多胎妊娠延迟分娩(DID)是指多胎中的一胎(胎儿1)在中孕期，特别是胎龄≤24周时发生流产或早产后，孕妇子宫收缩逐渐减弱，宫口逐渐回缩，甚至宫颈管闭合，若及时采取措施，则可使宫内留存胎儿在宫腔内继续妊娠数天，甚至数周，待其各器官进一步成熟后再娩出。目前，随着女性受孕年龄增加及辅助生殖技术的应用，多胎妊娠发生率逐年上升，多胎妊娠发生胎儿1流产或早产后，对宫内留存胎儿实施DID的成功率也逐渐增高。多胎妊娠DID的适应证包括胎儿1于胎龄≤24周时分娩后，母体宫缩消退，不伴胎膜早破(PROM)、绒毛膜羊膜炎、严重阴道流血、可疑胎盘早剥及其他严重内科与外科合并症，宫内留存胎儿无胎儿宫内窘迫、先天畸形等。目前，DID临床处理措施包括：高位结扎胎儿1脐带，采取宫缩抑制剂抑制母体宫缩、抗菌药物预防母胎感染、宫颈环扎术及对母胎进行严密监护，必要时使用糖皮质激素促胎肺成熟。对宫内留存胎儿实施DID后，分娩时机掌握，非常重要。笔者拟就多胎妊娠胎儿1于胎龄≤24周时分娩后，对宫内留存胎儿实施DID的必要性、适用人群、临床管理、临床处理流程及多胎妊娠DID胎儿妊娠结局等最新研究进展进行阐述，旨在为相关临床研究提供参考。
版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅。光盘如有质量问题，请向编辑部调换。
自1880年，Carson首次报道双胎妊娠发生一胎流产后，宫内留存胎儿在母体子宫内继续妊娠，待其各器官进一步成熟后延迟分娩(delayed interval delivery，DID)案例。1978年，Thomsen报道对双胎妊娠孕妇的宫内留存胎儿成功实施DID的案例。目前，随着辅助生殖技术的应用，使多胎妊娠发生率显著提高，约占所有活产妊娠的4%[1]。多胎妊娠DID是指，多胎中的一胎(胎儿1)在中孕期，特别是胎龄≤24周时发生流产或早产(自然分娩)后，母体子宫收缩可逐渐减弱，宫口逐渐回缩，甚至宫颈管闭合，若及时采取措施，则可使宫内留存胎儿在宫腔内继续妊娠数天，甚至数周，待其各器官进一步成熟后再娩出[2]。DID的适应证包括：胎儿1于胎龄≤24周时分娩后，母体宫缩消退，不伴胎膜早破(premature rupture of membrane，PROM)与绒毛膜羊膜炎、严重阴道流血、可疑胎盘早剥及严重内科与外科合并症，宫内留存胎儿无胎儿宫内窘迫、先天畸形等。DID的禁忌证包括：母体合并前置胎盘、胎盘早剥、子痫前期，宫内留存胎儿存在先天畸形、PROM及其他需终止妊娠的情况。目前DID临床处理措施包括：高位结扎胎儿1脐带，采取宫缩抑制剂抑制母体宫缩、抗菌药物预防母胎感染、宫颈环扎术及对母胎进行严密监护，必要时可使用糖皮质激素促胎肺成熟。对DID胎儿的分娩时机选择，亦非常重要。笔者拟就多胎妊娠胎儿1于胎龄≤24周时分娩后，对宫内留存胎儿实施DID的必要性、适用人群、临床管理、临床处理流程及多胎妊娠DID胎儿妊娠结局等最新研究进展进行阐述，旨在为相关临床研究提供参考。
多胎妊娠中，新生儿早产发病率高达60%，早产是多胎妊娠的严重并发症之一，是导致围生儿发病率及死亡率增高的主要因素[1]。一般而言，多胎妊娠中，胎儿1自然分娩后，若宫缩仍然持续，则可导致宫内留存胎儿流产或者早产，而且早产儿胎龄越小，其预后越差。但是，通过采取DID，必要时采取促胎肺成熟等措施干预，增加DID胎儿出生体重，可显著改善DID胎儿预后[1]。
对于如何选择多胎妊娠DID目标人群，迄今尚缺乏大样本数据支持，也无高质量随机对照试验与广泛认可的相关指南参考[1]。文献报道，接受多胎妊娠DID孕妇，均为多胎妊娠胎儿1自然分娩后，对宫内留存胎儿有强烈意愿继续妊娠的孕妇，而且绝大多数胎儿为双绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠胎儿。Porreco与Farkouh[2]认为，多胎妊娠中，胎儿1自然分娩后，宫内留存胎儿的DID最适合胎龄为≤24周，这是因为胎龄≤24周时分娩的早产儿及流产儿均为无生机儿，无存活可能，但是若对宫内留存胎儿采取DID措施，使其继续妊娠至胎龄>24周分娩，则胎儿由无生机儿进入有生机儿，出生后转入新生儿重症监护病房治疗，可使新生儿存活率显著提高；而对于胎龄≥28周胎儿，不建议采取DID措施的原因是，在欧美等发达国家，胎龄≥28周胎儿分娩后，通过新生儿科积极救治，新生儿通常可以存活，并获得良好妊娠结局，若对其实施DID，可能发生母胎严重并发症，如胎盘早剥、重度子痫前期、绒毛膜羊膜炎等，反而导致不良妊娠结局。Arabin与van Eyck[3]一项前瞻性研究结果表明，对胎龄为20～29周的双胎妊娠留存胎儿(胎儿2)实施DID，胎儿2预后可以明显改善。劳子僖等[4]认为，胎龄≤24周双胎妊娠胎儿1自然流产后，若排除胎儿2绒毛膜羊膜炎，可以对其实施DID，并且胎儿2存活率可提高至70%。朱慧莉等[5]认为，根据我国国情及目前新生儿科救治水平，对胎龄≤34周多胎妊娠宫内留存胎儿可考虑实施DID。而对于实施DID多胎妊娠胎儿的绒毛膜性质，目前尚无统一要求。Porreco与Farkouh[2]认为，若单绒毛膜双羊膜囊双胎之一流产后，对宫内留存胎儿实施DID，其可能发生绒毛膜羊膜炎、双胎间胎盘血管交通，进而可能导致严重胎儿并发症，是对宫内留存胎儿实施DID的禁忌证。但是，目前也有对单绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠的宫内留存胎儿成功实施DID的个案报道[6,7]。因此，单绒毛膜是否为对多胎妊娠宫内留存胎儿实施DID的禁忌证，尚需进一步探讨、证实。Porreco与Farkouh[2]还认为，双胎妊娠胎儿1经剖宫产术娩出，是对宫内留存胎儿实施DID的相对禁忌证。但是，目前也有经剖宫产术娩出双胎妊娠胎儿1后，对宫内留存胎儿成功实施DID，并且DID胎儿妊娠结局良好的文献报道[8]。因此，对于何种多胎妊娠宫内留存胎儿可实施DID，迄今尚无统一标准。
对多胎妊娠宫内留存胎儿如何规范实施DID，迄今尚无最佳方案。目前，对这类留存胎儿实施DID的常规临床管理措施包括：对母体采取预防感染、抑制宫缩、宫颈环扎术措施，对胎儿采取促胎肺成熟措施等。
对多胎妊娠宫内留存胎儿成功实施DID的前提之一，是除外母体合并绒毛膜羊膜炎。Arias[9]认为，若母体阴道内存在大量细菌，如大肠埃希菌、粪肠球菌及β-溶血性链球菌等，而生殖道内任何缺乏血供或者已经死亡的组织，均为上述细菌生长的良好培养基，容易引发母体宫内感染。因此，目前多数学者认为，若多胎妊娠胎儿1娩出后，对孕妇采取预防性抗菌药物治疗和对其阴道进行严格消毒后，采用可吸收缝线高位结扎胎儿1脐带[10]，对母体采取第Ⅳ代广谱抗菌药物持续治疗72 h后，根据宫颈分泌物及阴道分泌物培养结果，继续进行口服抗菌药物治疗7 d，也有学者建议对孕妇连续采取口服抗菌药物治疗，直至DID胎儿娩出，由此可有效预防孕期感染[11]。Porreco与Farkouh[2]认为，对多胎妊娠宫内留存胎儿实施DID前，需排除留存胎儿羊膜腔感染。首先，对孕妇通过羊水穿刺术抽取羊水，进行细菌培养、革兰染色与白细胞计数及葡萄糖浓度测定，若诊断结果为绒毛膜羊膜炎阴性，排除宫内留存胎儿羊膜腔感染后，可对宫内留存胎儿实施DID；然后对孕妇采取广谱抗菌药物，尤其是可覆盖厌氧菌的抗菌药物治疗。然而，是否对这类孕妇的胎儿1分娩后，常规进行脐带高位结扎及常规采取抗菌药物治疗，尤其是对于双胎之一娩出后无宫内感染临床证据孕妇，则迄今尚存在争议[10]。Fayad等[12]对35例多胎妊娠宫内留存胎儿实施DID时，对孕妇进行预防性抗菌药物治疗的回顾性分析结果显示，对孕妇是否进行预防性抗菌药物治疗，对于流产胎儿与DID胎儿分娩间隔时间影响不大，差异无统计学意义(49.4 dvs 41.3 d，P＝0.90)。由于该项研究仅为回顾性研究，并且存在纳入样本量较小的缺陷，故其结论尚需进一步采取大样本、多中心、前瞻性临床试验予以证实。
多胎妊娠胎儿1娩出后，对宫内留存胎儿成功实施DID的另一个前提是，胎儿1娩出后，母体宫缩逐渐变弱。目前，对这类孕妇抑制宫缩使用的宫缩抑制剂为预防早产药物，包括抗炎药物、钙离子通道阻滞剂、β2受体激动剂、缩宫素受体拮抗剂等。但是，对宫内留存胎儿实施DID时，对于这类宫缩抑制剂的用法、用量，迄今尚无统一标准[13,14]。劳子僖等[4]认为，对这类孕妇的宫缩抑制剂选择，应首选口服硝苯地平，起始剂量为30 mg，1 h后再加服10 mg，然后每6 h加服10 mg；Porreco与Farkouh[2]则认为，应首选吲哚美辛，持续直肠给药24～48 h，剂量为100 mg，每8 h给药1次，此2种治疗方案，均应至宫缩消退48 h后停药。
对多胎妊娠宫内留存胎儿实施DID时，是否对母体常规进行宫颈环扎术，迄今尚存争议[11,15,16,17,18,19]。目前尚无关于对多胎妊娠宫内留存胎儿实施DID的随机临床对照试验，现有文献报道均为小样本研究[11,15,16]。文献报道，双胎妊娠胎儿1流产或早产后，对母体进行宫颈环扎术，可延长DID胎儿分娩胎龄，使当时无存活能力的胎儿，因DID而进入围存活期，最终达到改善围生儿结局的目的。Zhang等[15]对1880—2002年发表的对多胎妊娠宫内留存胎儿实施DID的临床研究进行荟萃分析发现，病例组(双胎妊娠胎儿1自然分娩后，对母体立即进行宫颈环扎术组)DID胎儿，与胎儿1的平均分娩间隔时间为26 d，而对照组(未进行宫颈环扎术组)仅为9 d，2组比较，差异有统计学意义(P<0.001)，并且对母体进行宫颈环扎术后，不增加母体宫内感染发生率。Doger等[16]对双胎妊娠宫内留存胎儿实施DID的20例孕妇，按照胎儿1娩出后母体是否立即接受宫颈环扎术，将其分为宫颈环扎组(n＝11)及对照组(n＝9)的结果显示，2组DID胎儿的延迟胎龄(40 dvs 12 d)比较，差异有统计学意义(P＝0.003)。究其原因是，多胎妊娠胎儿1娩出后，母体宫颈口扩张、宫颈变软，此时对其进行宫颈环扎术，可以增加子宫壁张力，降低子宫下段负荷，阻止子宫下段伸展及宫口扩张，减少胎膜暴露于阴道细菌和酸性环境及降低PROM发生风险，为DID胎儿继续妊娠提供稳定环境[15]。Zhang等[15]认为，多胎妊娠胎儿1娩出后，是否对母体实施宫颈环扎术，应根据孕妇对DID的接受程度，有无宫内感染症状、宫缩情况及宫颈内口松弛程度等决定，如果确需实施宫颈环扎术，则建议在胎儿1娩出后2 h内立即进行。宫颈环扎术后，应对孕妇常规采取宫缩抑制剂抑制宫缩治疗，同时采取抗菌药物输注预防感染及监测其感染指标等措施。目前，对宫内留存胎儿成功实施DID后，对母体的宫颈环扎术，多数学者选择McDonald法[15]。Farkouh等[11]对宫颈外口扩张过大的孕妇，则采取Wurm法缝合宫颈。国外多项研究结果表明，双胎和3胎妊娠的胎儿1娩出后，对母体预防性采取宫颈环扎术措施，与未采取该项措施的孕妇比较，并未延长DID胎儿分娩胎龄，反而因为宫颈环扎术系有创性操作，而增加孕妇发生PROM及绒毛膜羊膜炎的风险[17]。
劳子僖等[4]建议，当胎龄约为24周，双胎妊娠胎儿1娩出后，对宫内留存胎儿实施DID，若DID胎儿早产风险极高时，则可对孕妇预防性使用糖皮质激素促胎肺成熟，降低宫内留存胎儿发生肺透明膜病及呼吸窘迫综合征的风险。对这类孕妇的糖皮质激素促胎肺成熟治疗的首个疗程为：若胎龄≤24周，则至胎龄约为28周时，可再进行1个疗程治疗。Porreco与Farkouh[2]认为，对于胎龄为22～23周胎儿，可以在产前进行1个疗程糖皮质激素促胎肺成熟治疗，若小于此胎龄，则不建议采取此项治疗措施。因为胎龄<22周胎儿仅有很少量原始肺泡，糖皮质激素不能起到促胎肺成熟目的，反而增加不良反应发生风险。完成第1个疗程糖皮质激素促胎肺成熟治疗2周后，若DID胎儿有早产征象，可再次给予1个疗程治疗。
多胎妊娠孕妇选择对宫内留存胎儿进行DID后，是否接受住院治疗直至分娩，目前也存在争议[11,12,14,18]。多数研究认为，让此类孕妇接受住院观察，监测孕妇生命体征、感染指标及胎儿宫内情况等是必要的[11,14,18]，但是亦有研究结果显示，住院治疗并未延长DID胎儿与胎儿1的分娩间隔时间[12]。Zhang等[18]研究结果显示，多胎妊娠孕妇一旦选择对宫内留存胎儿实施DID后，发生母体感染、PROM、早产等，几乎均在DID实施后的1周内，因此建议，对宫内留存胎儿实施DID后，孕妇继续接受住院观察7 d，此后孕妇再出院接受门诊随访，门诊随访频率为1次/周，经阴道彩色多普勒超声检查频率为2周1次，评估母体宫颈情况，孕妇应避免体力劳动及性生活。笔者参照劳子僖等[4]制定的对多胎妊娠宫内留存胎儿实施DID的临床处理流程，并结合自身临床实践及目前该领域研究进展，制定DID改良流程为：多胎妊娠的胎儿1，于胎龄≤24周前自然分娩时，若孕妇宫口未回缩、宫缩未减弱或者发生绒毛膜羊膜炎，则建议及时终止妊娠；若孕妇宫口回缩、宫缩减弱，孕妇无绒毛膜羊膜炎、无胎盘早剥症状，排除胎儿畸形等，评估实施DID的可行性及其风险，在患者本人及其家属充分知情，并与之签署DID知情同意书后，可对其宫内留存胎儿实施DID。对选择DID的孕妇，进行胎儿1脐带高位结扎术，并采取宫颈环扎术，抑制宫缩，同时采取广谱抗菌药物预防感染及糖皮质激素促胎肺成熟，待孕妇平稳后出院，再于门诊接受规律产前检查，监测感染指标，若发现绒毛膜羊膜炎，则及时终止妊娠；若无绒毛膜羊膜炎表现，则于门诊接受规律产前检查直至分娩。
关于对多胎妊娠宫内留存胎儿实施DID后，其与流产或早产胎儿1的分娩间隔时间，文献报道的差异较大。Zhang等[18]对1995—1998年美国200例DID胎儿孕妇的临床资料进行配对分析发现，DID胎儿与流产或早产胎儿1的平均分娩间隔时间为6 d。Benito Vielba等[19]对DID胎儿孕妇的病例对照研究结果表明，DID胎儿与流产或早产胎儿1的平均分娩间隔时间为6.33 d，这与Zhang等[18]研究结果基本相同，而且这2项研究均认为，胎儿1与DID胎儿的平均分娩间隔时间为6 d，可有助于改善DID胎儿结局。Fayad等[12]纳入35例DID胎儿孕妇的研究结果显示，胎儿1与DID胎儿的平均分娩间隔时间为47 d，DID胎儿存活率达78.6%，平均出生体重为1 217 g。Rosbergen等[20]纳入24例DID胎儿孕妇的研究结果显示，胎儿1与DID胎儿的平均分娩间隔时间为19.9 d。劳子僖等[4]对96例DID胎儿孕妇的病例资料进行回顾性分析的结果显示，胎儿1与DID胎儿的平均分娩间隔时间为3～143 d。Zhang等[18]认为，若多胎妊娠流产或早产胎儿1分娩时胎龄为22～23周，可使选择DID胎儿的围生期和婴儿期死亡率显著降低，新生儿存活率显著增高，与流产或早产胎儿1分娩时胎龄≤22周的选择DID胎儿的围生期和婴儿期死亡率比较，差异有统计学意义(56%vs 24%，P<0.001)。Rosbergen等[20]对多胎妊娠宫内留存胎儿选择实施DID的24例孕妇病例资料进行研究的结果显示，胎儿1与DID胎儿的平均分娩间隔时间每增加9.9 d，则DID胎儿的出生体重和新生儿存活率将显著增加。Kalchbrenner等[21]对多胎妊娠宫内留存胎儿选择实施DID的7例孕妇进行研究的结果显示，若胎儿1与DID胎儿的分娩间隔时间为36.2 d，则DID胎儿的平均出生体重显著增加，新生儿辅助通气支持治疗持续时间显著缩短。Oyelese等[22]对1995—1998年美国4 257例双胎妊娠孕妇的临床病例资料进行回顾性分析，其中258例双胎妊娠孕妇发生胎儿1流产或早产，而选择对宫内留存胎儿实施DID的结果显示，若胎儿1分娩胎龄为22～23周，双胎的分娩间隔时间≤3周时，则DID胎儿分娩后，其围生期胎儿及婴儿期死亡率下降；若双胎的分娩间隔时间≥4周，或胎儿1分娩胎龄为24～28周(与双胎的分娩间隔时间无关)，则DID胎儿分娩后，其围生期胎儿及婴儿期死亡率无明显变化；若双胎的分娩间隔时间≥4周，则DID胎儿发生小于胎龄儿的风险增加(与胎儿1的分娩胎龄无关)。Arabin与van Eyck[3]对93例双胎妊娠及34例3胎妊娠孕妇的病例资料进行回顾性分析，其中38例双胎妊娠及12例3胎妊娠孕妇发生胎儿1流产或早产，而对宫内留存胎儿选择实施DID，在38例双胎妊娠孕妇中，双胎的平均分娩间隔时间为19 d(1～107 d)，若胎儿1的分娩胎龄≤25周，则DID胎儿存活率显著高于胎儿1(P<0.001)；若胎儿1分娩胎龄>25周，则DID胎儿存活率亦显著高于胎儿1(95%vs 65%，P＝0.03)。在对宫内留存胎儿实施DID的12例3胎妊娠孕妇中，胎儿1与DID胎儿1的分娩间隔时间为2～13 d，而DID胎儿1与DID胎儿2的分娩间隔时间≥2 d。由此可见，双胎及3胎妊娠孕妇发生胎儿1流产或早产后，对宫内留存胎儿实施DID后，留存胎儿的预后，很大程度取决于胎儿1的分娩胎龄，胎儿1分娩胎龄越小，DID胎儿与之分娩间隔时间越长，则DID胎儿的结局愈好。
DID胎儿分娩后的新生儿围生期发病率和其并发症发生率，主要取决于DID胎儿的分娩胎龄，但是迄今关于多胎妊娠发生胎儿1流产或早产后，对宫内留存胎儿实施DID，DID胎儿分娩后的新生儿围生期发病率和其并发症发生率的研究文献尚较少[10,23,24]。Livingston等[23]对14例多胎妊娠孕妇(双胎、3胎妊娠分别为9例与5例)发生胎儿1流产或早产后，对宫内留存胎儿实施DID，DID胎儿分娩后的新生儿围生期发病率及其并发症发生率的研究结果显示，7例新生儿存活，其中6例发生明显后遗症，如Ⅲ期视网膜病变、Ⅲ级/Ⅳ级脑室内出血、肺支气管发育不良。Roman等[10]对19例多胎妊娠孕妇实施DID，DID胎儿分娩后的新生儿围生期发病率及其并发症发生率的研究结果显示，共计分娩16例活产新生儿中，6例(37.5%)健康，12例(75%)发生呼吸窘迫综合征，2例(12.5%)发生肺支气管发育不良，6例(37.5%)发生严重感染，无一例发生严重颅内出血及坏死性小肠炎。Padilla-Iserte等[24]对4例双胎妊娠孕妇实施DID，对DID胎儿分娩后的新生儿围生期发病率及其并发症发生率及对其随访2年的研究结果显示，共计分娩3例活产新生儿，分娩后均因并发新生儿呼吸暂停综合征而被转入新生儿重症监护病房接受呼吸机辅助通气治疗，同时均合并贫血等，其中2例生长缓慢，2例发生明显后遗症(Ⅳ级脑室内出血、出血性四室性脑积水而需要体外引流)，1例合并肺透明膜病和复发性气胸。随着新生儿重症监护病房救治水平的提高，也使DID围生儿妊娠结局逐步改善。
多胎妊娠胎儿1发生流产或早产，对宫内留存胎儿选择实施DID后，关于母体并发症的研究目前尚少[3,10,11,24]。文献报道，约1/3这类孕产妇在围孕期及围生期的母体并发症发生率增高[10,11]。Farkouh等[11]对24例多胎妊娠胎儿1流产或早产分娩后，对宫内留存胎儿选择实施DID的孕妇进行随访研究的结果显示，8例母体合并产后感染。Livingston等[23]对14例多胎妊娠选择DID孕妇的研究结果显示，8例(57.14%)孕妇发生孕期感染，而且1例进展为感染性休克，2例孕妇发生胎盘早剥。Arabin与van Eyck[3]对同一家医疗中心17年收治的93例双胎妊娠及34例3胎妊娠选择实施DID孕妇进行回顾性分析的结果显示，这类孕妇最常见的并发症为绒毛膜羊膜炎(22%)，其他为产后出血与胎盘残留(10%)及胎盘早剥(6%)。Roman等[10]报道1例双胎妊娠选择实施DID孕妇发生重度子宫收缩乏力所致严重产后出血并发症，而最终导致其子宫被切除。
综上所述，多胎妊娠胎儿1于胎龄≤24周时发生流产或早产，若孕妇宫缩逐渐减弱，除外DID禁忌证，对宫内留存胎儿实施DID，不失为一种理想的选择。但是，选择DID可能增加母体、DID胎儿及其分娩后的新生儿感染风险。对于具备DID适应证的多胎妊娠孕妇，尽管目前多数多胎妊娠系对不孕、不育夫妇采取辅助生殖技术措施获得，他们具有强烈生育愿望，但是选择DID前，也应充分考虑DID的利弊，与患者及其家属充分沟通，征得其知情同意，并签署知情同意书后方可实施。
所有作者均声明不存在利益冲突
