探讨中药制剂派特灵对宫颈病变术后高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)持续呈阳性患者的临床治疗效果。
选择2014年4月至2016年6月，于清华大学附属北京清华长庚医院、首都医科大学附属北京友谊医院、吉林大学第一医院、青岛大学附属医院、江苏省江阴市人民医院妇科门诊就诊，因宫颈病变进行宫颈锥切术或子宫全切术前HR-HPV呈阳性，术后3～12个月HR-HPV持续呈阳性，而术后阴道镜下组织病理学检查结果为宫颈上皮内瘤变(CIN)1或正常宫颈组织的188例患者为研究对象，包括接受宫颈锥切术患者122例与子宫全切术患者66例。根据术后对其HR-HPV持续呈阳性采取的感染药物治疗方案，将接受宫颈锥切术治疗的122例患者，分为研究组1(n＝86)和对照组1(n＝36)；将接受子宫全切术治疗的66例患者，分为研究组2(n＝43)和对照组2(n＝23)。对研究组1、2患者，采取派特灵治疗，对照组1、2患者，采取重组人干扰素治疗。分别于治疗结束后第(60±7)、(120±7)天，采用第2代杂交捕获技术(HC2)，对所有患者进行HR-HPV检测。4组患者术后HR-HPV感染治疗有效率，采用χ2检验进行比较。本研究遵循的程序符合2013年新修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。患者接受药物治疗前，均签署临床研究知情同意书。研究组1与对照组1，研究组2与对照组2患者的年龄、术前宫颈病变分级构成比等一般临床资料分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
研究组1患者术后HR-HPV持续呈阳性的治疗有效率为77.9%(67/86)，显著高于对照组1的27.8%(10/36)，并且差异有统计学意义(χ2＝27.393、P<0.001)。研究组2与对照组2患者术后HR-HPV持续呈阳性的治疗有效率分别为62.8%(27/43)与39.1%(9/23)，2组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
派特灵对因宫颈病变行宫颈锥切术和子宫全切术后HR-HPV持续呈阳性治疗有效，尤其是对于宫颈锥切术后患者。由于本研究纳入患者相对较少，派特灵治疗宫颈病变术后HR-HPV持续呈阳性的疗效，仍然有待大样本、多中心、随机对照试验进一步研究、证实。
版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅。光盘如有质量问题，请向编辑部调换。
高危型人乳头瘤病毒(high risk-human papillomavirus，HR-HPV)持续感染，是导致宫颈癌发生的必要条件[1,2]。HR-HPV感染的检测与治疗，在妇科领域越来越受关注。对于HR-HPV感染导致的宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasm，CIN)或宫颈癌患者，采取手术治疗后，若HR-HPV持续呈阳性，则提示宫颈仍暴露于致病因素，可增加宫颈病变残留或复发风险[3,4,5,6,7]，亦增加患者紧张、焦虑情绪，导致其免疫力进一步下降。如何安全、有效治疗宫颈病变术后HR-HPV持续呈阳性，是目前临床亟待解决的问题。目前国内外尚无针对人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染的特效药物[8]。派特灵是由中国科学院研制的外用纯中药制剂，最先用于治疗尖锐湿疣，对HPV感染及CIN有一定治疗效果[9]。本研究采用多中心、简单随机对照方法，探讨派特灵对宫颈锥切术及子宫全切术后HR-HPV持续呈阳性患者的治疗疗效，为临床治疗该类疾病提供参考。现将研究结果报道如下。
选取2014年4月至2016年6月，于清华大学附属北京清华长庚医院、首都医科大学附属北京友谊医院、吉林大学第一医院、青岛大学附属医院、江苏省江阴市人民医院，因宫颈病变行宫颈锥切术或子宫全切术，术前HR-HPV呈阳性，术后3～12个月HR-HPV持续呈阳性，而术后阴道镜下组织病理学检查结果为CIN1或正常宫颈组织的188例患者为研究对象。其中，接受宫颈锥切术、子宫全切术者分别为122例、66例。根据术后对其HR-HPV持续呈阳性采取的药物治疗方案，将接受宫颈锥切术治疗的122例患者，分为研究组1(n＝86)和对照组1(n＝36)；将接受子宫全切术治疗的66例患者，分为研究组2(n＝43)和对照组2(n＝23)。对研究组1、2患者，采取派特灵治疗，对照组1、2患者，采取重组人干扰素治疗。本研究遵循的程序符合2013年新修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。患者接受药物治疗前，均向其详细告知病情和可选择的治疗方式，征得患者知情同意后，与其签署临床研究知情同意书。
本研究纳入标准：①术后自愿接受定期随访，并配合本研究者；②年龄为25～64岁，有性生活史者；③宫颈病变术前仅行HPV DNA检测结果为HR-HPV呈阳性者；④宫颈锥切术或子宫全切术前、后，活组织病理学诊断结果均为CIN1或CIN2/3者，其中CIN1患者为CIN1持续2年或合并细胞学检查结果为高级别鳞状上皮内瘤变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)；⑤术后3～12个月随访，HR-HPV持续呈阳性者；或合并细胞学检查结果为未明确意义的非典型鳞状细胞(atypical-squamous cells of undetermined signification，ASC-US)/低级别鳞状上皮内瘤变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)，阴道镜下组织病理学检查除外CIN2及以上病变者。排除标准：①妊娠、哺乳期妇女；②急性生殖道炎症者；③肝、肾功能异常者；④不具备随访条件者；⑤合并严重心脏病者，变态反应特异性体质，罹患原发性高血压疾病或糖尿病者；⑥宫颈病变术后3个月随访中，细胞学检查结果为HSIL者，或阴道镜下组织病理学检查结果为CIN2及以上病变者。
对于研究组1、2患者，于月经干净后第4天开始，采用派特灵(批号：201403，北京派特博恩生物技术开发有限公司)于宫颈局部用药，具体治疗方案为：使用1～2 mL派特灵，采用无菌蒸馏水按照1∶50体积比例稀释后，清洁外阴，清理阴道分泌物，采用带尾线的无菌棉球顶端浸润派特灵原液3 mL，将棉球敷于宫颈处3 h后取出；1次/d×3 d，停药4 d，7 d为一个疗程，共计治疗5个疗程。对于对照组1、2患者，采用重组人干扰素阴道泡腾片(规格：8×105 IU/片，批号：S20050075，上海华新生物高技术有限公司)宫颈局部用药，1片/d×10 d为一个疗程，连续治疗3个疗程。2组患者月经期均停药，嘱其治疗过程中避免性生活，治疗结束后至HR-HPV复查前，性生活时使用避孕套。2组患者均于治疗结束后第(60±7)天进行HR-HPV复查。仅对于HR-HPV持续呈阳性者，则于治疗结束后第(120±7)天，再次复查。
采用第2代杂交捕获技术(hybrid capture 2，HC2)，对2组患者检测13种HR-HPV感染情况，即HPV-16、-18、-31、-33、-35、-39、-45、-51、-52、-56、-58、-59、-68。根据HC2试剂盒(批号：DML3000，美国QIAGEN公司)说明书，若检测结果为HPV DNA含量≥1.0 pg/mL，则判断为HR-HPV呈阳性，若为<1.0 pg/mL，则判断为HR-HPV呈阴性。
治疗结束后第1次HR-HPV复查结果显示，若HR-HPV呈阴性，则判断为治疗有效；若HR-HPV持续呈阳性，则进行第2次复查。若第2次复查HR-HPV结果仍呈阳性，则判断为治疗无效[9]。
采用SAS 9.4统计学软件对本研究数据进行统计学分析。采用Ssize软件确定满足本研究统计检验的最小样本量。对于呈正态分布的计量资料，如患者年龄等，采用
±s表示，2组比较，采用成组t检验。对于计数资料，如患者术前宫颈病变分级构成比、HR-HPV持续呈阳性治疗有效率等，采用百分比(%)表示，2组比较，采用χ2检验。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
研究组1与对照组1，研究组2与对照组2患者的年龄、术前宫颈病变分级构成比等一般临床资料分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。研究组1与对照组1，研究组2与对照组2患者一般临床资料比较，见表1。
研究组1与对照组1，研究组2与对照组2患者一般临床资料比较
研究组1与对照组1，研究组2与对照组2患者一般临床资料比较
| 组别 | 例数 | 年龄(岁， ±s) | 术前宫颈病变分级[例数(%)] | 组别 | 例数 | 年龄(岁， ±s) | 术前宫颈病变分级[例数(%)] | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CIN1 | CIN2 | CIN3 | CIN2 | CIN3 | 宫颈癌 | ||||||
| 研究组1 | 86 | 42.0±8.6 | 31(36.0) | 36(41.9) | 19(22.1) | 研究组2 | 43 | 50.0±7.5 | 1(2.4) | 21(48.8) | 21(48.8) |
| 对照组1 | 36 | 40.0±9.1 | 15(41.7) | 16(44.4) | 5(13.9) | 对照组2 | 23 | 52.0±6.4 | 2(8.7) | 10(43.5) | 11(47.8) |
| 检验值 | t＝0.946 | χ2＝1.976 | 检验值 | t＝0.628 | χ2＝2.626 | ||||||
| P值 | 0.346 | 0.744 | P值 | 0.532 | 0.538 | ||||||
注：研究组1与对照组1分别为接受派特灵、重组人干扰素治疗的宫颈锥切术后，HR-HPV持续呈阳性患者；研究组2与对照组2分别为接受派特灵、重组人干扰素治疗的子宫全切术后，HR-HPV持续呈阳性患者。CIN为宫颈上皮内瘤变，HR-HPV为高危型人乳头瘤病毒
研究组1患者术后HR-HPV持续呈阳性的治疗有效率，显著高于对照组1，并且差异有统计学意义(P<0.05)；而研究组2与对照组2患者比较，则差异无统计学意义(P>0.05)。研究组1与对照组1，研究组2与对照组2患者术后HR-HPV持续呈阳性的治疗疗效比较，见表2。
研究组1与对照组1，研究组2与对照组2患者术后HR-HPV持续呈阳性的治疗疗效比较[例数(%)]
研究组1与对照组1，研究组2与对照组2患者术后HR-HPV持续呈阳性的治疗疗效比较[例数(%)]
| 组别 | 例数 | 有效 | 无效 | 组别 | 例数 | 有效 | 无效 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组1 | 86 | 67(77.9) | 19(22.1) | 研究组2 | 43 | 27(62.8) | 16(37.2) |
| 对照组1 | 36 | 10(27.8) | 26(72.2) | 对照组2 | 23 | 9(39.1) | 14(60.9) |
| χ2值 | 27.393 | χ2值 | 3.384 | ||||
| P值 | <0.001 | P值 | 0.066 | ||||
注：研究组1与对照组1分别为接受派特灵、重组人干扰素治疗的宫颈锥切术后，HR-HPV持续呈阳性患者；研究组2与对照组2分别为接受派特灵、重组人干扰素治疗的子宫全切术后，HR-HPV持续呈阳性的患者。HR-HPV为高危型人乳头瘤病毒
根据宫颈病变诊疗原则，目前对于CIN1的治疗越来越趋向于保守治疗，对于CIN1持续2年或细胞学初筛结果为HSIL的CIN1患者，可选择宫颈锥切术治疗；对于细胞学初筛结果为HSIL的CIN2/3患者，目前国内外推荐的治疗方案均为宫颈锥切术[10,11]，其治疗失败率为1%～25%，并且多于术后2年内复发[12]。对于合并其他手术指征的CIN2/3患者，可考虑行子宫全切术；对于无保留生育功能需求、有手术适应证的宫颈癌患者，采取个体化手术治疗方案[13,14]。CIN或宫颈癌患者接受手术治疗后，病变残留或复发风险与术后HR-HPV持续呈阳性、切缘状况、CIN病变级别、宫颈癌病理分级及临床分期等多种因素有关[15]。HR-HPV检测对于预测术后宫颈病变残留与复发具有较高敏感性[3,4,5,6,7]，术后HR-HPV持续呈阳性者，其自然转阴率为6.5%～10.0%[16]。但是，术前HR-HPV阳性宫颈病变者接受手术治疗后，若HR-HPV持续呈阳性，可能给患者带来紧张、焦虑情绪，导致机体免疫力进一步下降。因此，对于宫颈病变术后HR-HPV持续呈阳性者，采取特异性治疗方法，阻断病变复发，可减轻患者紧张、焦虑情绪，提升机体免疫力，为目前妇科临床关注的热点之一。
目前，国内外尚无针对HR-HPV持续呈阳性患者的特异性治疗药物[8]，多数药物均可通过广谱抗病毒药物外用治疗，提升宫颈局部免疫力，达到尽早清除病毒的目的。派特灵是由中国科学院研制的外用纯中药制剂，组方包括大青叶、金银花、苦参、鸦胆子、虎杖、露蜂房等十余味中药制剂，有一定抗肿瘤、抗病原微生物的作用。该药针对HPV感染患者内有湿热下注、外有邪毒侵袭的中医病机，全方合用可发挥清热解毒、利湿止痒、蚀疣除赘的功效。同时，派特灵多种中药成分具有调节机体免疫的作用，可刺激抗体的产生，对淋巴细胞增殖有明显促进作用等。
本研究对宫颈锥切术后HR-HPV持续呈阳性患者，采取派特灵治疗后的治疗有效率为77.9%(67/86)，显著高于采取重组人干扰素治疗者的27.8%(10/36)，并且差异有统计学意义(P<0.05)。这与孙爱君[17]的研究结果一致。对于子宫全切术后HR-HPV持续呈阳性者，采取派特灵治疗后，治疗有效率与采取重组人干扰素治疗者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。究其原因，可能与本研究纳入样本量较小，亦可能与接受子宫全切术治疗的患者中，宫颈癌患者所占比例较高，HSIL所占比例较高，使术后宫颈病变残留及复发风险亦较高，导致HR-HPV基因组与人体基因组整合后，HR-HPV清除困难，而使得药物治疗效果欠佳有关。
HR-HPV持续呈阳性可能由阴道炎症及机体免疫力低等多种因素共同作用所致[18,19,20]。派特灵对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌，均具较高杀灭率[21]，而其对于阴道微生物的杀灭作用，可协同治疗HR-HPV感染，提高阴道免疫力，重建阴道微环境[22]。
本研究的随访时间截至治疗结束后第(120±7)天，尚不能评价派特灵治疗宫颈病变术后HR-HPV持续呈阳性的远期疗效，但是对于短期疗效的随访结果显示，派特灵对宫颈病变术后HR-HPV持续呈阳性者转阴有一定作用，有助于提高机体免疫力，加速病毒清除，从而缓解患者紧张、焦虑情绪。
综上所述，采取派特灵对宫颈病变术后HR-HPV持续呈阳性患者的治疗有效，尤其是对于接受宫颈锥切术后HR-HPV持续呈阳性患者。由于本研究纳入样本量相对较少，对于宫颈病变术后HR-HPV持续呈阳性患者采取派特灵治疗的疗效，仍然有待大样本、多中心、随机对照试验进一步研究、证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
