C4和总IgE等免疫功能6项检查均未见异常；CD20＋B细胞在淋巴细胞中所占比例为22.10%；17α-羟孕酮为2.226 nmol/L；胰岛素样生长因子为1 117.0 ng/mL，胰岛素样生长因子结合蛋白为32.86 μg/mL；骨碱性磷酸酶为35 μg/L，25-羟维生素D为60.7 nmol/L；单纯疱疹病毒IgM抗体为0.69 AU/mL，风疹病毒IgM抗体为0.28 AU/mL，弓形虫IgM抗体为0.92 AU/mL，巨细胞病毒IgM抗体为0.32 AU/mL；遗传代谢病筛查结果提示瓜氨酸增高；尿液气相色谱-质谱联用仪分析结果提示，尿液中存在大量4-羟基苯乙酸。0～6岁儿童发育检查结果：适应性能力为极重度发育迟缓，大运动能力为中度发育迟缓，精细动作为重度发育迟缓，语言功能为极重度发育迟缓，社交能力为极重度发育迟缓。听性脑干反应(auditory brain-stem responses，ABR)检查结果：左侧听觉传导通路损伤(疑为颅内段损伤)，右侧听觉传导通路正常，双侧听觉反应阈值可疑范围。双眼视力、眼底及视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)检查均未见异常。脑电图正常。头颅MRI平扫结果：双侧额部脑外间隙稍增宽。全脊柱正侧位X射线摄片结果：右侧轻度髋发育不良伴右髋关节半脱位可能，腰椎轻度左侧弯(疑为双髋关节不对称所致)，其余脊柱未见异常。心电图及心脏、泌尿系统、阴囊彩色多普勒超声检查均未见异常。染色体核型分析：46，XY；遗传性疾病大家系全外显子组检测：携带VPS13B基因2个杂合病理性突变，分别遗传自其母亲和父亲，该基因突变可导致Cohen综合征，多为常染色体隐性遗传。
患儿2(先证者)，男性，患儿1胞弟，1岁4个月，因"精神运动发育迟缓8＋个月"，2019年1月1日于中山大学孙逸仙纪念医院儿科门诊就诊。病史采集结果：患儿系G2P2，晚孕期出现胎动减少，足月儿，经阴道自然分娩娩出，出生体重为2 600 g，身长为43.0 cm，出生时无窒息、抢救史，出生时Apgar评分为10分，生后即出现黄疸(血清胆红素值不详)，于当地医院接受住院治疗，生后人工喂养。该例患儿分别于8、9、10个月龄时及1岁3个月时，罹患肺炎。精神运动发育迟缓，具体表现为：4＋个月龄可抬头，10＋个月龄时可独坐，1岁时能爬，于本院就诊时可扶站数分钟，会无意识发出"baba、mama、a、zai"等音，反应迟钝，可辨别陌生人，但是不能分辨家人角色。
该例患儿入院当天体格检查结果：生命体征平稳，体重为9.5 kg(低于同龄正常儿童1.2个标准差)，身高为76.0 cm(低于同龄正常儿童1.9个标准差)，头围为42 cm(低于同龄正常儿童3个标准差)，全身无皮疹，浅表淋巴结未触及肿大。双眼睑无浮肿，双侧瞳孔等大、等圆，直径约为3 mm，对光反射灵敏；双耳耳廓大，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心率为118次/min，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部平软，肋下未触及肝、脾，肠鸣音正常，肛门外生殖器外观发育正常，尿道口无红肿，脊柱及四肢无畸形，关节活动自如，手指较纤细，四肢肌力正常，但是肌张力低。神经系统查体未见异常。辅助检查结果：白细胞计数为7.8×109/L，中性粒细胞计数为1.5×109/L；肝、肾功能，电解质，血氨、血乳酸，FT3、FT4与TSH，骨碱性磷酸酶与25-羟维生素D，胰岛素样生长因子与胰岛素样生长因子结合蛋白，单纯疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒IgM抗体，17α-羟孕酮，IgA、IgG、IgM、补体C3、补体C4与总IgE，以及遗传代谢病筛查等，均未见明显异常；CD20＋B细胞在淋巴细胞中所占比例为29.43%。0～6岁儿童发育检查结果：适应性能力为极重度发育迟缓；大运动能力为中度发育迟缓；精细动作为重度发育迟缓；语言功能为中度发育迟缓；社交能力为重度发育迟缓。双耳ABR正常；VEP检查：右眼F-VEP P2波潜伏期稍延迟，振幅正常；左眼F-VEP P2波潜伏期未见延迟，振幅正常。脑电图正常；头颅MRI平扫未见异常；全脊柱正侧位X射线摄片未见明显异常；心电图及心脏、泌尿系统、阴囊彩色多普勒超声检查均未见异常；染色体核型分析未见明显异常。遗传性疾病大家系全外显子组检测：携带VPS13B基因2个杂合病理性突变，分别遗传自其父亲和母亲，该基因突变可导致Cohen综合征，多为常染色体隐性遗传。
患儿1、2父亲，44岁。病史采集结果：3岁会说叠词，约3岁6个月能讲短语，可正常交流，语言理解无障碍；运动发育未见明显异常。体格检查结果：步态正常，四肢肌力、肌张力均正常。辅助检查结果：血常规、甲状腺功能3项检查均未见异常。遗传性疾病大家系全外显子组检测：携带VPS13B基因1个杂合病理性突变，患儿1、2的其中1个VPS13B基因病理性突变与此基因突变相同。
患儿1、2母亲，34岁。病史采集结果：语言、运动发育未见明显异常。体格检查结果：步态正常，四肢肌力、肌张力均正常。辅助检查结果：血常规、甲状腺功能3项检查均未见异常。遗传性疾病大家系全外显子组检测：携带VPS13B基因1个杂合病理性突变，患儿1、2的其中1个VPS13B基因病理性突变与此基因突变相同。
患儿1、2表叔，40岁。病史采集结果：3个月龄时可抬头，6个月龄时可独坐，2岁7个月时可独立行走，在此之前不会爬行和扶站；2岁时能叫"爸爸、妈妈"，2岁6个月前四肢肌力正常，但是四肢肌张力低；约3岁6个月时能讲短语，可正常交流，言语理解无障碍。体格检查结果：步态正常，四肢肌力、肌张力均正常。辅助检查结果：血常规、甲状腺功能3项检查均未见异常。遗传性疾病大家系全外显子组检测：未检测到与患儿1、2相同的VPS13B基因位点突变。
患儿1、2及其父母与表叔基因检测结果显示，患儿1、2均发生VPS13B[8q22 NM_017890.4 Intron50 c．9259-1G>C][8q22 NM_017890.4 Exon57 c．11104_11105de1]基因突变，见表1；患儿1、2父亲发生VPS13B[8q22 NM_017890.4 Exon57 c．11104_11105de1]基因突变；患儿1、2母亲发生VPS13B[8q22 NM_017890.4 Intron50 c．9259-1G>C]基因突变；患儿1、2表叔进行VPS13B基因c.9259-1G>C位点及c.11104_11105de1位点验证的结果显示，未检测到该突变位点。
患儿1、2遗传性疾病大家系全外显子组检测结果
患儿1、2遗传性疾病大家系全外显子组检测结果
| 基因 | 区带 | 参考序列 | 突变位点 | cDNA水平改变 | 蛋白质水平改变 | 突变状态 | 突变分类 | 患儿父母基因突变检测结果 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 父亲 | 母亲 | ||||||||
| VPS13B | 8q22 | NM_017890.4 | Intron50 | c.9259-1G>C | p.？ | 杂合 | 病理性 | 未检测到 | 杂合携带 |
| VPS13B | 8q22 | NM_017890.4 | Exon57 | c.11104_11105del | p.(Lys3702fs) | 杂合 | 病理性 | 杂合携带 | 未检测到 |
VPS13B 8q22 NM_017890.4 Intron50 c．9259-1G>C p．？突变为剪切突变，该剪切位点突变可导致所编码的蛋白质正常功能丧失，人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database，HGMD)(http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)目前尚未见该剪切突变报道，但是可见大量其他剪切突变报道；ESP6500siv2_ALL数据库(http：//evs.gs.washington.edu/EVS)、千人基因组(1000g2015aug_ALL)(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/variation/tools/1000genomes)和dbSNP147数据库(https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP)等，亦均未见该剪切突变报道。生物信息学软件初步分析结果显示，该剪切突变可明显影响mRNA剪切。因此认为，该突变为病理性突变。
VPS13B 8q22 NM_017890.4 Exon50 c．11104_11105del p．(Lys3702fs)突变为移码突变，可导致所编码的蛋白质自第3 702位氨基酸赖氨酸开始发生移码，并导致蛋白质翻译提前终止，进而导致其所编码的蛋白质发生截短，从而丧失其正常功能。HGMD数据库目前尚未见该移码突变报道，但是可见大量其他移码突变；ESP6500siv2_ALL数据库、千人基因组(1000g2015aug_ALL)和dbSNP147数据库亦均未见该移码突变报道。因此认为，该突变为病理性突变。
根据本研究设定的文献检索策略进行检索的结果显示，共计检索到31篇Cohen综合征相关文献，其中，国内报道为2篇、国外报道为29篇，共计涉及138例Cohen综合征患儿。这138例患儿中，年龄为1～5岁，男性为62例(44.9%)，女性为76例(55.1%)。其主要临床表现包括：发育迟缓为136例(98.5%)，小头畸形为78例(56.5%)，人中短为121例(87.7%)，喇叭样鼻子为98例(71.0%)，下颌畸形为79例(57.2%)，睑裂下斜为20例(14.5%)，有过度社交行为者为77例(55.8%)，高度近视为62例(44.9%)，睫毛浓密为30例(21.7%)，躯干性肥胖为84例(60.9%)，关节过度伸展为77例(55.8%)，四肢纤细为130例(94.2%)，视网膜营养不良为54例(39.1%)，肌张力低下为121例(87.7%)，中性粒细胞减少为130例(94.2%)。发生VPS13B基因病理性突变者为88例(63.8%)。
1973年，Cohen首次报道2例Cohen综合征患儿，系亲姐弟，临床表现为肥胖、肌张力减退、精神缺陷及颅面、眼和肢体异常[1]，这2例患儿后来被Carey与Hall[2]证实为罕见染色体遗传性疾病，由位于染色体8q22.2上的空泡蛋白分类13同源物B(vacuolar protein sorting 13 homolog B，VPS13B，又被称为COH1)基因突变的常染色体隐性遗传所致。VPS13B是一种跨膜蛋白，被认为在细胞内囊泡介导的蛋白质运输和分类中发挥作用，并且在眼睛、血液系统和中枢神经系统发育与功能中发挥作用[3,4,5,6]。迄今为止，对于Cohen综合征的诊断标准，尚无统一共识，尤其是对于年龄较小患儿，确诊极为困难。目前，Cohen综合征最常用的诊断标准参考Kolehmainen等[4]提出的标准，即发育迟缓、小头畸形、典型Cohen综合征特殊面容、四肢纤细伴躯干性肥胖、过度社交行为、关节过度伸展、高度近视和(或)视网膜营养不良、中性粒细胞减少等8项临床表现中，若符合6项及以上者，即可诊断为Cohen综合征；若符合5项及以下临床表现者，可诊断为Cohen-like综合征。
Cohen等首次报道的2例Cohen综合征患儿，存在围生期胎动减少[1]。文献报道，多达50% Cohen综合征患儿发生围生期胎动减少[2,3]，并且多数患儿为足月儿，但是出生体重和身长为正常新生儿的10%～25%[5]。肌张力减退是Cohen综合征患儿的显著临床表现，可以导致婴儿期出现显著呼吸困难和喂养困难[1,3,6,7]。本研究纳入的2例Cohen综合征患儿在围生期出现明显胎动减少，亦均为足月儿，但是生后未出现呼吸困难和喂养困难，与其他文献报道[1,3,6,7]不一致，这可能与1岁前患儿肌张力减退不明显有关。虽然这2例患儿出生体重和身长均低于同龄正常儿童，但是这并非Cohen综合征的基本临床表现。文献报道，Cohen综合征患儿于青少年时期可能发展为臀部肥胖。然而，Limoge等[10]建议将Cohen综合征患儿"臀部肥胖"改为"异常脂肪分布"，因为Cohen综合征患儿的腰围、臀围虽然通常较正常儿童增加，但是其人体质量指数多处于正常范围。该研究结果亦显示，Cohen综合征患儿躯干脂肪积聚增加的原因，是缺乏VPS13B的前脂肪细胞分化为储脂细胞增加，在分化早期，细胞对胰岛素的反应增强，导致特异性脂肪基因加速表达。这提示，Cohen综合征患儿在生长发育中，应做到科学饮食及适量运动，以改善体质，预防肥胖。
Kivitie-Kallio与Norio[3]研究结果显示，多数Cohen综合征患儿2～5岁时仍然不能独立行走。该病患儿1～5岁时会出现语言发育障碍，甚至部分患儿6岁时仍然不能表述完整句子[3]。Cohen综合征患儿均伴有一定程度智力障碍，高达22%患儿伴有严重智力低下[3]。Cohen综合征患儿亦伴有社交障碍，最常见表现为使用非语言交流和言语理解障碍[11]。部分Cohen综合征患儿也可能具有孤独症谱系障碍患者相关表现[12,13]。本研究纳入的2例Cohen综合征患儿均以"精神运动发育迟缓"为主诉就诊。目前，临床对于Cohen综合征患儿的诊治，通常采用物理治疗，通过提高腰部、四肢肌力，促进运动发育，加强言语训练，采取小牛血清去蛋白注射液等营养神经，前列地尔改善循环，促进大脑发育，以改善运动和语言发育迟缓[14]。
Cohen综合征诊断标准之一为典型的面部特征，包括小头畸形、眼裂下斜、头发与眉毛浓密、发际线低、上中切牙突出、上颌骨发育不全、小下颌，张嘴高窄腭弓，耳突出不良，高鼻梁、喇叭样鼻子[3,6]。除了上中切牙突出外，患儿还可能出现牙周早期崩解、广泛的牙槽骨丢失等[6,15]。但是，另有文献报道，Cohen综合征患儿6岁前，临床上很难识别出明显的面部特征[16,17,18]。这与本研究结果相似。本研究纳入的2例患儿，除小头畸形、耳突出不良外，尚未见其他典型面部特征，这可能与该2例患儿年龄尚小有关。
此外，本研究纳入的患儿1行VEP检查未见异常，而患儿2的VEP检查结果示右眼F-VEP P2波潜伏期稍延迟，振幅正常；左眼F-VEP P2波潜伏期未见延迟，振幅正常。Cohen综合征患儿视力呈逐渐恶化趋势，若早期出现进展性高度近视，可于2岁前进行视力矫正；但是于20岁左右，若该病患者视野渐进性收缩，可导致视觉功能恶化[19,20]。该病成年患者多于40岁前出现明显视力损害，但是仅少数患者发生失明[3]。该病患儿近视眼主要为屈光型，由于角膜、睫状体和虹膜发育不全和萎缩，导致虹膜和带状松弛及球形晶体所致[19]。Cohen综合征患儿视网膜营养不良呈渐进性改变，视觉最终可能局限于光感[18]。文献报道，早期矫正视力缺陷，如矫正屈光不正或斜视，对患儿仍具有积极影响[21,22,23]。然而，目前仍然缺乏有效治疗方法阻断色素性视网膜病变的进展。这提示，对于Cohen综合征患儿，应定期进行眼科检查，以评估屈光不正和(或)视网膜营养不良情况。
本研究2例患儿病史采集结果提示，其出生后均多次罹患肺炎，血常规结果提示2例患儿均伴中性粒细胞减少症。由此推测，患儿可能存在先天性中性粒细胞减少症，而这与患儿容易反复感染密切相关，与文献报道一致[3,24]。Cohen综合征患儿多存在先天性中性粒细胞减少症，但是通常属于轻至中度、非周期性和非致命性[3,24]。虽然合并先天性中性粒细胞减少症的Cohen患儿，可能不伴严重细菌感染，但是可能发生反复感染、口腔溃疡、慢性或者复发性牙龈炎[24]，使用重组人粒细胞集落刺激因子，可纠正中性粒细胞减少症[12,24]。
多数Cohen综合征患儿四肢纤细。肌张力减退通常在新生儿期即可发现，并且在1岁时症状十分明显，进展到后期可能出现肌肉痉挛[3]。本研究2例患儿全脊柱正侧位X射线摄片均提示右侧轻度髋发育不良并右髋关节半脱位，腰椎轻度左侧弯，这与Jones等[6]文献报道一致。Jones等[6]研究结果显示，Cohen综合征患儿可表现为各种肌肉、骨骼畸形，包括肘外翻、膝外翻、扁平足外翻或内凸、脊柱侧凸、韧带松弛和关节活动过度，多继发于肌张力减退。Cohen综合征患儿还可能伴有单一的腕掌侧横纹，大、小鱼际发育不全，轻度并指畸形，第一脚趾和第二脚趾间隙宽，以及腰椎前凸。
对Cohen综合征患儿神经系统查体，可发现患儿运动不协调或"笨拙"、肌腱反射减弱和肌张力减退[3,6]，以及小脑发育不全[24]。文献报道，对Cohen综合征患儿排除其他精神发育迟缓原因后，再行MRI检查结果显示，Cohen综合征患儿的胼胝体可能较正常儿童增大[3,27]。但是，癫痫发作和脑电图异常，并不是Cohen综合征患儿的典型临床表现[1,3]。本研究纳入的2例患儿均未见癫痫发作，头颅MRI和脑电图检查均未见异常，这说明癫痫发作和脑电图异常，并非诊断Cohen综合征的必要条件。本研究中，患儿1生后心脏彩色多普勒超声提示房间隔缺损、动脉导管未闭，而本次入院复查未见心脏缺陷，房间隔缺损和动脉导管未闭已愈合。但是，亦有文献报道，部分Cohen综合征患儿存在心脏缺陷，随着年龄增长，逐渐出现左心室功能下降、瓣膜缺陷(如二尖瓣松弛和二尖瓣关闭不全)、血管缺陷、心脏收缩杂音ST段异常(ST段压低与T波倒置)、原发性高血压和肺动脉高压[3,28,29,30]。因此，临床应注意随访Cohen综合征患儿的心脏彩色多普勒超声及心电图检查。
目前，在Cohen综合征患儿中已发现22种不同VPS13B致病性基因突变，而本研究发现了新的VPS13B致病位点，在HGMD、ESP6500siv2_ALL数据库、千人基因组(1000g2015aug_ALL)和dbSNP147数据库中均尚未见报道，这丰富了HGMD来自中国人群的遗传信息。患儿1、2表叔的病史采集结果显示，其亦存在精神运动发育迟缓，2.5岁前四肢肌张力低，虽然未检测到与患儿1、2相同的VPS13B基因位点突变，但是未能排除存在VPS13B基因其他位点突变可能。El Chehadeh等[31]研究结果显示，所有VPS13B基因突变患儿或伴有脉络膜视网膜营养不良，或伴有中性粒细胞减少症；该研究还评估了Kolehmainen等[4]制定的Cohen综合征诊断标准，认为该诊断标准对于Cohen综合征诊断的敏感度和特异度分别为100%和77%。
综上所述，Cohen综合征属于极为罕见的常染色体隐性遗传性疾病，目前仍然缺乏对该病的充分认识，常误诊为脑性瘫痪。本研究纳入的2例患儿最终依据基因检测结果确诊为Cohen综合征。这提示，对于特殊面容、生长发育落后、高度近视、弱视和色素性视网膜病变伴中性粒细胞减少症的患儿，应考虑Cohen综合征的可能性，并进行基因检测，予以及时确诊。对于Cohen综合征患儿的治疗，应采取积极、规范的康复训练措施，可有效改善其运动发育落后问题，并需长期随访、追踪其并发症发生情况。
所有作者均声明不存在利益冲突
