侧脑室宽度是预测胎儿神经系统功能的重要指标，产前检查测量胎儿侧脑室宽度，对判断胎儿脑发育情况及中枢神经系统发育程度具有重要价值^[1]。胎儿胎龄为16～38周时，正常胎儿侧脑室宽度为(7.8±0.8)mm^[2]。目前，临床常用的胎儿染色体异常检测方法为羊膜腔穿刺术、脐静脉穿刺术等传统胎儿染色体核型分析技术，该方法亦是侧脑室增宽胎儿病因筛查的重要手段。但是，由于目前传统胎儿染色体核型分析技术检测水平限制，不易检出由DNA片段拷贝数变异(copy number variations，CNVs)所致染色体异常疾病。单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array，SNP-array)技术是一种全新的分子核型分析技术，具有高分辨率、高通量、高敏感性和高准确率等优点，优于传统染色体核型分析技术。美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指出，当产前超声筛查结果提示胎儿具有≥1个结构异常，并且该异常可影响胎儿特定功能及其出生后社会适应能力时，建议对此类孕妇采取染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)代替传统染色体核型分析进行产前诊断^[2]。本研究通过对433例侧脑室增宽胎儿进行产前诊断，在传统染色体核型分析基础上，同时进行SNP-array技术检测，并随访其妊娠结局，探讨SNP-array技术对侧脑室增宽胎儿产前诊断的临床意义，旨在为该类胎儿的临床决策、预后评估和遗传咨询提供一定理论依据。现将研究结果报道如下。

对胎儿侧脑室宽度进行评估，在国际上已成为常规产前超声检查指标，胎儿侧脑室明显扩张，可导致胎儿脑积水，并且亦与围生期胎儿发病率和病死率密切相关^[7]。文献报道，约1/3轻度侧脑室增宽胎儿于孕期可自行恢复正常，侧脑室宽度<13 mm时自行恢复正常可能性更大，并且预后更好；而重度侧脑室扩张常可伴其他结构异常或者染色体异常，尤其是21-三体综合征及染色体微缺失/微重复，可导致不良妊娠结局^[8,9,10]。因此，胎儿侧脑室宽度及形态检查，是产前超声检查的重要内容，侧脑室增宽也是产前超声检查中最常见的颅内异常表现，其发生率为(7.8～22.0)×10^{－4[11,12,13]}。

SNP-array技术对非整倍体和不平衡性染色体重排的检出率，与传统染色体核型分析相近，并且分辨率和敏感度更高。此外，SNP-array技术还可检出其他有临床意义的基因组CNVs，尤其是对于产前超声检查提示胎儿结构异常者，CMA是目前有效的遗传学诊断方法^[14]。SNP-array技术不需要进行细胞培养，只需从少量胎儿组织中提取基因组DNA，即可进行检测，有助于排除致病性染色体微缺失/微重复，降低出生缺陷率。此外，该检测技术亦适用于胎儿染色体核型分析过程中细胞培养较难成功的产前诊断孕妇，或者具有明显症状但是传统染色体核型分析未检出异常的产前诊断孕妇。目前，关于SNP-array技术在产前超声检查提示异常胎儿中应用的研究越来越多，极大提高了该类胎儿染色体微缺失/微重复综合征检出率^[15]。SNP-array检测不仅可检出胎儿染色体微缺失/微重复等染色体细微结构异常，还可检出局部或者整条染色体单亲二倍体。但是，该技术检出的某些CNVs所致染色体异常疾病具有不完全外显率，因此同一位置CNVs患者的临床表现并不完全一致；对于该技术检出的临床意义不明CNVs，由于目前对人类基因组的认识和数据库的积累程度有限，亦给临床遗传咨询带来困难与挑战^[16]。

本研究433例中、晚孕期孕妇胎儿染色体核型分析及SNP-array检测结果显示，26例为胎儿染色体核型分析结果未见异常，而其SNP-array检出胎儿染色体异常。这26例孕妇的胎儿中，11例发生致病性CNVs，其中No.1孕妇的胎儿发生17号染色体p11.2区域存在长度约为2.00 Mb片段缺失，该片段缺失与Smith-Magenis综合征有关^[17]，关键基因为RAI1，该综合征常见临床特征为特殊面容、轻至中度智力障碍、短指综合征、身材矮小、肌张力低下、睡眠障碍、多动症及刻板行为等。No.2孕妇的胎儿发生16号染色体p13.12p13.11区域存在长度约为1.52 Mb片段缺失，该缺失片段的绝大部分区域与16p13.11微缺失综合征区域(chr16：14986684-16486684)重叠，16p13.11微缺失又被称为神经认知障碍易感位点^[18]，该缺失可为新发，也可遗传自临床表型正常的父母。No.3孕妇的胎儿发生17号染色体p11.2区域存在长度约为3.54 Mb片段缺失，该片段缺失可导致Smith-Magenis综合征，关键基因为RAI1。No.4孕妇的胎儿发生10号染色体长臂q26.3区域约为3.03 Mb片段缺失，涉及1个已知的OMIM致病基因(ECHS1)，该片段缺失与线粒体enoyl-CoA水合酶1短链缺乏症有关。该类患儿临床表现多为发育迟缓、形态学异常、癫痫、脑电图异常等。No.5孕妇的胎儿发生16号染色体p13.11区域存在长度约为0.81 Mb片段缺失。该片段缺失区域包含3个已知的OMIM致病基因：ABCC6基因(婴儿期动脉硬化、弹性假黄瘤), MYH11基因(主动脉瘤)及NDE1基因(无脑畸形)。该类患儿临床表现包括智力障碍、白内障、便秘、拇指外翻、大头畸形等。No.6孕妇的胎儿主要检出1号染色体q21.1区域存在长度约为2.00 Mb片段缺失，该片段缺失与1q21.1微缺失综合征有关，1q21.1微缺失综合征患儿临床表型变异大，可无临床症状，亦可表现为先天性心脏病、小头畸形、癫痫、脑积水、特殊面容、发育迟缓、关节松弛、肌张力低下、听力损伤、白内障及孤独症谱系障碍等。该片段缺失包含2个已知的OMIM致病基因，GJA5基因和GJA8基因^[19]。No.7孕妇的胎儿检出17号染色体p13.3区域存在长度约为0.75 Mb片段缺失，该片段缺失区域包含YWHAE、CRK、TUSC5等基因，患儿临床表现包括不同程度智力障碍、发育迟缓、脑部结构异常、并指、身材矮小、特殊面容等。其中，YWHAE基因单倍剂量不足，被认为可能与癫痫、脑结构异常及发育迟缓等临床表现相关。No.8孕妇的胎儿发生22号染色体q11.21区域存在长度约为2.60 Mb片段重复，该片段重复与22q11重复综合征相关，其临床表现为精神发育迟滞、智力障碍、学习障碍、生长发育迟缓、肌张力低下等，部分患儿22q11重复遗传自临床表型正常或者轻微异常的父母。No.9孕妇的胎儿检出7号染色体p22.3p22.1区域存在长度约为6.80 Mb片段重复，患儿临床表现为唇腭裂、智力障碍、发育迟缓和肌张力低下等；该片段包含多个已知的OMIM致病基因，目前尚未确定这些基因是否为剂量敏感型基因；同时还检出8号染色体q23.3q23.1区域存在长度约为6.70 Mb片段缺失，患儿临床表现包括智力障碍、发育迟缓、认知障碍及特殊面容等。No.10孕妇的胎儿检出3号染色体短臂p25.3至短臂末端存在长度约为11.00 Mb片段缺失，3号染色体短臂缺失可导致3pter-p25缺失综合征，其临床表现常为宫内发育迟缓、低出生体重儿、小头畸形、三角头、肌张力低下、精神发育迟缓、上睑下垂、内眦及小颌畸形等。此外，该孕妇的胎儿还检出6号染色体长臂q25.3至长臂末端存在长度约为11.17 Mb片段重复，患儿临床表现为智力障碍、癫痫和自闭症。No.11孕妇的胎儿检出4号染色体q35.2区域存在长度约为1.08 Mb片段重复，其临床意义不明。同时检出16号染色体p11.2区域存在长度约为0.67 Mb片段缺失，与16p11.2缺失综合征有关，其临床表现为发育迟缓、智力低下和(或)自闭症谱系障碍、惊厥或脑电图异常、肥胖、脊椎发育异常等^[20]。因此，对于产前超声筛查胎儿侧脑室增宽的中、晚孕期孕妇，在传统胎儿染色体核型分析基础上，进行SNP-array检测，可降低胎儿染色体平衡重组、低比例嵌合及多倍体漏诊风险，但是对胎儿染色体核型分析明确诊断的非整倍体异常者，无需再进行SNP-array检测，以减轻患者经济负担。对侧脑室增宽胎儿的产前诊断，采用胎儿染色体核型分析联合SNP-array检测，可检出胎儿染色体微缺失/微重复，对产前诊断具有重要意义。研究报道，侧脑室增宽胎儿预后不良，甚至可发生围生期死亡^[8]，但是亦有约50%侧脑室增宽胎儿在后期随访中可自行恢复正常，当排除胎儿染色体异常及结构异常，单纯侧脑室增宽胎儿仍然可健康存活^[21]。

综上所述，SNP-array技术对侧脑室增宽胎儿致病性CNVs检出有明显优势，如对染色体平衡易位、染色体倒位的检测具有不可替代的作用，并且可检出染色体微缺失/微重复。侧脑室增宽作为产前诊断的重要指征，行常规胎儿染色体核型分析及SNP-array检测，以获取更多遗传学信息，为侧脑室增宽胎儿预后评估及遗传咨询提供参考。