探讨本研究自行制定的早产儿新生儿重症监护病房(NICU)内早期干预＋出院后早期干预的早期神经发展计划，对其神经系统发育的影响。
本研究采用前瞻性研究方法，选择2017年3月至2018年3月，于广西壮族自治区妇幼保健院NICU住院治疗的204例早产儿(28周≤胎龄<34周)为研究对象。根据早产儿监护人是否同意对早产儿实施早期神经发展计划，将其分为干预组(n＝113，接受NICU内早期干预＋出院后早期干预措施)和对照组(n＝91，仅接受出院后常规随访指导)。对2组早产儿出院后均定期随访，直至其校正胎龄12个月龄时。采用独立样本t检验及秩和检验，对2组患儿一般临床资料、并发症发生情况及住院情况进行比较；采用χ2检验，对2组患儿不同校正胎龄的神经发育评估指标异常率，进行统计学比较。本研究获得本院伦理委员会批准(审查日期：2017年2月27日)，所有受试儿监护人签署临床研究知情同意书。
①2组早产儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、支气管肺发育不良(BPD)、喂养不耐受、败血症、高胆红素血症、轻度窒息及Ⅲ度颅内出血发生率，以及呼吸机使用时间比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。干预组患儿静脉营养时间及住院时间，均短于对照组，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。②干预组患儿校正胎龄40周时的振幅整合脑电图(aEEG)、新生儿20项行为神经测查(NBNA)评分及脑干听觉诱发电位(BAEP)异常率，以及校正胎龄1、3个月龄时的全身运动(GMs)评估异常率，分别为15.0%、15.0%、13.3%、12.4%、9.7%，均显著低于对照组的26.4%、26.4%、24.2%、23.1%、22.0%，并且差异均有统计学意义(χ2＝4.029、P＝0.045，χ2＝4.029、P＝0.045，χ2＝4.035、P＝0.045，χ2＝4.051、P＝0.044，χ2＝5.863、P＝0.015)。③2组患儿校正胎龄34、37周时的aEEG异常率，以及校正胎龄40周时的头颅MRI异常率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。④干预组患儿校正胎龄6、12个月龄时的《Gesell发育量表》大运动行为、精细动作行为、语言行为、适应行为及个人社交行为5项能区发育异常率，分别为7.1%、6.2%，8.8%、7.1%，6.2%、6.2%，8.0%、6.2%，9.7%、7.1%，均显著低于对照组的17.6%、16.5%，19.8%、17.6%，18.7%、17.6%，17.6%、15.4%，20.9%、18.7%，并且差异均有统计学意义(均为P<0.05)。
采取本研究自行制定的早期神经发展计划，对早产儿是安全、有效的，较仅接受出院后常规随访指导的早产儿，可更好促进其中脑损伤高危早产儿的神经系统发育。
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近年来，随着围生医学迅速发展及新生儿重症监护技术提高，早产儿的存活率显著提高。但是，早产儿由于受母亲高危因素和生后早期各种并发症的影响，在后期的生长过程中容易出现神经发育不良[1,2]。Hack[3]研究结果显示，早产儿脑性瘫痪发生率为足月儿的70～80倍，早产儿认知学习障碍发生率也较足月儿明显升高。由于早产儿脑损伤在其临床早期并无特异性症状，若未能及时被发现而采取纠正治疗措施，则可增加其远期致残率和病死率[4]。2015年，刘维民等[5]研究结果显示，自早产儿和极低出生体重儿出院后即对其开始早期干预，可有效降低其脑性瘫痪发生率。本研究采用前瞻性研究方法，制定早产儿早期神经发育计划(Ecerly neurodeveloping for premature infauts，ENPP)对新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)住院治疗的早产儿采取NICU内早期干预＋出院后早期干预措施的早期神经发展计划，探讨其对早产儿神经系统发育的影响，旨在为进一步降低早产儿脑性瘫痪发生率提供参考。现将研究结果报道如下。
2017年3月至2018年3月，于广西壮族自治区妇幼保健院NICU住院治疗的261例早产儿(28周≤胎龄<34周)中，10例伴遗传代谢性疾病、严重先天性畸形、严重颅内出血、重度窒息或于住院期内死亡，47例未按时完成随访而被本研究剔除。最终，选取符合本研究纳入与排除标准的204例早产儿为研究对象。根据患儿监护人是否同意对早产儿实施本研究制定的早期神经发展计划，将其分为干预组(n＝113，接受NICU内早期干预＋出院后早期干预措施)和对照组(n＝91，仅接受出院后常规随访指导)。本研究获得医院伦理委员会的批准(审查日期：2017年2月27日)，所有患儿监护人签署临床研究知情同意书。
本研究纳入标准：28周≤胎龄<34周的早产儿。排除标准：①伴遗传代谢性疾病、严重先天性畸形、Ⅳ级颅内出血、重度窒息者；②住院期内死亡者；③中途退出者；④未按时完成随访者。
对干预组早产儿施行NICU内早期干预＋出院后早期干预的早期神经发展计划，具体干预措施如下。①建立NICU早期干预制度：早产儿在本院NICU住院期内，由专业康复治疗师对监护人讲解NICU内早期干预的内容和目的，征得监护人的理解与配合，并签署《高危儿早期干预同意书》，建立高危早产儿随访档案。②NICU内早期干预：早产儿在NICU住院期内病情稳定后，在常规治疗基础上，即可开始给予早期干预，主要项目包括听力刺激，由NICU护士有意识与早产儿交流、播放母亲的声音或音乐；前庭功能训练，由康复治疗师将早产儿头部进行不同方位变化，进行前庭刺激；视觉刺激，由康复治疗师采用颜色鲜艳的红球引逗早产儿视觉注意；运动刺激，对早产儿适当进行竖头、俯卧位抬头及被动翻身运动刺激；其他还包括全身抚触、姿势管理、捏脊等。上述NICU内早期干预项目，每日全部进行1次，每次15 min。③出院后早期干预：采取个性化"婴儿-家长-专业人员"的早期干预模式，出院后立即开始施行。综合各个月龄段早产儿的发育异常情况及神经心理发育特点，按照鲍秀兰[6]提出的早期干预措施对干预组早产儿进行干预，主要项目包括婴儿健身法(按摩、体操及三浴锻炼)，引导式教育(听觉、前庭功能、视觉、认知、运动功能及环境干预)等。所有上述干预项目的训练强度和时间，以不影响患儿的一般生活为度。若患儿出院随访过程中出现异常表现(运动落后、肌张力异常等)，则对其每个月随访1次，并进行相应康复训练。
对照组早产儿在NICU住院期内未采取上述NICU内早期干预措施，其在住院期内按照早产儿管理规范进行管理、治疗，并按照该规范进行出院后常规随访指导。若早产儿出院后随访过程中的神经发育评估结果异常，如出现身体姿势异常、运动落后等，则及时对其进行相应的康复训练。
对2组患儿出院后随访要求：校正胎龄6个月龄内，每个月门诊随访1次；校正胎龄为6～12个月龄，每3个月门诊随访1次，直至校正胎龄12个月龄时。每次随访主要对2组患儿进行系统、详细的体格生长发育和以神经系统为主的发育检查，并进行神经发育评估。
对2组患儿的神经发育评估方法如下。①aEEG检测：对早产儿脑功能进行评估。②脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)及头颅MRI检测：对早产儿听力和脑发育进行评估。③新生儿20项行为神经测查(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)评分：可早期评估早产儿运动及神经心理发育情况，满分为40分。若受试儿的NBNA评分<35分，则判断其运动及神经心理发育异常[7]。④全身运动(general movements，GM)评估：对早产儿的运动功能发育进行早期监测、评估，可在3个月龄内发现脑性瘫痪等。若受试儿在扭动运动阶段(校正胎龄1个月龄时)，表现为"单调性"GM，或"痉挛-同步性"GM，"混乱性"GM，则被判断为GM评估异常；若受试儿在不安运动阶段(校正胎龄3个月龄时)，表现为"异常性"不安运动或"不安运动缺乏"，则被判断为GMs评估异常[8]。⑤《Gesell发育量表(Gesell developmental schedules)》：包括大运动行为、精细动作行为、语言行为、适应行为及个人社交行为5项能区，可以综合反映婴幼儿的神经心理发育。根据各能区测试结果，可计算各能区发育商。若患儿该能区发育商≥86，则被判断为该能区行为发育正常，若为75～85，则被判断为可疑异常，若<75，则被判断为异常[9]。本研究将各能区发育商<86的可疑异常和异常患儿，均纳入行为发育异常范畴。
对2组受试儿神经发育评估的时间点设定如下。在校正胎龄为34、37、40周时，进行aEEG检查；校正胎龄为40周时，进行NBNA评分、BAEP及头颅MRI检测；校正胎龄为1、3个月龄时，进行GMs评估；校正胎龄为3、6、9、12个月龄时，应用《Gesell发育量表》，计算患儿各能区发育商。对神经发育评估的质量控制：参加本研究神经发育评估的调查测试人员，均经过NBNA评分、GMs评估及《Gesell发育量表》课程学习、培训，并且获得合格证书。对受试儿进行神经发育评估时，测试人员事先不知道被测者组别，以排除主观干扰，使用统一调查方法与工具。对本研究数据资料均实施质量控制，抽检复核准确率为100%。
本研究数据资料采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学处理。对受试儿胎龄、出生体重等呈正态分布的计量资料，采用
±s表示，2组比较采用两独立样本t检验；对呼吸机治疗时间、静脉营养时间及住院时间等呈非正态分布的计量资料，采用M(P25～P75)表示，2组比较采用秩和检验。对新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)，支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等并发症发生率，以及aEEG、NBNA评分、BAEP、头颅MRI检查等神经发育各项评估指标异常率等计数资料，采用百分比(%)表示，2组比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2组患儿胎龄，出生体重，小于胎龄儿占比，母亲合并Ⅱ～Ⅳ期绒毛膜羊膜炎患儿占比，NRDS、BPD、喂养不耐受、败血症、高胆红素血症、轻度窒息及Ⅲ度颅内出血发生率，以及呼吸机治疗时间比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。干预组患儿静脉营养时间及住院时间，均短于对照组，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患儿一般临床资料、并发症及住院情况比较，见表1。
2组早产儿一般临床资料、并发症及住院情况比较
2组早产儿一般临床资料、并发症及住院情况比较
| 组别 | 例数 | 胎龄(周， ±s) | 出生体重(g， ±s) | 小于胎龄儿[例数(%)] | 母亲合并Ⅱ～Ⅳ期绒毛膜羊膜炎[例数(%)] | NRDS[例数(%)] | BPD[例数(%)] | 喂养不耐受[例数(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 干预组 | 113 | 31.5±1.5 | 1 611±366 | 20(17.7) | 11(9.7) | 41(36.3) | 21(18.6) | 31(27.4) |
| 对照组 | 91 | 31.2±1.6 | 1 611±370 | 18(19.8) | 8(8.8) | 28(30.8) | 18(19.8) | 26(28.6) |
| 检验值 | t＝-1.436 | t＝-0.004 | χ2＝0.144 | χ2＝0.053 | χ2＝0.685 | χ2＝0.047 | χ2＝0.032 | |
| P值 | 0.153 | 0.996 | 0.704 | 0.818 | 0.408 | 0.829 | 0.857 |
| 组别 | 例数 | 败血症[例数(%)] | 高胆红素血症[例数(%)] | 轻度窒息[例数(%)] | Ⅲ度颅内出血[例数(%)] | 呼吸机使用时间[d，M(P25～P75)] | 静脉营养时间[d，M(P25～P75)] | 住院时间[d，M(P25～P75)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 干预组 | 113 | 25(22.1) | 91(80.5) | 11(9.7) | 5(4.4) | 0(0～6) | 14(5～30) | 21(14～39) |
| 对照组 | 91 | 15(16.5) | 80(87.9) | 8(8.8) | 3(3.3) | 1(0～9) | 25(6～37) | 31(19～45) |
| 检验值 | χ2＝1.017 | χ2＝2.025 | χ2＝0.053 | —a | Z＝-1.002 | Z＝-2.334 | Z＝-2.835 | |
| P值 | 0.313 | 0.155 | 0.818 | 0.734 | 0.316 | 0.020 | 0.005 |
注：a采用Fisher确切概率法。干预组患儿接受NICU内早期干预＋出院后早期干预措施，对照组患儿仅接受出院后常规随访指导。NICU为新生儿重症监护病房，NRDS为新生儿呼吸窘迫综合征，BPD为支气管肺发育不良
2组患儿不同校正胎龄的神经发育各项评估指标异常率比较结果如下。①干预组患儿校正胎龄40周时的aEEG、NBNA评分及BAEP异常率，以及校正胎龄1、3个月龄时的GMs评估异常率，均显著低于对照组，并且差异均有统计学意义(均为P<0.05)。②2组患儿校正胎龄34、37周时的aEEG异常率，以及校正胎龄40周时的头颅MRI异常率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。③干预组患儿校正胎龄6、12个月龄时的《Gesell发育量表》大运动行为、精细动作行为、语言行为、适应行为及个人社交行为5项能区发育异常率，均显著低于对照组，并且差异均有统计学意义(均为P<0.05)。2组患儿不同校正胎龄的神经发育各项评估指标异常率比较，见表2、表3。
2组早产儿不同校正胎龄的神经发育评估指标异常率比较[例数(%)]
2组早产儿不同校正胎龄的神经发育评估指标异常率比较[例数(%)]
| 组别 | 例数 | aEEG | 校正胎龄40周 | GMs | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 校正胎龄34周 | 校正胎龄37周 | 校正胎龄40周 | NBNA评分 | BAEP | 头颅MRI | 校正胎龄1个月龄 | 校正胎龄3个月龄 | ||
| 干预组 | 113 | 36(31.9) | 25(22.1) | 17(15.0) | 17(15.0) | 15(13.3) | 14(12.4) | 14(12.4) | 11(9.7) |
| 对照组 | 91 | 32(35.2) | 27(29.7) | 24(26.4) | 24(26.4) | 22(24.2) | 18(19.8) | 21(23.1) | 20(22.0) |
| χ2值 | 0.248 | 1.511 | 4.029 | 4.029 | 4.035 | 2.082 | 4.051 | 5.863 | |
| P值 | 0.618 | 0.219 | 0.045 | 0.045 | 0.045 | 0.149 | 0.044 | 0.015 | |
注：干预组患儿接受NICU内早期干预＋出院后早期干预措施，对照组患儿仅接受出院后常规随访指导。NICU为新生儿重症监护病房，aEEG为振幅整合脑电图，BAEP为脑干听觉诱发电位，MRI为磁共振成像。NBNA为新生儿20项行为神经测查，GMs评估为全身运动评估
2组早产儿不同校正胎龄的《Gesell发育量表》各能区发育异常率比较[例数(%)]
2组早产儿不同校正胎龄的《Gesell发育量表》各能区发育异常率比较[例数(%)]
| 组别 | 例数 | 大运动行为 | 精细动作行为 | 语言行为 | 适应行为 | 个人社交行为 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 校正胎龄6个月龄 | 校正胎龄12个月龄 | 校正胎龄6个月龄 | 校正胎龄12个月龄 | 校正胎龄6个月龄 | 校正胎龄12个月龄 | 校正胎龄6个月龄 | 校正胎龄12个月龄 | 校正胎龄6个月龄 | 校正胎龄12个月龄 | ||
| 干预组 | 113 | 8(7.1) | 7(6.2) | 10(8.8) | 8(7.1) | 7(6.2) | 7(6.2) | 9(8.0) | 7(6.2) | 11(9.7) | 8(7.1) |
| 对照组 | 91 | 16(17.6) | 15(16.5) | 18(19.8) | 16(17.6) | 17(18.7) | 16(17.6) | 16(17.6) | 14(15.4) | 19(20.9) | 17(18.7) |
| χ2值 | 5.356 | 5.546 | 5.086 | 5.356 | 7.571 | 6.535 | 4.336 | 4.610 | 4.991 | 6.310 | |
| P值 | 0.021 | 0.019 | 0.024 | 0.021 | 0.006 | 0.011 | 0.037 | 0.032 | 0.025 | 0.012 | |
注：干预组患儿接受NICU内早期干预＋出院后早期干预措施，对照组患儿仅接受出院后常规随访指导。NICU为新生儿重症监护病房
2010年，全球约有1 490万例早产儿出生，而在中国出生的早产儿则占7.8%(约为117万例)，居世界第2位[10]。随着我国早产儿救治水平提高，使其存活率提高，而对其相关神经系统后遗症的研究，越来越受到研究者的关注[11]。早产对儿童健康存在诸多不利影响，可能增加其脑性瘫痪，视觉、听觉、认知及行为障碍等的发生风险[12]。0～1岁是婴儿神经系统发育的关键时期，出生后的环境因素等，对婴儿大脑发育具有较强的刺激及塑造作用[5]。对具有早产、窒息等因素的脑损伤高危儿给予早期综合干预，能通过相关治疗及训练，强化患儿脑细胞功能，从而促进其建立神经通路、恢复受损部位[13]。因此，对脑损伤高危儿进行早期干预非常重要[14]。各级医疗机构相继推行针对早产儿进行早期干预的临床和康复治疗[15]。对早产儿进行早期干预，及时发现问题并予以矫正，可促进其脑结构和功能代偿，使受损大脑得以最大限度康复，并且干预越早，效果越好[16]。
本研究制定的早期神经发展计划，从早产儿在NICU治疗时即开始给予早期干预，并且出院后仍然继续干预的研究结果显示，干预组早产儿静脉营养时间及住院时间均显著短于对照组(P<0.05)，提示基于NICU内早期干预，可改善早产儿吸吮-吞咽功能，促进早产儿喂养的早期形成，缩短早产儿住院时间，降低家庭与社会的负担。aEEG监测对于早产儿脑损伤的早期诊断具有重要价值[17,18]。本研究结果显示，2组早产儿校正胎龄34、37周的aEEG异常率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，干预组早产儿校正胎龄40周时aEEG异常率显著低于对照组(P<0.05)。这提示，NICU内早期干预可能降低早产儿脑损伤的发生率。在校正胎龄达到足月后的2～3 d对早产儿进行NBNA评分，可及时发现其神经行为异常[19]；BAEP可用于对早产儿脑损伤的早期诊断、动态监测和预后判断[20]；头颅MRI预测早产儿运动发育结局的准确度最高，其特异度为98.1%，但是敏感度很低(43.8%)[21]。本研究结果显示，干预组早产儿校正胎龄40周时的NBNA评分及BAEP检查异常率，均低于对照组(P<0.05)，这提示通过NICU内早期干预，早产儿的神经行为发育得到改善。2组早产儿校正胎龄40周时的头颅MRI检查异常率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能与头颅MRI检查诊断脑损伤敏感度低及本研究样本量较少有关。GMs是脑损伤高危儿神经发育的超早期预测工具，国外已广泛用于脑性瘫痪等运动障碍患儿的超早期预测[22]。周金君等[23]研究结果显示，新生儿个体化发育支持和评估项目，可提高胎龄<34周早产儿在足月前的GMs正常率，可能对早产儿的神经发育结局有改善作用。本研究结果显示，干预组早产儿校正胎龄1、3个月龄时GMs评估异常率均显著低于对照组(P<0.05)，与上述报道相符[23]。《Gesell发育量表》可较为全面地评价早产儿神经、心理发育水平，反映早期干预的效果[11]。本研究结果亦显示，干预组早产儿校正胎龄6、12个月龄时，《Gesell发育量表》的大运动行为、精细动作行为、语言行为、适应行为及个人社交行为5项能区异常率，均低于对照组(P<0.05)。这提示，本研究针对早产儿的早期神经发展计划，对其精神、运动发育具有良好的促进作用。
1岁以内是婴儿大脑发育的黄金期，大脑的可塑性和代偿能力强，因此对早产儿进行早期、系统、综合、个体化、专业指导联合家庭参与的干预措施，对脑损伤高危儿及早产儿的精神、运动发育具有良好促进作用[24,25]。对早产儿的早期、持续的综合干预，可显著提高其生命质量[26]。对脑损伤高危儿的早期干预，不仅取决于医务人员，还受到家庭成员早期干预态度及依从性的影响[27,28]。因此，对具有脑损伤风险早产儿，进行早期综合干预的健康宣教需要扩展至每个家庭成员，并需要每个家庭成员的积极参与，才能有助于促进其神经发育，降低脑性瘫换发生率[29]。综上所述，对早产儿采取NICU内早期干预＋出院后早期干预的早期神经发展计划安全、有效，可更好促进脑损伤高危早产儿神经系统发育。
所有作者均声明不存在利益冲突
