
静脉血栓栓塞症(VTE)是指静脉血管管腔内血液异常凝结,形成血栓而使血管完全或部分阻塞引起血液循环障碍,由此导致的一系列相关病理生理改变的临床疾病。VTE主要包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞。妊娠期VTE是一种非常严重的,具有潜在致死性的妊娠并发症。VTE是可预防性疾病,早预防、早发现、早治疗是避免VTE严重后果的重要原则。对妇产科患者利用VTE风险评估模型进行评估,可科学、有效、及时鉴别诊断VTE高危患者,而对其及时采取个性化预防措施,可降低女性患者VTE发生率。目前在妇产科领域研究和应用较为广泛的VTE风险评估模型包括:Caprini、Rogers、Autar及Khorana风险评估模型等。笔者分别拟就妇科与产科领域常用VTE风险评估模型的研究现状进行阐述,旨在为妇产科医师对VTE高危患者的评估提供参考。
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静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)是指静脉血管管腔内血液异常凝结,形成血栓而使血管完全或部分阻塞,引起血液循环障碍,由此导致的一系列相关病理生理改变的临床常见疾病。VTE主要包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism),二者是VTE在不同部位的临床表现形式;而颅内静脉窦血栓形成及卵巢静脉血栓形成等临床少见[1]。妊娠期VTE是一种非常严重,而且具有潜在致死性的妊娠并发症[1]。VTE起病隐匿、极易造成患者猝死[1]。
妇科疾病因解剖位置特殊,开腹手术操作、恶性肿瘤、腹腔镜操作、激素使用等[2],均可导致患者发生VTE。妊娠妇女发生VTE的风险,是非妊娠期的5~10倍,而产褥期发生VTE风险则更高[3]。肺栓塞是导致西方国家孕产妇死亡的首要原因[3]。目前,随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的普及,经ART受孕妇女妊娠期发生VTE的风险显著增加,特别是因ART引发卵巢过度刺激综合征的妇女,其发生VTE的风险,可较正常受孕孕妇增加100倍[4]。研究表明,VTE作为一种可以预防的疾病,利用VTE风险评估模型对患者进行评估和危险分级,采取个性化预防措施,对于降低VTE发生率、减轻患者生理与经济负担,具有非常重要的意义[5,6]。目前,临床应用的VTE风险评估模型众多,各有其优势和不足,如何指导临床选择有效、实用的VTE风险评估模型鉴别诊断VTE高危患者,是妇产科医师面临的挑战[2,7]。笔者拟就妇科与产科领域常用VTE风险评估模型的研究现状进行阐述,旨在为妇产科医师对VTE高危患者的评估提供参考。
20世纪80年代,Caprini研究团队根据当时已知的20项VTE危险因素,基于对外科手术患者的前瞻性研究及临床经验,制定Caprini风险评估模型。1991年,该模型开始应用于临床。随着对VTE研究的不断深入,于2005年及2010年,Caprini研究团队对该模型中的危险因素进行更新后,制定Caprini风险评估模型(2005年版)与Caprini风险评估模型(2010年版),共计涵盖40余项VTE危险因素[8,9]。其中,Caprini风险评估模型(2010年版)较2005版新增既往浅表静脉血栓病史等危险因素,并更改了部分危险因素的权重,如更改高危患者的人体质量指数(body mass index,BMI)及手术时间与癌症病史、中心静脉置管史等的权重[9]。Caprini风险评估模型(2010年版)主要根据患者罹患VTE的危险程度不同,对40余项危险因素赋值1~5分,按照Caprini评估模型评估总分,将患者分为:低危组(0~1分)、中危组(2分)、高危组(3~4分)和极高危组(≥5分),并分别针对个体得分情况,采取相应预防措施(针对不同危险分层采取相应预防措施)[9]。后续验证性临床试验结果显示,Caprini风险评估模型(2010年版)在骨科、胸外科、整形外科及重症科中,对评估VTE高危患者具有相对可靠的预测和预防价值[10,11,12]。
Stroud等[13]纳入1 123例妇科恶性肿瘤患者进行回顾性验证性临床试验结果显示,Caprini风险评估模型(2010年版)可准确地将后续发生VTE的37例患者识别为VTE极高危患者。该团队认为,该版风险模型可以准确预测VTE极高危患者,而推荐对妇科恶性肿瘤患者术前使用该版模型评估VTE风险,并根据患者得分制定围术期预防措施。尽管大量研究表明,Caprini风险评估模型(2010年版)是预测VTE的有效工具,但是从Stroud等[13]回顾性研究可见,92%被纳入VTE极高危组的患者,在未采取干预措施情况下,其并未发生VTE。针对该问题,上海市同济医院研究人员通过相关研究指出,VTE极高危组应根据危险因素赋值,被进一步细分为2个亚组:极高危亚组(5~7分)、超高危亚组(≥7分),由此可提高该版模型对VTE患者的预测准确性[14]。Barber与Clarke-Pearson[15]纳入17 713例患者进行研究的结果显示,VTE的发生与Caprini风险评估模型(2010年版)评分分组无相关关系,在高危组患者中,VTE发生率为2.5%,而在极高危组中却仅为1.7%。因此,对Caprini风险评估模型(2010年版)可否准确预测妇科肿瘤患者发生VTE的风险程度提出质疑[15]。尽管Caprini风险评估模型(2010年版)纳入的VTE危险因素更多,预测VTE发生风险的准确性疑似更高,但是有学者研究发现,Caprini风险评估模型(2005年版)反而对VTE患者具有更好的分层和预测效力。Caprini风险评估模型由于起步早、外部验证性临床试验多,具有集预测和预防于一体等特点,而获得相对较高的国际认可度,但是其在妇科领域的应用,仍需通过大样本、多中心、随机对照试验对各项VTE危险因素及其权重,进一步研究、完善[16]。
目前,国际上应用的VTE风险评估模型,均基于西方国家的多学科综合数据制定。由于存在东西方人种与妇科疾病特点和医疗水平等差异,在借鉴国际上对VTE风险评估模型研究成果的基础上,我国基于Caprini风险评估模型,制定G-Caprini风险评估模型,即通过回顾性分析确定6项与我国妇科手术后DVT相关的独立危险因素,包括患者年龄≥50岁、罹患原发性高血压疾病、发生静脉曲张、手术时间≥3 h、患者术后卧床时间≥48 h、开腹手术,并且对其各赋值为1分,将患者分为VTE低危(0分)、中危(1分)、高危(2分)和极高危(≥3分) 4类[17]。2017年,我国发布的《妇科手术后深静脉血栓形成及肺栓塞预防专家共识》中提出,推荐使用G-Caprini风险评估模型,对妇科手术患者进行DVT及肺栓塞风险分级,并根据患者被评估的风险等级,对其采取相应预防干预措施[18]。尽管该风险评估模型针对我国妇科手术患者特征而制定,但是目前尚缺乏相关验证性试验对其临床效果进行研究、证实。
2002—2004年,Rogers等[19]对183 069例血管和普通外科手术患者开展术后随访前瞻性研究的结果显示,1 162例发生VTE。该团队采用多因素非条件logistic回归分析,对纳入研究的VTE危险因素进行分析,最终制定包含手术类型、美国麻醉医师协会分级、患者性别与工作单位等15项VTE危险因素及其评分细则的Rogers风险评估模型[19]。该团队对该模型中的每项VTE危险因素赋值为1~9分,按照15项VTE危险因素的评估总分,将患者分为VTE低危组(<7分)、中危组(7~10分)和高危组(>10分)[19]。2012年,美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians)发布的《抗栓治疗与血栓预防临床实践指南(第9版)》中推荐,对接受腹部及盆腔手术的患者,使用Rogers和Caprini风险评估模型,可提高鉴别诊断VTE高危患者的准确性,但是该项指南也指出,Rogers风险评估模型的VTE危险因素评分细则存在不够简易的问题,而使该模型在大规模推广使用方面存在局限性[20]。另一方面,Rogers风险评估模型未将VTE高危患者的个人或家族疾病史等因素考虑在内[19],这也是该模型可能存在的潜在不足。尽管Rogers和Caprini风险评估模型联合使用,可提高对胸外科手术患者VTE高危因素筛选准确性,但是通过对Baber风险评估模型中纳入研究VTE危险因素的数据进行统计学分析指出,该模型在妇科肿瘤患者中,对预测VTE高危患者作用有限[15]。Heft等[21]研究团队尝试将Rogers风险评估模型用于接受盆腔手术治疗的泌尿科和妇科手术患者的VTE高危因素分析,按照该模型对患者进行VTE高危因素评分后发现,VTE高危组中,最终发生VTE的患者仅占0.1%,而实际VTE患者,多数被错误评估为VTE低危或中危患者。由此可见,Rogers风险评估模型难以有效地对VTE高危患者进行充分的危险分层,应限制该模型应用于此类患者,以免造成误判。
Khorana等[22]通过对2 701例妇科肿瘤患者的前瞻性观察,根据肿瘤化疗患者特点,建立包含肿瘤类型、化疗前血小板计数、血红蛋白水平、化疗前白细胞计数和BMI等5项VTE危险因素的Khorana风险评估模型。该模型将肿瘤类型,按照VTE风险程度分为"极高风险"组,包括胃癌和胰腺癌,赋值为2分;"高风险"组,包括肺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤、膀胱癌和睾丸癌,赋值均为1分。将肿瘤患者基于VTE危险因素评估总分,分为VTE低危组(0分)、中危组(1~2分)和高危组(≥3分)。美国、欧洲肿瘤相关临床实践指南[23,24]及我国《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019版)》[25]中,均推荐临床医师在肿瘤患者接受化疗前,使用Khorana风险评估模型评估患者治疗期发生VTE的风险等级,进而指导治疗团队对其提前制定VTE预防措施。
Mulder等[26]对2008—2018年53项关于Khorana风险评估模型,预测肿瘤患者发生VTE的历史数据,进行系统回顾和Meta分析发现,虽然该模型可在肿瘤患者中识别绝大部分VTE高危患者,但是在VTE中、低危组患者中,亦有发生VTE者。该团队认为,这可能与肿瘤类型有关,虽然该模型对总体肿瘤患者具有良好的VTE预测作用,但是不同部位肿瘤患者发生VTE的风险存在差异,该模型对某些类型肿瘤患者不能准确预测,而造成上述漏诊结果。文献报道,Khorana风险评估模型在胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等患者中,对于预测VTE高危患者的作用有限[27,28,29,30],但是其在妇科肿瘤领域对VTE高危患者预测的可靠性尚不明确[26],因此无法简单参照肿瘤领域成功经验,而在妇科肿瘤患者中使用该模型预测其VTE发生风险。由此可见,在妇科肿瘤患者中使用该模型预测VTE的发生,仍有待更多相关研究进行验证[31]。
与Khorana风险评估模型只能在肿瘤患者化疗前评估VTE发生风险不同,Compass-CAT风险评估模型可用于化疗的任何时期,对患者进行VTE发生风险评估[30]。2017年,Grigoris等[30]考虑Khorana风险评估模型在卵巢癌、肺癌等实体肿瘤患者中预测VTE发生的准确性较低,通过多中心、前瞻性随访1 023例肿瘤化疗患者治疗期的多项VTE危险因素,制定Compass-CAT风险评估模型。该模型主要包括患者近3个月住院病史、罹患心血管疾病、肿瘤分期、乳腺癌抗激素疗法或含蒽环类化学疗法、深静脉置管及VTE病史等8项VTE危险因素,分别赋值为1~6分,根据该模型评估总分,将患者分为VTE低/中危组(<7分)、高危组(≥7分),从而优化对乳腺癌、结直肠癌、肺癌和卵巢癌4种常见肿瘤患者的VTE发生风险预测准确性。尽管Compass-CAT风险评估模型建立过程中,纳入研究的乳腺癌患者占60%,但是该团队后期将该模型用于对卵巢癌、肺癌或结肠癌患者的VTE发生风险进行预测时,预测作用未发生显著偏倚。Rupa-Matysek等[32]通过回顾性分析118例肺癌患者的临床病例资料发现,Compass-CAT风险评估模型可识别所有VTE高危患者,因此该研究直接肯定该模型对肺癌患者VTE发生风险的预测价值。Spyropoulos等[33]对3 814例积极接受治疗的卵巢癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌患者进行回顾性外部验证的结果发现,该模型对于高危VTE患者的预测能力仅为中等水平,但是其对无VTE风险患者的预测价值较高。由于Compass-CAT风险评估模型建立至今仅2年,尚缺少单纯针对妇科肿瘤患者发生VTE的验证性研究。该模型应用于临床实践之前,仍需要完善与验证,提高其预测高危VTE患者的准确性和实用性。笔者认为,该模型通过妇科领域的前瞻性研究,有望成为预测妇科肿瘤化疗患者发生VTE风险的有力工具。
DVT常发生于术后长期卧床患者中,起病隐匿,一旦发病,则病情严重、治疗效果差,而血栓形成后综合征、慢性血栓性肺动脉高压等后遗症,更可能极大影响患者健康状况、加重患者及家属身心与经济负担,因此尽早识别和预防,对该病患者的术后康复具有重要意义[34]。1996年,英格兰护理学专家Autar基于骨科患者术后护理,制定包括患者年龄、关节活动度、BMI、手术方式、创伤风险、高危疾病和特殊风险7个模块的Autar风险评估模型。该模型的《Autar深静脉血栓形成评估量表》中,对每个模块赋值为1~7分,按照患者综合得分,将其分为VTE无风险组(<6分)、低风险组(7~ 10分)、中风险组(11~14分)和高风险组(≥15分)。Funda等[35]对大量骨科临床案例进行分析发现,该模型对VTE患者的风险分组,与骨科VTE高危患者术后发生DVT风险具有相关关系。由此可见,该模型对于预测骨科患者术后发生DVT方面可靠性较好。虽然该模型更多关注骨科患者临床特点,如卧床、活动情况等,但是我国部分医院的护理人员,也将其用于妇科患者VTE风险分级。何翠琴与陈新萍[36]将148例妇科手术患者随机分为观察组和对照组的研究结果显示,采用Autar风险评估模型对VTE高危患者进行分级后,实施特殊护理措施的观察组患者VTE发生率更低。Autar风险评估模型在妇科手术患者DVT相关研究中,也得出类似结论,但是由于相关研究纳入样本量均较小,因此无法完全排除发生DVT患者的群体偶然性[37]。Autar风险评估模型已经用于临床二十多年,但是对于该模型的《Autar深静脉血栓形成评估量表》在妇科患者发生VTE风险的预测作用,仍需多中心、大样本、随机对照试验进一步证实[38]。
由于孕产期是女性的特殊时期,其血液处于高凝状态、妊娠子宫压迫盆腔静脉、剖宫产术分娩等原因,均可使孕产妇发生VTE的风险增加,特别是在晚孕期和产褥期发生VTE的风险急剧增加[39],因此评估孕产妇妊娠期及产褥期发生VTE的风险至关重要。目前常用VTE风险评估模型,主要针对非孕期女性的VTE危险因素,如高龄、恶性肿瘤等,这些导致VTE的危险因素,并不适用于普通产科人群。2004年,英国皇家妇产科学会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG)颁布《妊娠期、分娩中及分娩后预防和治疗血栓栓塞性疾病》指南,并在2009年,该指南经RCOG修订后,颁布的第2版上述指南中提出针对孕产妇VTE高危患者的RCOG风险评估模型。该模型将VTE危险因素分为既往危险因素、孕期相关危险因素和暂时性危险因素等3方面。2015年,RCOG颁布的《妊娠及产褥期血栓性疾病:急性期的处理》指南,对2009年版指南的部分VTE危险因素进一步完善,包括孕产妇肥胖、多胎妊娠及ART等,对孕产妇的每项VTE危险因素赋值为1~4分,针对孕产妇的RCOG风险评估模型的不同总分,制定相应预防、处理方案[40]。但是,该模型迄今尚缺乏前瞻性试验研究对孕产妇VTE风险进行评估[40,41]。张丽兴等[42]对42例VTE产妇及50例非VTE产妇采用RCOG风险评估模型进行VTE发生风险评估的回顾性病例对照研究结果显示,该模型预测产妇发生VTE风险,具有较高准确性,其认为该模型在产科领域具有较高应用价值,适合在产科临床长期推广。然而,Tran等[41]采用RCOG风险评估模型与其他模型对于孕期和围生期孕产妇VTE发生风险评估的回顾性研究结果显示,该模型对于VTE高危孕产妇有一定预测作用,但是可能将很大比例孕期或产褥期孕产妇误诊为VTE高危患者,显著增加VTE治疗人数,而导致过度医疗问题。因此,目前对RCOG风险评估模型的预测目标,是在不降低特异度的情况下,最大限度提高预测及识别VTE高危孕产妇的敏感度[41,43]。该模型对确诊的VTE高危孕产妇的建议药物预防阈值,也被显著降低,因此可增加被误诊者经济负担和发生产后出血等风险[43]。该模型建立前期,对于预测VTE高危孕产妇的证据,主要来源于大量观察性研究,该模型的许多VTE评估参数,也仅参考非孕期妇女制定[40]。由此可见,对于RCOG风险评估模型预测VTE高危孕产妇的临床参数,尚需严谨、可靠的前瞻性研究证据进一步验证。
不同于RCOG风险评估模型,Lyon风险评估模型是针对有血栓栓塞病史或血栓形成倾向的高危孕产妇,提供血栓形成或栓塞预防指导[44]。Lyon风险评估模型依托的《Lyon风险评估量表》主要从3方面评估孕产妇的VTE风险[45]:①既往VTE病史;②血栓栓塞或形成相关生物学指标,如蛋白C、S及FV Leiden基因突变等;③其他危险因素,如孕产妇年龄、BMI、卧床史等。再对这3方面进行细分,根据文献报道,并结合积累的临床经验给予每项危险因素赋值为1~6分,对所有VTE高危孕产妇均采取物理性预防措施[44]。对Lyon风险评估模型评分<3分孕产妇,孕期不推荐对其预防性使用低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH)治疗;对于评分为3~5分者,晚孕期推荐对其开始预防性使用LMWH治疗;对于评分≥ 6分者,则在早孕期推荐对其预防性使用LMWH治疗[44]。该模型的《Lyon风险评估量表》针对不同评分孕产妇,提供个性化护理设计思路,这与国际认可度较高的其他孕产妇VTE诊治指南相一致,其主要区别在于对VTE中危孕产妇(评分为3~ 5分),于晚孕期才建议对其使用LWMH预防VTE[20,40,46]。Darguad等[44,45,47]不断对Lyon风险评估模型的评分细则进行完善。尽管该模型未纳入抗磷脂综合征和抗凝血酶缺乏症等VTE高度相关危险因素,但是该模型依然可以为高危VTE孕妇实施安全、有效的产前血栓预防,提供合理建议与必要决策[48,49]。2017年,采用Lyon风险评估模型对542例被临床诊断为VTE高危孕妇进行管理的结果显示,最终无一例发生VTE。由此可见,Lyon风险评估模型可为VTE高危孕妇,于产前提供安全、合理的VTE预防指导[47]。
尽早评估VTE潜在风险、识别VTE高危患者,是妇产科预防VTE工作的重要环节[50]。笔者通过分别列举妇科和产科领域VTE常用风险评估模型,并就这些模型对于预测患者VTE发生风险的优势和劣势总结如下。①目前国际认可度最高的Caprini风险评估模型,在妇科领域预测患者发生VTE风险的实用性较好,而且由其衍生的G-Caprini模型结合我国妇产科患者实际情况,值得临床验证、推广[17]。②Rogers风险评估模型用于妇产领域预测患者发生VTE风险,具备大样本临床试验支持,但是其预测准确度较低,尚需对该模型进行进一步优化,推荐将该模型与其他风险评估模型联合使用,达到准确预测VTE患者的目的[51]。③Khorana与Compass-CAT模型,可用于针对妇科肿瘤患者的VTE预测。虽然Compass-CAT模型仍然处于早期研究阶段,尚缺乏多中心、大样本、随机对照试验验证其预测准确性,但是其独特的预测肿瘤患者发生VTE风险的针对性,对评估妇科肿瘤患者发生VTE风险的临床意义较大[33]。④建立DVT相关风险评估模型,更加细化VTE评估细则,有助于为妇产科卧床患者提供可靠的预防DVT护理指导[50]。⑤RCOG与Lyon风险评估模型预测患者发生VTE的风险,更加偏向产科患者,RCOG风险评估模型的临床应用认可度更高、对VTE患者防治效果好,但是也存在用药阈值低的弊端;后者主要针对既往有VTE病史或有血栓形成倾向的高危孕产妇,但是其评分细则,尚待进一步完善[47]。目前,虽然上述VTE风险评估模型在国际上的合理应用已经初见成效,但是我国相关研究仍然处于相对落后水平,国内对妇产科患者的VTE预防及治疗,在临床上尚有较大难度,而且对于这些VTE风险评估模型的评估指标,是否符合中国人群特征,亦存在争议[7,16,52]。因此,依据我国妇产科患者特点,研制本土化的敏感度和特异度均高的VTE风险评估模型,是我国妇产科VTE防治工作的首要任务。在吸纳并借鉴成熟的国际VTE风险评估模型的同时,我国妇产科临床需要加快对国际VTE风险评估模型本土化验证性研究,科学地制定临床VTE识别体系和预防策略,推进我国妇产科VTE防治体系的建立与完善。
所有作者均声明不存在利益冲突

























