探讨早孕期颈项透明层(NT)增厚胎儿染色体异常的发生情况。
选择2016年1月至2019年1月，于广州市妇女儿童医疗中心进行早孕期胎儿NT检查时，发现NT增厚(NT值≥3.0 mm)的1 261例胎儿为研究对象。回顾性分析其临床病例资料。根据胎儿超声诊断结果，将其分为单纯组(n＝1 017，单纯NT增厚胎儿)和合并组(n＝244，NT增厚合并其他结构畸形胎儿)。其中，1 164例胎儿接受介入性产前诊断，以明确胎儿染色体病发生情况，按照其分属的单纯组与合并组，将其分别纳入单纯亚组(n＝965)与合并亚组(n＝199)。对单纯亚组及合并亚组胎儿染色体病发生率，以及这2个亚组胎儿不同NT值范围的染色体病发生率，采用χ2检验进行统计学比较。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》。
①合并组244例胎儿中，合并的其他结构畸形前3位依次为：囊性淋巴管瘤45例(18.4%)、心脏发育畸形44例(18.0%)及脐膨出23例(9.4%)。②接受介入性产前诊断的合并亚组胎儿染色体病发生率为52.8%(105/199)，显著高于单纯亚组的16.9%(163/965)，并且差异有统计学意义(χ2＝123.900，P<0.001)。③接受介入性产前诊断的合并亚组胎儿，NT值范围分别为3.0～3.9 mm、4.0～4.9 mm、5.0～5.9 mm、≥6.0 mm的染色体病发生率分别为34.8%、60.9%、56.3%、67.3%，均分别高于单纯亚组胎儿的10.8%、20.9%、31.4%、42.9%，并且差异均有统计学意义(χ2＝31.400、P<0.001,χ2＝29.453、P<0.001，χ2＝5.676、P＝0.028，χ2＝6.854、P＝0.014)。
早孕期NT增厚合并其他结构畸形胎儿，或者NT值≥6.0 mm胎儿，其发生染色体病的风险均较大。早孕期发现胎儿NT增厚时，应进行胎儿心脏结构筛查。
版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅。光盘如有质量问题，请向编辑部调换。
文献报道，早孕期胎儿颈项透明层(nuchal translucency, NT)增厚与胎儿染色体病(唐氏综合征、神经管缺陷)与先天性心脏病及某些遗传综合征具有一定相关性[1,2,3,4]。约70%唐氏综合征胎儿在早孕期可被发现NT增厚，而在NT增厚胎儿中，20%～50%通过介入性产前诊断可被证实为染色体病，并且随着NT值增加，胎儿染色体病发生率亦显著升高[5]。1992年，Nicolaides等[1]进行的多中心回顾性研究结果显示，当胎儿NT值为3.5～ 4.4 mm时，染色体病发生率约为21.1%，而当NT值≥6.5 mm时，则染色体病发生率增加至64.5%。但是，若胎儿在早孕期被发现为单纯NT增厚时，其染色体病发生率并不高。2014年，Herrera等[6]对超过20 000例胎儿的超声NT值检查结果进行分析的结果显示，71例单纯NT增厚胎儿中，染色体核型异常者仅为7例，染色体病发生率为9.86%；而NT增厚合并其他结构畸形胎儿，如合并鼻骨缺失、心脏畸形等，则其染色体病发生率显著升高，可达50%～70%。因此，本研究对NT增厚胎儿的临床病例资料进行回顾性分析，旨在探讨单纯NT增厚与NT增厚合并其他结构畸形胎儿的染色体病发生率差异，以及胎儿NT增厚程度与染色体病发生率的关系。现将研究结果报道如下。
选择2016年1月至2019年1月，于广州市妇女儿童医疗中心进行早孕期胎儿超声检查，结果显示NT增厚的1 261例单胎妊娠胎儿为研究对象。其胎儿超声检查结果显示，胎儿顶臀长(crown-rump length，CRL)为45.0～83.0 mm[(64.0±4.1)mm]，NT值为3.0～16.4 mm[(4.3± 1.6)mm]，其母亲年龄为8.0～45.0岁[(31.0±5.3)岁]。根据胎儿超声检查结果，将这1 261例胎儿分为单纯组(n＝1 017，单纯NT增厚胎儿)和合并组(n＝244，NT增厚合并其他结构畸形胎儿)。对其中接受介入性产前诊断的1 164例胎儿，按照其分属的单纯组与合并组，将其分别纳入单纯亚组(n＝965)与合并亚组(n＝199)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》。
本研究胎儿纳入标准：①单胎妊娠胎儿；②中国籍母亲孕育胎儿；③进行胎儿超声NT检查的时间为孕妇孕龄为11～ 13＋6孕周时；④胎儿超声检查结果为NT值≥ 3.0 mm，45 mm≤CRL≤84 mm；⑤对胎儿NT厚度测量，严格按照英国胎儿基金会规范进行[1]，并且超声图像应清晰。排除标准：①多胎妊娠胎儿；②胎儿超声检查结果为NT值<3.0 mm, CRL<45 mm或>84 mm者。
孕妇于孕龄为11～13＋6孕周时，接受早孕期胎儿超声排畸筛查，常规测量胎儿NT厚度，并进行胎儿基本结构筛查，主要包括胎儿鼻骨、静脉导管、三尖瓣血流、胎儿CRL、颅内结构、四腔心平面，四肢发育、腹壁连续性及膀胱大小等。当发现胎儿NT值≥3.0 mm时，可建议孕妇选择介入性产前诊断，或者无创产前DNA检测(non-invasive prenatal testing，NIPT)进一步排除胎儿染色体病可能，孕妇在选择前，均被充分告知这2种方法的优、缺点，并签署知情同意书。孕妇的基本信息、早孕期胎儿超声检查数据、介入性产前诊断结果及NIPT结果等资料及相关数据，均记录、保存于Astria超声工作站及本院产前诊断中心数据库中。对本组拒绝接受上述2种方法进一步进行产前诊断的孕妇，在其分娩后，对胎儿出生情况进行电话随访。
胎儿超声检查对NT值测量的要求：胎儿CRL为45～84 mm，胎儿超声图像足够大，超声平面应取胎儿正中矢状面，可清晰显示胎儿NT、皮肤及羊膜形成的3条高回声带。选择NT前、后2侧内缘最宽处，进行多次测量，记录所测量的NT最大数值，即为NT测量结果。若NT值≥3.0 mm，则判断为NT增厚；若NT值<3.0 mm，则判断为NT正常。
对胎儿的介入性产前诊断主要包括：绒毛穿刺术(11～13＋6孕周进行)，羊水穿刺术(16～24孕周进行)及脐血穿刺术(≥ 24孕周进行)。采取穿刺术获取胎儿上述组织样本后，分别采用实时荧光定量聚合酶链反应技术及染色体核型分析技术，对胎儿染色体核型进行分析。2017年后，在孕妇知情同意后，对本研究采集的部分产前诊断的上述组织样本，进一步进行染色体微阵列分析。
孕妇于孕龄为12孕周后，抽取2 mL肘静脉血。从该血液标本中采集胎儿游离DNA，通过高通量测序及生物信息学分析，推算胎儿21-、18-、13-三体综合征的发生风险。
本研究数据资料采用SPSS 16.0统计学软件包进行统计学处理。对染色体病发生率等计数资料，采用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验；对接受介入性产前诊断的2组胎儿不同NT值范围的染色体病发生率比较，采用列联表χ2检验。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
本研究合并组244例胎儿的其他结构畸形主要包括：囊性淋巴管瘤45例(18.4%)，心脏发育畸形44例(18.0%)，脐膨出23例(9.4%)，颅脑发育畸形16例(6.6%)，全身皮肤水肿14例(5.7%)，骨骼畸形8例(3.3%)，胸腹腔积液4例(1.6%)，巨大膀胱、唇腭裂及肾脏发育畸形各2例(0.8%)，以及腹裂、尿道下裂及膈疝各1例(0.4%)。
对接受介入性产前诊断的1 164例NT增厚胎儿进行染色体病分析的结果显示，染色体病发生率为23.0%(268/1 164)，包括21、18、13号及性染色体异常分别为134例(11.5%)、37例(3.2%)、18例(1.5%)及41例(3.5%)，其他染色体核型异常为19例(1.6%)，染色体微缺失综合征为19例(1.6%)。其中，单纯亚组胎儿的染色体病发生率为16.9%(163/965)，显著低于合并亚组胎儿的52.8%(105/199)，并且差异有统计学意义(χ2＝123.900，P<0.001)。
本研究接受介入性产前诊断的1 164胎儿中，700例胎儿的NT厚度为3.0～3.9 mm、247例为4.0～4.9 mm、102例为5.0～5.9 mm、115例为≥6.0 mm，上述4个NT值范围胎儿的染色体病发生率分别为13.1%(92/700)、28.3%(70/247)、28.3%(40/102)及53.9%(62/115)。其中，合并亚组这4个NT值范围胎儿的染色体病发生率，均分别高于单纯亚组胎儿，并且差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
接受介入性产前诊断的2个亚组不同NT值范围胎儿的染色体病发生率比较[%(n/n′)]
接受介入性产前诊断的2个亚组不同NT值范围胎儿的染色体病发生率比较[%(n/n′)]
| 组别 | 例数 | 3.0～3.9 mm | 4.0～4.9 mm | 5.0～5.9 mm | ≥6.0 mm |
|---|---|---|---|---|---|
| 单纯亚组 | 965 | 10.8(68/631) | 20.9(42/201) | 31.4(22/70) | 42.9(27/63) |
| 合并亚组 | 199 | 34.8(24/69) | 60.9(28/46) | 56.3(18/32) | 67.3(35/52) |
| χ2值 | 31.400 | 29.453 | 5.676 | 6.854 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.028 | 0.014 |
注：NT为颈项透明层。n为某NT值范围胎儿染色体异常例数，n′为某NT值范围接受染色体检查胎儿总例数。单纯亚组为接受介入性产前诊断的单纯NT增厚胎儿；合并亚组为接受介入性产前诊断的NT增厚合并其他结构畸形胎儿
文献报道，70%的21-三体综合征胎儿在早孕期通过超声筛查发现NT增厚而被诊断[1]。对胎儿超声对NT值测量的研究发现，胎儿NT增厚，不仅与染色体病(50%为21-三体综合征、25%为18-三体综合征、10%为Turner综合征)有关[7]，还与胎儿先天性心脏病[2]、胎儿宫内感染[8]、胎儿水肿等多种胎儿其他结构畸形有关[9,10,11,12]。
本研究结果显示，NT增厚(NT值≥3.0 mm)胎儿中，约23.0%胎儿伴染色体异常，其中以21号染色体异常为主，约占所有染色体异常胎儿的50.0%(134/268)。这与文献报道的早孕期存在NT增厚高风险胎儿中，18%～70%可被检测出胎儿染色体异常的结果一致[7]。
Socolov等[7]根据Nicolaides等[1]提出，并经英国胎儿医学基金会(Fetal Medicine Foundation)审查的胎儿NT测量标准，即将第99百分位数的胎儿NT值定义为3.5 mm的研究结果显示，胎儿NT值<第95百分位数时、NT值介于第95与第99百分位数之间时、NT值≥第99百分位数(3.5 mm)时，胎儿染色体病发生率分别为0.2%、3.7%、21.1%。因此，很多产前诊断中心亦将NT值≥3.5 mm，定义为胎儿NT增厚。本研究的结果显示，胎儿NT值为3.0～3.9 mm时，单纯组及合并组胎儿的染色体病发生率分别已达10.8%及34.8%(已比较高)。因此，笔者认为，将NT值≥ 3.0 mm作为胎儿NT增厚的判断临界值较为合理。但是，由于缺乏NT值<3.0 mm胎儿的染色体病发生率比较数据，因此是否将NT值为3.0 mm作为国内胎儿NT增厚的判断临界值，尚需进一步研究、证实。
为了探讨NT增厚合并其他结构畸形胎儿的染色体病发生情况，本研究将研究对象分为单纯组(单纯NT增厚胎儿)及合并组(NT增厚合并其他结构畸形胎儿)进行研究的结果显示，单纯组胎儿的染色体病发生率为16.9%。而Herrera等[6]对71例单纯NT增厚胎儿的回顾性分析结果显示，胎儿染色体病发生率为9.86%。本研究的结果高于Herrera等[6]的结果，究其原因可能与2个研究对NT增厚的定义不同有关，Herrara等[6]将NT值≥第95百分位数(2.5 mm)定义为NT增厚，而本研究将NT值≥3.0 mm定义为NT增厚。Pandya等[13]对1 015例胎儿NT增厚(NT值≥3.0 mm)胎儿进行分析的结果显示，胎儿染色体病发生率为19.1%，其中NT值为3～3.9 mm、4～4.9 mm、5～5.9 mm、≥6 mm胎儿的染色体病发生率分别为5.0%、24.0%、51.0%、54.4%。由于NIPT对胎儿染色体病的诊断不具准确性，因此仅对接受介入性产前诊断的1 164例NT增厚胎儿进行染色体病分析。这1 164例NT增厚胎儿中，总体染色体病发生率为23.0%；随着NT值增加，胎儿染色体病发生率从13.1%(NT值为3.0～3.9 mm)增加至53.9%(NT值≥6 mm)，这与Pandya等[13]研究结果基本一致。本研究结果还显示，NT增厚合并其他结构畸形胎儿的染色体病发生率，较单纯NT增厚胎儿显著升高，从34.8%(NT值为3.0～ 3.9 mm)增加至67.3%(NT值≥6 mm)。因此笔者认为，当胎儿超声检查提示胎儿NT增厚合并其他结构畸形时，无论NT增厚的程度如何，均强烈建议孕妇采取介入性产前诊断，以排除染色体病可能。
文献报道，胎儿NT增厚与胎儿的很多其他结构畸形相关。Souka等[12]对染色体核型正常的6 153例NT增厚胎儿的回顾性分析显示，7.3%胎儿合并其他结构畸形。2019年，Tekesin[14]对226例NT值≥3.5 mm胎儿的临床资料进行回顾性分析显示，51.8%(115/226)胎儿合并其他结构畸形，其中染色体异常为23例(20.0%，23/115)；胎儿合并的其他结构畸形主要包括先天性心脏病、腹壁缺陷、骨骼畸形及神经系统畸形等。本研究244例NT增厚胎儿同时合并≥1种其他结构畸形，主要包括囊性淋巴管瘤、心脏发育畸形、脐膨出及颅脑发育畸形等。这与Souka等[12]的研究结果基本一致。Souka等[12]的研究与本研究的结果均显示，先天性心脏病是早孕期NT增厚胎儿合并的最主要其他结构畸形。因此，早孕期发现胎儿NT增厚时，进行胎儿心脏结构筛查，对降低出生缺陷胎儿出生率等，具有重要临床意义。
本研究可能为目前国内病例数最多的关于胎儿NT增厚的回顾性研究。但是，由于为回顾性分析，因此具有一定局限性，主要局限性包括以下几点。①所有胎儿超声检查结果，均为二维声像图，而未进行胎儿三维容积成像，可能由于超声探头的角度问题，而造成对胎儿其他结构畸形测量偏倚，尤其是对胎儿鼻骨缺失的测量，不同角度的测量极有可能出现假阳性结果。因此，对NT增厚胎儿进行三维容积成像，可降低检出胎儿其他结构畸形的假阳性率。②早孕期孕妇的胎儿超声检查，由于受到仪器分辨率影响，部分胎儿心脏发育畸形的超声诊断结果并不十分明确，而一些多发畸形胎儿，尚未得到后期超声检查结果的验证就已被引产，因此这些超声诊断结果可能不准确。③部分早孕期胎儿超声捡查发现的单纯NT增厚胎儿，可能在中孕期才被发现存在其他结构畸形或宫内发育迟缓，而对这部分胎儿生后，未进行进一步严格随访，从而可能导致本研究数据偏倚。④由于多数根据胎儿超声检查结果被诊断为胎儿多发畸形的孕妇，直接选择终止妊娠，并且拒绝做胎儿染色体核型分析，亦可能导致本研究胎儿染色体病发生率的统计出现偏倚。
所有作者均声明不存在利益冲突
