新生儿胎粪吸入综合征(MAS)是一种威胁新生儿生命的呼吸系统疾病，导致的新生儿死亡率高。MAS可导致新生儿出现呼吸衰竭、气漏综合征、持续肺动脉高压、多脏器功能损伤等严重并发症。随着近年围生技术的发展，MAS诊治手段不断提高，从而使该病患儿存活率增高。笔者拟就MAS的最新防治研究现状进行阐述，旨在探讨对MAS患儿的产前、产时处理及产后新生儿呼吸道管理、药物治疗、呼吸支持治疗、吸入一氧化氮(iNO)、体外膜肺氧合(ECMO)技术、亚低温治疗等相关措施，对MAS患儿预后的影响。
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新生儿胎粪吸入综合征(meconium aspiration syndrome，MAS)系胎儿在宫内或产时吸入混有胎粪的羊水，导致其呼吸道和肺泡机械性阻塞，肺表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)失活和肺组织化学性炎症，生后出现以呼吸窘迫为主要临床表现，同时伴有其他脏器受损的一组综合征。目前，临床上对于MAS的诊断标准包括以下几点：①伴有胎粪污染羊水(meconium-stained amniotic fluid，MSAF)环境出生的新生儿，生后出现呼吸窘迫，根据MAS的严重程度，新生儿可发生从轻度呼吸窘迫至呼吸衰竭；②需要氧气支持治疗维持氧饱和度≥92%，在出生后2 h内需要及时进行氧气支持治疗，并且至少持续治疗12 h的新生儿；③排除心、呼气道或肺的先天畸形者；④MAS患儿的胸部X射线摄片表现，包括弥漫性斑片状浸润和肺过度扩张[1]。近年尽管围生医学取得较大进展，但是新生儿MAS发病率和导致的患儿病死率仍然较高。文献报道，出生时胎龄为41周新生儿的MAS发病率高达38%，在新生儿死亡率中，新生儿MAS导致的占36.9%[2]。目前对于新生儿MAS尚无简单、有效、可靠的预防措施和疗效显著的治疗手段。笔者拟从MSAF的发生时间及机制、对MAS患儿的产前及产时处理、药物治疗、呼吸支持治疗与全身低温(whole body hypothermia, WBH)治疗及预后预测因子等的最新研究现状进行阐述，探讨产前、产时处理及产后新生儿呼吸道管理、药物治疗、呼吸支持治疗与吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)治疗，体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技术，WBH治疗等相关措施对MAS患儿预后的影响，旨在为提高我国新生儿保健服务水平提供参考。
胎粪是一种黏性呈绿色柏油样物质，由黏液、酶、肠上皮细胞、毛发、胆汁和水组成，可在胎龄>10周胎儿的肠道中被发现，但是在胎龄<37周时，胎粪进入羊水的情况很少见。MSAF发生率随着胎儿胎龄增加而增高，在胎龄为40周时发生率约为30%，而在42周时，则高达50%[3]。如果胎儿吸气时，出现胎粪进入呼吸道，则可能导致胎儿呼吸道阻塞和呼吸困难。胎粪吸入可以发生在产前、产时或产后，具有复杂的病理生理学特点，涉及感染、化学性肺炎、全身炎症、肺漏气、胎粪灭活PS和肺动脉高压的发展。于MSAF环境出生的婴儿发生呼吸窘迫的风险，比在正常羊水环境出生婴儿高100倍，处于MSAF环境新生儿MAS的发病率为1.5%～8.0%[3]。
MSAF的发生机制，迄今尚不十分清楚，可能是在宫内缺氧、迷走神经受刺激或其他宫内窘迫发生时，由脑迷走神经刺激或脊髓压迫使胎儿肠蠕动和直肠括约肌松弛，进而引起胎粪排出的缘故[4]。与正常胎儿呼吸很浅不同，宫内缺血或缺氧引起胎儿窘迫，可能刺激胎儿深度喘息，而导致胎儿胎粪、羊水吸入[5]；胎儿伴喘息时，可使胎粪吸入至远端呼吸道，从而导致MAS发生。
新生儿发生MSAF和MAS，多见于过期妊娠孕妇分娩的新生儿。若孕妇为过期妊娠，则需高度警惕MSAF和胎儿MAS发生，必要时产科可采取预防措施。一项荟萃分析对纳入单胎非复杂足月妊娠孕妇为研究对象的随机对照试验进行评估，并对积极分娩与期待分娩管理进行比较发现，积极分娩措施可使母体失血较期待分娩管理减少，新生儿MAS发病率亦显著降低(4.0% vs 13.5%)[6]。一项Cochrane系统评价结果亦显示，与期待分娩管理相比，对于足月儿采取积极分娩措施与减少患儿围生期死亡(RR＝0.33，95%CI: 0.14～0.78)有关；虽然二者的新生儿重症监护病房(neonate intensive care unit, NICU)入住率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但是采取积极分娩措施，可使新生儿MAS发病率降低(RR＝0.50，95%CI: 0.34～0.73)[7]。因此，若孕妇为过期妊娠，并且合并MASF风险时，可采取积极分娩措施，从而降低新生儿MAS发病率。
胎粪的存在，可增加早产和足月妊娠孕产妇羊水细菌培养结果呈阳性的可能性，然而这与新生儿败血症的关系迄今尚存在争议[8]。存在MSAF孕产妇中，绒毛膜羊膜炎、术后子宫内膜炎和足月分娩时产褥期并发症发生率均较高[9]。文献报道，在分娩过程中给予母亲预防性使用抗菌药物，可使母亲羊膜腔感染发生风险显著降低，但是此项措施并不能减少新生儿败血症、NICU入住率或母亲产后子宫内膜炎发生率[10]。因此，若孕妇分娩存在导致新生儿发生MAS高危因素时，可酌情预防性使用抗菌药物。
出生时，胎粪可随新生儿的呼吸运动进入其远端呼吸道，引起新生儿呼吸道阻塞及化学性炎性反应。在过去几十年中，对于MSAF环境出生新生儿的传统处理方法，是在产时对新生儿采取吸口、鼻、咽部及产后气管插管，以清除呼吸道胎粪，减少新生儿MAS的发生[11]。基于循证医学证据，美国心脏协会发布的指南中，已对这些围生期处理措施进行优化[12]。2015年，美国新生儿复苏计划(Neonatal Resuscitation Program，NRP)建议，对于MSAF环境出生的无活力新生儿进行常规气管内抽吸，可能并无益处，并建议对生后无活力儿首先采取正压通气治疗[12]。文献报道，接受气管内抽吸的新生儿，46%并未从其气管内吸出胎粪，仅从14.4%新生儿气管中吸出大量胎粪[13]。该项研究进一步支持2015年国际复苏联络委员会(International Liaison Committee on Resuscitation，ILCOR)建议，即选择性气管插管和气管吸引术，对于MSAF环境出生的无活力新生儿效果可能有限[13]。然而，当高度怀疑新生儿呼吸道阻塞或胎粪堵塞时，气管插管和清理呼吸道措施，被认为是一种合理的选择[12]。此外，有学者认为，需要进一步评估停止新生儿气管吸引术，对于MSAF环境出生的无活力MAS和新生儿死亡率的影响[11]。近期多项中心队列研究发现，美国NRP指导方针改变与MAS发病率无关，但是与NICU新生儿因呼吸问题的入住率增加有关。同时，NICU新生儿对机械通气、氧气支持治疗和PS治疗的需求也增加[14]。
2019年，一项随机对照试验发现：对于MSAF环境出生的胎龄≥34周的无活力新生儿，出生时对其采取常规气管插管吸引胎粪，并不能有效预防MAS的发生[15]。但是，《中国新生儿复苏指南(2016)》根据中国国情及临床实践经验推荐，对于具备气管插管条件的医疗机构，临床仍然需要评估MSAF环境出生新生儿活力，对于无活力新生儿，建议在20 s内完成气管插管及采用胎粪吸引管吸引胎粪；对于不具备气管插管条件的医院，临床应快速清理新生儿口、鼻后，立即给予正压通气治疗[16]。目前国内临床对于MAS新生儿呼吸道清理，仍然按照《中国新生儿复苏指南(2016)》的建议执行。
采取羊膜腔内灌注(amnioinfusion)措施，不仅可稀释羊水中胎粪含量，亦可减轻羊水量过少引起的脐带压迫。一项纳入13项研究的Cochrane荟萃分析结果发现，只有在围生期监测设施有限情况下，羊膜腔内灌注才能实质性改善围生期结局，但是在标准围生期监测的临床环境中，并不能降低MAS风险[17]。采取羊膜腔内灌注措施带来的益处，是由于稀释胎粪，还是减轻羊水量过少所致，则迄今尚不清楚[17]。值得注意的是，绒毛膜羊膜炎、胎膜早破、胎盘早剥、早产、脐带出血、脐带脱垂、羊水栓塞和产妇死亡，是羊膜腔内灌注的已知并发症[18]。因此，目前羊膜腔内灌注不作为防治新生儿MAS的常规方案[11]。
胎粪吸入胎儿呼吸道后，可能诱发化学性肺炎，并抑制吞噬细胞和中性粒细胞的氧化暴发，同时胎粪本身就是一种很好的细菌培养基，可促进细菌在新生儿肺部生长[19,20]。仅根据患儿临床表现和胸部医学影像学检查结果，较难鉴别诊断MAS和细菌性肺炎，而对无细菌感染的MAS患儿不合理使用抗菌药物，可导致耐药发生。一项随机对照试验研究结果显示，对MSA患儿常规使用抗菌药物，并不能降低其死亡率和败血症发生率[21]。因此，对MAS患儿应用抗菌药物的适应证，目前尚无确切定论[19]。快速判断MAS新生儿是否合并细菌感染，在决定抗菌药物使用方面起着重要作用。
降钙素原(procalcitonin，PCT)是判断新生儿感染早期的可靠生物标志物，但是研究发现，在MAS新生儿中，无论是否存在细菌感染，PCT水平均升高[22]。因此，不应将PCT作为判断MAS患儿细菌感染的唯一标志物。另外，其他新生儿败血症筛查指标，即白细胞计数(white blood cell count，WBC)，中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)，红细胞沉降率(erythrosedimentation rate)，未成熟白细胞与白细胞总数比值(ratio of immature leukocytes to total leukocytes，I/T)和C反应蛋白(C-reacting protein，CRP)，均可作为MAS患儿细菌感染的判断指标，在MAS早期阶段，较高CRP和I/T，以及较低WBC和ANC，均与MAS患儿细菌感染的严重程度密切相关[23]。最近一项研究结果提示，WBC联合CRP，对于诊断MAS患儿细菌感染的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为78.5%、83%、60%和93%，优于单一指标的诊断效果，而且对新生儿败血症的诊断准确性也更高[24]。因此，采取WBC联合CRP诊断MAS患儿细菌感染，有助于缩短细菌感染患儿不必要的住院时间，并为合理使用抗菌药物提供依据。由于目前疾病早期难以区分细菌感染和MAS，因此对于合并细菌感染症状的MAS患儿，在等待细菌培养结果期间，可经验性使用抗菌药物治疗，如果细菌培养结果呈阴性，则通常应该及时停止使用抗菌药物。对于MAS新生儿的抗菌药物选择，除了根据患儿临床症状及相关实验室检查外，还需要评估新生儿母亲是否存在围生期感染，如胎膜早破时间、产时发热≥38 °C、绒毛膜羊膜炎、泌尿系统感染等，对患儿进行综合评估。
PS替代治疗，在预防和治疗新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)方面，已被证明是有益的。MAS患儿中，PS缺乏是导致肺功能改变的结果，而不是真正缺乏状态。胎粪从肺泡表面置换PS，可抑制其表面张力，降低其功能。自外源性PS应用于临床以来，NRDS患儿死亡率降低了50%[25]。研究结果证实，使用外源性PS可以减轻呼吸系统疾病新生儿病情严重程度，减少需要ECMO治疗的进行性呼吸衰竭婴儿的数量[26]，缩短NICU住院时间及ECMO治疗持续时间[21]。
新生儿MAS病程中，伴随趋化因子白细胞介素(interleukin，IL)-8水平升高，刺激肺中性粒细胞大量浸润，持续炎症可导致肺水肿和氧化损伤，从而诱发PS失活[27,28]。动物实验研究结果证实，外源性PS联合抗IL-8抗体，可以更有效减低MAS兔模型的支气管肺泡灌洗液的ANC、局部氧化损伤及IL-1β、-6水平，进一步改善气体交换和通气效率，并且具有更持久作用[28]。文献报道，外源性PS联合抗IL-8抗体，有望成为重症新生儿MAS的有效治疗方法[28]。但是，这种方法导致的不良反应及其安全性，则尚需进一步研究、证实[28]。
临床上，自20世纪80年代开始研究用于治疗和预防NRDS的方法。如今，PS治疗已成为NRDS的标准治疗方法，并被世界卫生组织认为是治疗该病最有效和最安全的药物之一。胎粪性肺损伤可破坏PS功能，导致患儿发生呼吸窘迫。因此，早期足量PS，对改善MSA患儿呼吸窘迫有一定帮助，必要时可重复使用PS。
在MAS患儿中，氧化应激在胎粪性肺损伤中起着重要作用。活性氧和脂质过氧化的部分产物，可导致细胞膜磷脂氧化，损伤细胞之间的紧密连接，改变蛋白质、DNA结构和受体功能，或引起花生四烯酸等释放，对组织反应性产生显著影响[20]。动物实验结果证实，重组人超氧化物歧化酶(recombinant human superoxide dismutase, rhSOD)联合PS气管内应用，可改善MAS新生兔的氧合，并抑制MAS中活性氧诱导的炎症级联反应[29]。笔者认为，这或许可成为MAS的潜在治疗措施。
由于炎症可能是MAS发病机制的重要部分，而类固醇激素对炎症显现出较好疗效，可能对肺水肿和炎症患者有益[30]。2016年的一项临床试验结果显示，在早期使用布地奈德雾化治疗后，MAS患儿病情有所改善，但是对最终治疗效果却无影响[31]。最近关于布地奈德与PS混悬液在MAS兔及猪实验动物模型中的应用，以及治疗MAS婴儿的临床试验结果均表明，布地奈德对MAS治疗具有一定益处[30,32]。类固醇激素对于MAS患儿的治疗效果，仍然有待进一步研究、证实。
肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cell, AEC)暴露于胎粪，可引起显著的细胞分离。蛋白酶抑制剂混合物，可阻止胎粪诱导的细胞分离。由此可见，蛋白酶抑制剂具有保护AEC屏障功能免受胎粪诱导损伤作用，未来可能使用蛋白酶抑制剂治疗新生儿MAS[33]。
对于MAS患儿，临床常表现为不同程度的呼吸窘迫，严重者可出现呼吸衰竭，常伴有新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)，甚至导致新生儿死亡[4]。对MAS患儿的管理，主要是对症支持治疗，必要时提供从常压给氧至高频振荡通气(high frequency oscillatory ventilation, HFOV)的各种呼吸支持治疗措施[4]。
对于轻症MAS患儿，氧气支持治疗可能是目前临床治疗此类患儿的主要治疗方式，部分患儿可能需要使用高流量氧气支持治疗，维持血氧饱和度。虽然目前对NRDS早产儿的适当用氧指针进行了更深入研究，但是多数临床医师认为，新生儿脉搏氧饱和度(pulse oxygen saturation, SpO2)为90%～95%，或动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)为50～90 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)是足够的[35]。过高SpO2，可导致氧自由基损伤；较低SpO2，则可加重患儿肺动脉高压[36]。因此，对于MAS足月新生儿，临床多数推荐SpO2为94%～98%和导管前目标PaO2为60～100 mmHg[36]。
虽然机械通气治疗是一种挽救患儿生命的措施，但是辅助机械通气本身可导致患儿肺损伤[27]。将气泡式持续气道正压通气(bubble continuous positive airway pressure，B-CPAP)与经鼻持续气道正压通气(nasal-continuous positive airway pressure, nCPAP)应用于MAS患儿，可以通过扩张部分阻塞小气道，并稳定塌陷终端呼吸道，以增强氧气交换，治疗肺不张[37]。对MAS患儿治疗中，nCPAP可作为机械通气的替代或桥接治疗方案[38]。一项多中心随机对照试验结果证实，与5～10 L/min面罩吸氧相比，nCPAP可减少出生后7 d内MAS患儿对机械通气的需求[38]。2019年的最新研究结果表明，对MAS所致呼吸窘迫新生儿于出生后24 h内使用B-CPAP治疗，在减少患儿呼吸困难方面有效，与出生后24 h后使用B-CPAP所需的B-CPAP持续时间(128±13.8) h相比，出生后24 h内使用B-CPAP所需的B-CPAP持续时间较短，为(94.47±36.9) h[39]。此结果也得到Mathai等[40]研究的有力支持。Mathai等[40]研究结果显示，与出生后24 h后使用B-CPAP所需的B-CPAP持续时间(85.57±54.16) h相比，出生后24 h内使用B-CPAP所需的B-CPAP持续时间为(44.93±24.56) h，则后者更短。
对于重症MAS患儿的最佳通气策略，是阻止PPHN的发生，或者对PPHN患儿采取对症治疗措施。对于临床病情进行性恶化，氧气需求增加，持续低氧血症和呼吸性酸中毒等重症MAS患儿，可作为采取机械通气治疗的指征[27]。"儿科机械通气共识会议(Paediatric Mechanical Ventilation Consensus Conference, PEMVECC)"建议，对重症MAS患儿的最佳机械通气策略，为提供足够的氧气压力、吸气时间，以增加患儿所需氧合，并最大限度减少可能导致其发生漏气综合征的肺损伤[37]。对于重症MAS患儿高潮气量，采取机械通气治疗可能是必要的[41]。
新生儿PPHN，是导致MAS新生儿死亡的主要原因[42]。重症MAS患儿多合并PPHN，并且PPHN也是导致该病患儿采取常规机械通气治疗失败的原因[37]。对于常规机械通气治疗失败的合并PPHN的MAS患儿，PEMVECC强烈推荐对其采用HFOV治疗[37]。对于合并PPHN的MAS患儿，与采取常规机械通气治疗相比，HFOV联合iNO治疗可明显改善患儿严重低氧血症[36]。MAS导致PPHN的主要发病机制，可能是由于母体慢性宫内缺氧，导致胎儿肺小动脉平滑肌增厚，血管阻力增加所致[27]。采取iNO治疗，可有效舒张新生儿肺血管，从而改善氧合作用[43]。但是，合并PPHN的婴儿中，30%～50%对iNO治疗无反应[4]。文献报道，磷酸二酯酶-5抑制剂，也可以在对iNO无反应的婴儿中尝试使用[27]。
对于重症新生儿MAS常导致的新生儿漏气综合征、PPHN、严重CO2储留、严重呼吸衰竭，目前临床常直接选用HFOV治疗，而非待常频通气失败后再转为HFOV治疗，必要时可联合iNO治疗，改善患儿顽固性低氧血症。
全身低温(whole body hypothermia, WBH)治疗，是围生期窒息引起的新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)的重要治疗手段。对MAS导致的HIE新生儿，采取WBH治疗，可减少肺部炎症和改善PS功能[46]。一项国际多中心回顾性队列研究，首先将符合研究纳入与排除标准的108例MAS患儿，采用随机数字表法，将其随机分为WBH治疗组与非WBH治疗组进行研究的结果显示，相对于非WBH治疗，WBH治疗更能改善重症MAS患儿的氧合作用，并缩短呼吸支持、ICU和住院时间，WBH治疗组较非WBH治疗组患儿的机械通气和呼吸支持持续时间的绝对减少时间，分别为44 h(28～144 h)和90 h(32～167 h)；ICU和住院时间的绝对减少时间，分别为5.0 d(1.2～14.0 d)和7.0 d(1.5～16.0 d)[46]。因此，WBH治疗是MAS新生儿的潜在辅助疗法。De Luca等[47]研究结果显示，采取WBH治疗，可减少不受任何呼吸系统疾病影响新生儿的肺部炎症介质。最近一项研究结果也证实，对于合并或未合并MAS的窒息新生儿，采取WBH治疗(对新生儿全身体温进行干预，让其体温下降至33.5 ℃)48～72 h后，新生儿PS的生物物理特性得以改善，并且这种改善在体温恢复正常后一段时间内，仍然可保持不变，以此可改善新生儿氧合作用[48]。
对MAS患儿预后影响因素进行分析，对个性化治疗具有重要指导意义。既往研究发现，胎儿心率异常(心动过速、变异性降低和心动过缓)与剖宫产术分娩和重症MAS的发生存在相关性[49]。对于MAS患儿，娩出时的黏稠MASF、出生后1 min Apgar评分为3分、出生后1 h需要采取机械通气治疗，并发休克、肾功能衰竭、窒息、PPHN及需要PS治疗等，也可提示新生儿MAS病情严重程度[50]。除了上述因素外，入院时肺泡-动脉血氧分压差高，是导致MAS新生儿死亡的危险因素[51]。PaO2与吸入氧气分数(fraction of inspired oxygen, FiO2)比值(PaO2/FiO2)，可作为识别高风险新生儿的重要指标，能够预测重症MAS新生儿的预后，从而有助于指导临床治疗。当PaO2/FiO2<200时，预示着MAS新生儿的高死亡率，PaO2/FiO2对MAS新生儿预后预测的敏感度为94.1%，特异度为96.6%[52]。对于MAS新生儿预后预测，临床迄今尚无系统化的预测指标。笔者认为，今后仍需进一步研究、建立可靠的MAS新生儿预后预测体系，为早期识别危重或预后较差MAS患儿及实现其个体化治疗提供依据。
综上所述，对于MSAF环境出生的新生儿，生后应立即清理呼吸道，这对保持呼吸道通畅有一定帮助，但是对减少羊水、胎粪吸入发生率意义不大。对于新生儿MAS的治疗，主要是控制低氧血症和呼吸衰竭，氧气支持、机械通气和静脉输液措施是临床治疗这类新生儿的主要选择方案。PS、iNO、高频呼吸机和ECMO技术，可挽救更多MAS患儿生命。目前，对于新生儿MAS的抗菌药物和类固醇激素使用，暂无强有力的证据支持，但是可被临床选择性使用。尽管一些新理念、新技术用于MAS患儿的治疗，已取得一定成果，但是多处于动物实验阶段，仍需进一步研究、证实，才能应用于临床。目前重症MAS患儿病死率仍然较高。因此，加强新生儿围生期保健、早预防、早期治疗，是降低新生儿MAS发病率和降低该病患儿严重程度的最有效措施。未来研究需探寻更有效治疗措施，开展高质量多中心临床随机对照试验，力求进一步降低该病病死率。
所有作者均声明不存在利益冲突
