子宫内膜异位症(EMS)是一种具有恶性行为的良性疾病，关于其发病机制则迄今尚未完全阐明。子宫内膜异位病灶可能由子宫内膜间充质干细胞(eMSC)或骨髓来源干细胞群(bMSC)转移、种植、分化而来，同时免疫细胞分泌多种炎症介质，可引发炎症级联反应，为EMS患者子宫内膜组织生长、侵袭提供局部微环境。笔者拟就干细胞、免疫细胞等在EMS发病机制中作用的研究现状进行阐述。
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子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)是指具有活性的子宫内膜腺体或间质出现在子宫体腔以外部位，常导致继发性痛经进行性加重、不孕、月经异常等症状，在育龄女性中EMS发病率约为10%，约40%女性不孕症由EMS所致[1,2]，该病严重降低育龄女性生活质量。为寻找缓解症状、治愈EMS的依据，进而提高育龄女性生活质量，减轻家庭及社会负担，近年国内外学者以子宫内膜间充质干细胞(endometrial mesenchymal stem cells，eMSC)与骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，bMSC)免疫细胞等为切入点，研究EMS发病机制，旨在为临床诊治EMS提供更多思路和指导。
人类子宫内膜以月为周期再生，子宫内膜基底层干细胞、祖细胞，可能在雌激素介导下参与完成这一过程[3]。同时，在子宫内膜异位病灶处也发现eMSC样细胞群。由此推测，EMS的发生过程可能与干细胞有关。
Xu等[4]自在位及异位子宫内膜中分离出eMSC，并证实eMSC在月经期的自我更新能力，较增殖期及分泌期更强。由此推测，eMSC既参与正常月经周期子宫内膜功能层修复，又与EMS发生、发展密切相关[4]。其中，脱落的子宫内膜有2种来源：①新生儿期的子宫出血，即5%女性胎儿子宫内膜对孕激素不具有抵抗作用，因此在母胎循环中的孕酮作用下发生蜕膜化，出生后子宫内膜剥脱，导致子宫撤退性出血，而新生儿期剥脱子宫内膜及其中的干/祖细胞，可逆流至盆腔及卵巢，并黏附于此，处于休眠状态[5]，直至乳房发育及月经来潮后，异位eMSC及子宫内膜上皮祖细胞，在雌二醇激活下，发生自我增殖及分化，使异位子宫内膜病灶发生、发展；②青春期后月经来潮，子宫内膜干细胞或祖细胞随脱落子宫内膜逆流至盆腔，黏附于盆腔间皮细胞并生长，即导致EMS的经典"经血逆流学说"[6]。异位子宫内膜与在位子宫内膜相似，在月经期脱落的主要是子宫内膜腺细胞，而子宫内膜基质细胞不易脱落而沉积，基质细胞容纳招募而来的祖细胞和转分化细胞[7]。异位子宫内膜组织中的eMSC，并不存在体细胞突变[8]，而是发生微小RNA(microRNA，miRNA)表达失调与DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体畸变等相关表观遗传学改变，改变关键转录因子表达，进而发生逃逸免疫监视、炎症反应、细胞黏附、血管生成、细胞凋亡负调控等级联反应，因此较在位子宫内膜组织中的eMSC侵袭能力更强[9,10]。eMSC分化成子宫内膜间质成纤维细胞(endometrial stromal fibroblasts，eSF)，从EMS患者体内分离、纯化的eSF(CD146-PDGFRβ+)和eMSC(CD146-PDGFRβ+)，在孕酮和环磷腺苷作用下，均无蜕膜形成，这2种细胞均具有孕激素拮抗作用[3]。蜕膜化功能缺乏，可能是导致子宫内膜异位病灶发生、发展的原因之一[3]。同时，孕激素拮抗、蜕膜化功能缺乏、eSF介导纤维化和黏连，均可能是导致EMS相关不孕原因[5]。另一方面，在从子宫内膜异位病灶中发现在位eMSC的同时，也从在位子宫内膜中发现异位eMSC，因此推出eMSC迁徙可能具有双向性[11]。与在位子宫内膜相比，这些EMS病灶来源细胞表达更高水平细胞角蛋白、Wnt蛋白和上皮-间充质转化蛋白[12]。目前推测，发生遗传及表观遗传改变的异位eMSC迁移回到子宫后，可破坏子宫内膜容受性，而不利于胚胎着床[13]。
骨髓来源干细胞群(bone marrow-derived stem cell populations，BMDSC)，包括bMSC、造血干细胞和内皮祖细胞等，均可能有利于子宫内膜再生[14]。在月经期和子宫内膜增生期，循环中的BMDSC数量增加，直接促进子宫内膜上皮细胞和间质细胞生成[15]。有学者曾在接受骨髓干细胞移植患者的在位子宫内膜中，发现骨髓供体人白细胞抗原产物，并且向雌性EMS小鼠病理模型体内移植雄性小鼠的bMSC后，可在雌性小鼠子宫内膜异位病灶中发现携带Y染色体的子宫内膜细胞[16]。由此判断，BMDSC可迁移至子宫内膜或其异位病灶处，并分化成子宫内膜细胞，BMDSC是异位子宫内膜来源之一[16]。一项针对小鼠EMS病理模型的动物实验结果表明，来自小鼠腹膜子宫内膜异位病灶处的干细胞，可促进异位病灶局部血管化，并可在子宫内膜异位病灶扩散至肺部后，分化为表达肺泡细胞标志物的细胞[12]。这表明，上述干细胞具有多分化潜能[12]。由此可见，eMSC逆向转移和种植学说，可解释盆、腹腔EMS为eMSC随脱落子宫内膜逆行、种植所致，而远处子宫内膜异位病灶及罕见的男性EMS的发生，则可采用BMDSC迁移、分化理论予以解释[17]。C-X-C趋化因子配体(C-X-C chemokine ligand，CXCL)12/C-X-C趋化因子受体(C-X-C chemokine receptor，CXCR)4轴，参与BMDSC向在位和异位子宫内膜组织的募集[15]。BMDSC迁移至子宫内膜或其他部位后，在局部17β-雌二醇达一定水平及微环境条件适宜时，可分化为子宫内膜细胞，参与子宫内膜再生、修复或子宫内膜异位病灶形成[15]。个体生理条件下，孕酮可促进人子宫内膜间质细胞CXCL12和CXCR4表达，趋化BMDSC向子宫内膜聚集，实现子宫内膜修复[12]，使异位子宫内膜组织CXCL12表达显著增加[18]，并且其吸引BMDSC能力明显强于在位子宫内膜组织，因此募集BMDSC至子宫内膜异位病灶的过程，可阻止BMDSC迁移至子宫内膜，从而影响子宫内膜增生和修复[12]。
文献报道，EMS是一种全身性自身免疫性疾病，其特点是子宫内膜异位病灶局部炎症和免疫失调，炎症及其继发纤维化，可导致包括患者盆腔疼痛、消化系统或泌尿系统症状及不孕不育等一系列临床表现[19]。子宫内膜异位病灶局部炎症可能是由子宫流血和异位子宫内膜组织损伤所致，异位子宫内膜组织不同于在位子宫内膜，在月经期间不能脱落，因此血液在EMS病灶内积聚、降解，进而导致活性氧产生，造成细胞死亡，并引发局部炎症反应[17]。与清除机体感染微生物或异物的炎症反应类似，EMS病灶局部炎症反应，可反映机体对异位病灶的清除，因而将炎症细胞趋化至病灶处，而炎症细胞分泌的炎症介质，可维持并放大炎症反应[20,21]。炎症环境使得腹膜表面为逆行子宫内膜、祖或干细胞黏附提供局部微环境[17]。巨噬细胞，胸腺依赖淋巴细胞(thymus dependent lymphocyte，TDL)等免疫细胞及其分泌的炎症介质，均参与EMS发病过程[22,27]。
文献报道，EMS患者腹腔液中巨噬细胞增多[22]。同时，由巨噬细胞分泌至腹腔液中的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α及白细胞介素(interleukin，IL)-8等亦增加，而使腹膜内环境发生改变，从而介导EMS发生、发展[22]。
盆、腹腔中巨噬细胞分泌TNF-α，可刺激腹膜间皮细胞、单核细胞、异位内膜细胞及异位内膜成纤维样细胞分泌多种炎症介质，促进血管新生、炎症反应加重，进而利于异位子宫内膜细胞增殖。TNF-α在EMS发病机制中的作用：①可刺激腹膜间皮细胞分泌IL-8及单核细胞分泌血小板凝集因子，介导盆、腹腔腹膜血管新生，为子宫内膜种植和生长提供充足血供[20]；②促进异位子宫内膜组织释放IL-6，参与异位子宫内膜细胞增殖，进而导致盆腔黏连[23,24,25]；③可协同成纤维细胞生长因子促进子宫内膜基质细胞获取胸苷，完成异位子宫内膜病灶处基质细胞增殖(若仅为TNF-α，则无促进细胞增殖作用)。同时，TNF-α诱导异位子宫内膜细胞和异位子宫内膜成纤维样细胞，释放单核细胞特异性趋化因子单核细胞趋化蛋白-1，使更多单核细胞趋化至异位子宫内膜病灶局部，单核细胞进而活化成巨噬细胞，加重病灶局部炎症反应，形成恶性循环。
EMS患者腹腔液及血清IL-8浓度与EMS症状严重程度和病灶大小、数目呈正相关关系[23]。IL-8除了是一种强有力的血管生成因子外，还可通过提高基质金属蛋白酶活性，增加子宫内膜间质细胞迁移和侵袭能力，并刺激逆行子宫内膜碎片中的子宫内膜间质细胞与腹膜等异位子宫内膜病灶局部纤维连接蛋白发生黏附，从而完成异位子宫内膜的种植、生长和扩散[26]。同时，IL-8的作用，还可解释异位子宫内膜组织不易凋亡的原因，①IL-8可促进子宫内膜间质细胞表达FasL蛋白，从而降低腹腔内自然杀伤细胞、杀伤性T细胞活性，导致机体对异位子宫内膜产生免疫耐受，抑制异位间质细胞凋亡过程；②IL-8趋化粒细胞，活化粒细胞释放多种细胞因子，包括生长因子，以自分泌形式介导PTEN/Akt信号通路活化、上调抗凋亡蛋白survivin和bcl-2表达水平，由此可促进异位子宫内膜间质细胞增殖，抑制异位子宫内膜细胞凋亡[20,21]。
关于EMS发病机制，已有研究从干细胞、免疫细胞等各方面开展，并取得一定成果，在该病治疗研究中，发挥着重要指导作用，如干细胞治疗及免疫调节剂治疗，已经成为EMS研究新方向[19]。目前对EMS发病机制尚未阐明，已有的关于EMS发病机制推断和假说中，仍然存在不能解释的问题，对EMS发病机制过程尚需进行更加深入、全面探讨。值得一提的是，这些关于EMS发病机制的推断及假说，并非独立发挥作用，而是具有相互调节、影响及补充的作用。干细胞、免疫细胞等介导的过程，在EMS发病机制中的作用，迄今尚不明确，这也是未来需要进一步探讨、研究的问题之一。揭示EMS发病机制，是治愈该病的前提，对这一具有恶性行为的良性疾病的发病机制探索，迄今仍然是本领域的研究热点。
所有作者均声明不存在利益冲突
