探讨在长效长方案促排卵前，采取高纯度人尿促性素(HP-hMG)预处理，对接受体外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)-胚胎移植(ET)助孕的不孕女性临床妊娠结局的影响。
选择2018年1月至2019年8月，于中国人民解放军联勤保障部队第九八零医院生殖医学中心进行IVF/ICSI-ET助孕，并采用长效长方案促排卵的171例卵巢储备功能正常的不孕女性为研究对象。回顾性分析其临床病例资料。根据启动促性腺激素(Gn)前是否采用HP-hMG预处理，将其分为研究组(n＝102，采用HP-hMG进行预处理)与对照组(n＝69，未进行预处理)。对2组受试者的一般临床资料、接受IVF/ICSI-ET助孕中相关临床指标、ET相关指标、妊娠结局及助孕相关不良反应发生率等，采用独立样本t检验及χ2检验进行统计学比较。本研究经本院伦理委员会批准(审批文号：2020-KY-129)，所有受试者均签署知情同意书。
①2组受试者年龄、人体质量指数(BMI)、原发不孕者所占比例、不孕年限、基础窦卵泡计数(AFC)，以及基础血清激素，包括卵泡刺激素(FSH)、促黄体激素(LH)、雌二醇及孕酮水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。②2组受试者降调节后血清FSH、LH、雌二醇及孕酮水平，Gn启动日血清FSH及雌二醇水平，Gn使用时间及剂量，人绒毛膜促性腺激素(hCG)日血清LH、雌二醇及孕酮水平，以及移植日子宫内膜厚度比较，差异亦均无统计学意义(P>0.05)。研究组受试者Gn启动日血清LH水平为(1.27±0.81) IU/L，显著高于对照组的(0.46±0.21) IU/L，并且差异有统计学意义(t＝-8.115、P<0.001)。③2组受试者的获卵数、获卵率、MⅡ卵率、正常受精率、优质胚胎率、鲜胚移植率、移植胚胎数、IVF与ICSI比值(IVF/ICSI)、临床妊娠率及自然流产率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。研究组中、重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)及卵巢低反应发生率均为0，显著低于对照组的4.4%及5.8%，并且差异均有统计学意义(χ2＝4.514、P＝0.034，χ2＝6.055、P＝0.014)。
接受IVF/ICSI-ET助孕不孕女性，在长效长方案促排卵前采取HP-hMG预处理，可在不增加Gn使用时间及剂量前提下，降低OHSS及卵巢低反应发生。
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针对不孕女性的体外受精(in vitro fertilization，IVF)/卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)的控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)方案日趋灵活、多样，但促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)长方案，由于具有有效抑制内源性促黄体激素(luteinizing hormone，LH)峰导致的自发排卵这一显著优势，为目前的主流COH方案[1]。长效GnRH-a制剂的使用，既可减少患者注射短效GnRH-a制剂的次数，还可明显改善子宫内膜容受性，有效提高接受鲜胚移植患者的临床妊娠率[2]。因此，临床将长效长方案作为接受辅助生殖技术助孕患者的首次COH首选方案[1]。但是，由于长效GnRH-a制剂对垂体卵巢轴的降调节的抑制程度比短效制剂更高，导致对内源性LH抑制程度也更高，因此在长效长方案中，对促性腺激素(gonadotropin，Gn)的启动时机临床很难准确把握[3]：若在垂体卵巢轴处于过度抑制时启动Gn，会因LH过低导致卵泡生长速度缓慢，或出现卵泡启动数量较少的卵巢低反应情况发生，为避免上述情况，需要患者反复来院监测血清雌、孕激素水平及超声监测窦卵泡发育情况，这给患者造成一定精神和经济压力。本中心在之前研究中发现，在短效长方案促排卵过程中，对卵巢储备功能正常的不孕症患者，从Gn启动第1天至人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG)日，采取高纯度人尿促性素(high-purity human postmenopausal gonadotropin，HP-hMG)进行预处理，可改善卵子质量，并可能提高临床妊娠率[1]。基于窦卵泡早期生长需要维持一定的LH水平[4]，同时避免降调节时间太长，本中心在长效长方案促排卵前，采取HP-hMG预处理，探讨该预处理对不孕症患者临床妊娠结局的影响。现将研究结果报道如下。
选择2018年1月至2019年8月，于中国人民解放军联勤保障部队第九八零医院生殖医学中心，采用黄体期GnRH-a长效长方案做为COH方案，进行IVF/ICSI-胚胎移植(embryo transfer，ET)助孕的、卵巢储备功能正常的171例不孕女性为研究对象。根据启动Gn前是否采取HP-hMG进行预处理，将其分为研究组(n＝102，采用HP-hMG进行预处理)与对照组(n＝69，未进行预处理)。本研究经本院伦理委员会批准(审批文号：2020-KY-129)，所有受试者均签署知情同意书。
本研究受试者纳入标准：①年龄为20～36岁者；②双侧卵巢基础窦卵泡总数为8～20个者；③血清基础卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平<10 U/L者；④月经规律者；⑤卵巢储备功能正常者；⑥不孕原因包括盆腔、输卵管因素，排卵障碍，男方因素及不明原因等者。排除标准：①严重原发性疾病及生殖器异常者；②自身免疫系统疾病者；③罹患子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症等疾病者；④内分泌代谢性疾病者；⑤多囊卵巢综合征患者；⑥既往IVF/ICSI-ET助孕史者。
①垂体降调节标准：若受试者血清FSH水平<5 IU/L、LH水平<5 IU/L、雌二醇浓度<109.8 pmol/L、孕酮水平<1.0 mg/L，并且超声检查显示窦卵泡直径<4 mm，则判断为达到垂体降调节标准。②Gn启动条件：在GnRH-a长效长方案中，给予受试者长效GnRH-a制剂28 d后，若达到垂体降调节标准，并且窦卵泡直径为5 mm左右，血清雌二醇浓度≥109.8 pmol/L，则可启动Gn。③hCG日判断标准：超声检查示受试者双侧卵巢中，直径≥18 mm卵泡数与直径≥14 mm卵泡数的比值≥60%，并且直径≥14 mm卵泡的雌二醇浓度为734～1101 pmol/L时，为注射排卵针hCG时间，因此被称为hCG日，又被称为夜针日、扳机日。④MⅡ期卵母细胞：是指已经排出第一极体处于第2次减数分裂中期的卵母细胞。⑤卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)诊断标准及其分度：OHSS诊断标准，见参考文献[5]。根据临床表现及实验室指标，可将OHSS分为轻、中、重度，具体分度依据，见参考文献[5]。
①研究组：对受试者采用长效长方案，即采用长效GnRH-a制剂-Gn-hCG方案过程中，在启动Gn前，采用HP-hMG预处理，具体如下。于受试者GnRH长效长方案治疗前一周期的黄体中期，对其采用注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(批号：200601，北京博恩特药业有限公司；长效GnRH-a制剂)1.875 mg皮下注射，28 d后，再让其返院进行血清FSH、LH、雌二醇及孕酮水平检测，同时进行窦卵泡发育情况超声监测，以判断是否达到垂体降调节标准。若受试者达到垂体降调节标准，则对其进行注射用HP-hMG(商品名为贺美奇，批号：R12117C，德国辉凌制药有限公司)皮下注射预处理，剂量为75 IU/次×1次/d×(4～8 d)，待超声监测窦卵泡直径均值约为5 mm时，启动Gn，即每日给予注射用重组人促卵泡激素(商品名为果纳芬，批号：BA060389，瑞士默克雪兰诺有限公司)75～150 IU(皮下注射)与HP-hMG 75 IU(皮下注射)促排卵，直至hCG日时，则停用。于hCG日当晚21：00～22：00，对受试者皮下注射注射用重组hCG(商品名为艾泽，批号：BA060224，美国默克公司)250 μg，35～36 h后，让受试者在超声引导下，接受经阴道穿刺取卵。受试者取卵后3 d，当其超声检测结果示子宫内膜厚度≥8 mm，同时血清孕酮水平<1.5 mg/L，并且无OHSS风险时，对其进行鲜胚移植。受试者于取卵当日起，口服地屈孕酮片(商品名为达芙通，批号：362716，美国雅培公司)10 mg/次×2次/d，直至移植日；于移植日起，采用黄体酮软胶囊(商品名为安琪坦，批号：196156，法国Capsugel公司)200 mg/d，阴道给药，进行黄体支持，直至ET后第14天，检测受试者血清hCG水平，判断是否生化妊娠；ET后第28天，对其进行超声检查判断是否临床妊娠。②对照组：受试者除了在启动Gn前未采用HP-hMG预处理4～8 d外，其余治疗过程均与研究组相同。
受试者ET后第14天，若其血清β-hCG水平>10 U/L，则判断为生化妊娠，继续给予黄体支持；于ET后第28天，进行阴道超声检查，观察孕囊个数、着床部位、胚芽及原始心管搏动，若见孕囊及胎心搏动，则判断为临床妊娠。
ET相关指标计算方法：获卵率(%)＝(获卵数/穿刺卵泡数)×100%；MⅡ卵率(%)＝ (MⅡ期卵母细胞数/总获卵数)×100%；正常受精率(%)＝(双原核受精卵数/MⅡ期卵母细胞数)×100%；优质胚胎率(%)＝(优质胚胎数/双原核受精卵数)×100%；鲜胚移植率(%)＝(鲜胚移植周期数/取卵周期数)×100%。妊娠结局及不良反应发生率计算方法：临床妊娠率(%)＝(临床妊娠周期数/移植周期数)×100%；自然流产率(%)＝(自然流产例数/临床妊娠例数)×100%；中、重度OHSS发生率(%)＝发生中、重度OHSS例数/取卵周期数×100%；卵巢低反应发生率(%)＝(获卵数≤4枚的周期数/取卵周期数)×100%。
本研究数据资料采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学处理。对受试者年龄，人体质量指数(body mass index，BMI)，不孕年限，基础窦卵泡计数(antral follicle count，AFC)，血清FSH、LH、雌二醇及孕酮水平，Gn使用时间及剂量，移植日子宫内膜厚度，获卵数及移植胚胎数等呈正态分布的计量资料，采用
±s表示，组间比较采用独立样本t检验。对原发不孕患者所占比例、获卵率、MⅡ卵率、正常受精率、优质胚胎率及鲜胚移植率，IVF与ICSI比值(IVF/ICSI)，临床妊娠率及自然流产率，中、重度OHSS及卵巢低反应发生率等计数资料，采用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验；对于中、重度OHSS及卵巢低反应发生率的组间比较，由于n≥40，并且1≤最小理论频数<5，故采用连续性校正χ2检验。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2组受试者年龄，BMI，原发不孕者所占比例，不孕年限，超声下基础AFC及血清FSH、LH、雌二醇、孕酮的基础水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。接受IVF/ICSI-ET助孕的2组受试者一般临床资料比较，见表1。
接受IVF/ICSI-ET助孕的2组受试者一般临床资料比较
接受IVF/ICSI-ET助孕的2组受试者一般临床资料比较
| 组别 | 例数 | 年龄(岁， ±s) | BMI(kg/m2， ±s) | 原发不孕者[例数(%)] | 不孕年限(年， ±s) | 基础AFC(个， ±s) | 基础血清激素水平( ±s) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| FSH(IU/L) | LH(IU/L) | 雌二醇(pmol/L) | 孕酮(mg/L) | |||||||
| 研究组 | 102 | 28.3±3.2 | 23.3±3.1 | 50(49.0) | 3.3±2.1 | 15.3±2.3 | 6.1±1.3 | 4.8±1.3 | 166.2±16.5 | 0.74±0.23 |
| 对照组 | 69 | 29.0±2.7 | 22.3±3.2 | 39(56.5) | 3.1±2.0 | 15.5±2.3 | 6.3±1.2 | 4.9±1.3 | 163.7±17.8 | 0.76±0.26 |
| 检验值 | t＝-1.332 | t＝0.236 | χ2＝7.363 | t＝0.716 | t＝-0.684 | t＝-1.096 | t＝-0.523 | t＝0.154 | t＝-0.522 | |
| P值 | 0.724 | 0.744 | 0.061 | 0.099 | 0.831 | 0.275 | 0.601 | 0.293 | 0.622 | |
注：研究组为启动Gn前采用HP-hMG进行预处理的卵巢储备功能正常的不孕女性，对照组为启动Gn前未进行预处理的卵巢储备功能正常的不孕女性。IVF/ICSI-ET为体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植，Gn为促性腺激素，HP-hMG为高纯度人尿促性素。BMI为人体质量指数，AFC为窦卵泡计数，FSH为卵泡刺激素，LH为促黄体激素
2组受试者垂体降调节后血清FSH、LH、雌二醇及孕酮水平，Gn启动日血清FSH及雌二醇水平，Gn使用时间及剂量，hCG日血清LH、雌二醇及孕酮水平，以及移植日子宫内膜厚度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。研究组受试者Gn启动日血清LH水平，显著高于对照组，并且差异有统计学意义(P<0.001)。2组受试者接受IVF/ICSI-ET助孕中相关临床指标比较，见表2。
2组受试者接受IVF/ICSI-ET助孕中相关临床指标比较(
±s)
2组受试者接受IVF/ICSI-ET助孕中相关临床指标比较(±s)
| 组别 | 例数 | 垂体降调节后血清激素水平 | Gn启动日血清激素水平 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| FSH(IU/L) | LH(IU/L) | 雌二醇(pmol/L) | 孕酮(mg/L) | FSH(IU/L) | LH(IU/L) | 雌二醇(pmol/L) | ||
| 研究组 | 102 | 2.7±0.4 | 0.43±0.20 | 85.1±11.7 | 0.63±0.25 | 2.9±0.6 | 1.27±0.81 | 88.8±12.8 |
| 对照组 | 69 | 2.8±0.6 | 0.46±0.21 | 85.1±12.5 | 0.61±0.23 | 2.8±0.6 | 0.46±0.21 | 85.1±12.5 |
| t值 | 1.263 | 0.843 | -0.016 | -0.492 | -1.238 | -8.115 | -1.793 | |
| P值 | 0.208 | 0.400 | 0.987 | 0.623 | 0.217 | <0.001 | 0.075 | |
| 组别 | 例数 | Gn使用时间(d) | Gn使用剂量(IU) | hCG日血清激素水平 | 移植日子宫内膜厚度(mm) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| LH(IU/L) | 雌二醇(pmol/L) | 孕酮(mg/L) | |||||
| 研究组 | 102 | 12.7±1.6 | 2 639±573 | 1.4±0.8 | 13 573±3 941 | 0.81±0.24 | 11.4±1.3 |
| 对照组 | 69 | 12.5±1.8 | 2 753±706 | 1.2±0.8 | 13 544±2 316 | 0.85±0.25 | 11.3±1.4 |
| t值 | -1.028 | 0.290 | -1.126 | -0.095 | -1.124 | -0.496 | |
| P值 | 0.305 | 0.772 | 0.262 | 0.924 | 0.262 | 0.620 | |
注：研究组为启动Gn前采用HP-hMG进行预处理的卵巢储备功能正常的不孕女性，对照组为启动Gn前未进行预处理的卵巢储备功能正常的不孕女性。IVF/ICSI-ET为体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植，Gn为促性腺激素，HP-hMG为高纯度人尿促性素。FSH为卵泡刺激素，LH为促黄体激素，hCG为人绒促性素
2组受试者的获卵数、获卵率、MⅡ卵率、正常受精率、优质胚胎率、鲜胚移植率、移植胚胎数、IVF/ICSI、临床妊娠率及自然流产率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。研究组中、重度OHSS及卵巢低反应发生率，显著低于对照组，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。接受IVF/ICSI-ET助孕的2组受试者ET相关指标、妊娠结局及不良反应比较，见表3。
接受IVF/ICSI-ET助孕的2组受试者ET相关指标、妊娠结局及不良反应比较
接受IVF/ICSI-ET助孕的2组受试者ET相关指标、妊娠结局及不良反应比较
| 组别 | 例数 | 获卵数(个， ±s) | 获卵率[%(n/n′)] | MⅡ卵率[%(n/n′)] | 正常受精率[%(n/n′)] | 优质胚胎率[%(n/n′)] | 鲜胚移植率[%(n/n′)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 102 | 14.5±4.3 | 90.5(1 473/1 627) | 89.5(1 318/1 473) | 71.3(940/1 318) | 45.3(426/940) | 75.5(77/102) |
| 对照组 | 69 | 15.1±4.5 | 88.4(1 044/1 181) | 89.4(933/1 044) | 70.5(558/792) | 40.9(228/558) | 73.9(51/69) |
| 检验值 | t＝0.893 | χ2＝3.358 | χ2＝0.008 | χ2＝0.180 | χ2＝2.830 | χ2＝0.054 | |
| P值 | 0.373 | 0.067 | 0.930 | 0.671 | 0.093 | 0.816 |
| 组别 | 例数 | 移植胚胎数(个， ±s) | IVF/ICSI[%(n/n′)] | 临床妊娠率[%(n/n′)] | 自然流产率[%(n/n′)] | 中、重度OHSS发生率[%(n/n′)] | 卵巢低反应发生率[%(n/n′)] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 102 | 1.5±0.9 | 17.2(15/87) | 71.4(55/77) | 10.9(6/55) | 0(0/102) | 0(0/102) |
| 对照组 | 69 | 1.5±0.9 | 25.5(14/55) | 54.9(28/51) | 10.7(3/28) | 4.4(3/69) | 5.8(4/69) |
| 检验值 | t＝-0.019 | χ2＝1.399 | χ2＝3.676 | χ2＝0.001 | χ2＝4.514a | χ2＝6.055a | |
| P值 | 0.985 | 0.237 | 0.055 | 0.978 | 0.034 | 0.014 |
注：a采用连续性校正χ2检验。研究组为启动Gn前采用HP-hMG进行预处理的卵巢储备功能正常的不孕女性，对照组为启动Gn前未进行预处理的卵巢储备功能正常的不孕女性。IVF/ICSI-ET为体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植，Gn为促性腺激素，HP-hMG为高纯度人尿促性素。OHSS为卵巢过度刺激综合征。获卵率(%)＝(获卵数/穿刺卵泡数)×100%；MⅡ卵率(%)＝(MⅡ期卵母细胞数/总获卵数)×100%；正常受精率(%)＝(双原核受精卵数/MⅡ期卵母细胞数)×100%；优质胚胎率(%)＝(优质胚胎数/双原核受精卵数)×100%;鲜胚移植率(%)＝(鲜胚移植周期数/取卵周期数)×100%。临床妊娠率(%)＝(临床妊娠周期数/移植周期数)×100%；自然流产率(%)＝(自然流产例数/临床妊娠例数)×100%；中、重度OHSS发生率(%)＝(发生中、重度OHSS例数/取卵周期数)×100%；卵巢低反应发生率(%)＝(获卵数≤4枚的周期数/取卵周期数)×100%
在自然周期窦卵泡的早期发育过程中，当卵泡直径<10 mm时，女性的血清LH水平很低，仅在卵泡膜细胞表面存在LH受体；LH与其受体结合后，可将卵巢卵泡膜细胞的毛细血管中的胆固醇转化为雄激素，为颗粒细胞在FSH作用下合成雌激素提供底物，并促进颗粒细胞增殖[6]。本中心目前的主流COH方案为长效长方案，即采用GnRH-a长效制剂对垂体进行降调节，以避免产生早发LH峰，但是在促排卵过程中，可能因LH水平过低，而在卵泡生长初期出现LH不足，导致窦卵泡生长速度过缓，或者雌激素增加不良，从而增加Gn使用时间及剂量，增加因Gn使用时间延长而导致的卵泡发育数量过多，导致发生OHSS的风险[7]。此外，早期促排卵时LH水平过低，可使颗粒细胞FSH受体敏感性下降，使得卵巢储备正常女性发生卵泡生长数太少，而导致卵巢低反应[8]。因此，在长方案促排卵过程中及时补充LH，可促进卵泡生长和改善妊娠结局，这已成为生殖医师的共识[9,10,11]。
本研究考虑长效降调针剂可能对垂体的抑制过深，研究组在Gn启动前4～8 d采用HP-hMG进行预处理，而对照组则在Gn启动当天才给予HP-hMG。研究组启动Gn前，使用HP-hMG预处理后，使Gn启动日的血清LH水平与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.001)，这是由于HP-hMG通过其含有9.9 IU的hCG，发挥LH生物学活性的缘故。由于hCG的半衰期较LH长，连续使用hCG可使其血药浓度达到最大，并且保持稳定[12]，这在卵泡发育早期可促使卵泡的膜细胞LH受体发挥LH生物学活性，故研究组LH水平在Gn启动日明显高于对照组。
影响胚胎质量的因素很多，卵子质量是重要的影响因素之一。在卵泡生长早期阶段，适当FSH/LH符合自然周期中卵泡生长所需的内分泌环境，这亦为非降调节方案的优质胚胎率一直高于降调节方案的原因之一[13]。此外，在卵泡生长早期阶段外源性给予LH，也能起到促进卵母细胞成熟及改善胚胎质量的作用[14]。本研究的研究组优质胚胎率(45.3%)与对照组(40.9%)相比，虽然差异无统计学意义，但是有升高趋势。虽然2组受试者通过长效GnRH-a制剂降调节，最大程度抑制内源性LH分泌，但研究组由于HP-hMG预处理，使启动Gn时受试者血清LH水平已经升高到一定水平，这为窦卵泡生长所需的雌激素合成提供充足底物，并提高颗粒细胞FSH受体的敏感性，为获得高质量卵子做好充分准备，从而达到改善胚胎质量、提高临床妊娠率的目的。本研究2组受试者优质胚胎率比较，差异无统计学意义的原因，可能与样本量尚少有关。
本研究结果显示，研究组受试者的OHSS发生率显著低于对照组(P<0.05)，考虑可能原因如下。由于接受GnRH-a长效长方案受试者的血清LH水平过低，故需要延长Gn使用时间及剂量获得成熟卵子，但同时也增加过多卵泡同时发育的风险，而对研究组受试者由于进行HP-hMG预处理，则可减轻血清LH水平过低的情况，从而降低受试者OHSS发生率[7,15]。在早卵泡期，卵泡在FSH和LH协同作用下发育同步，可减少优势卵泡募集，使获卵数降低，从而有效降低受试者的OHSS发生率[16,17]。
经过长效GnRH-a制剂进行垂体降调节后，子宫内膜分布的LH受体敏感性增加，并且通过作用于胰岛素样生长因子结合蛋白1和血管内皮生长因子等，刺激子宫内膜血管生成及内膜生长，从而改善子宫内膜血运及容受性[18,19]。这是接受长效降调节方案受试者比非降调节促排卵方案鲜胚移植成功率高的原因之一。本研究结果显示，研究组受试者经过HP-hMG预处理后，能有效降低OHSS及卵巢低反应发生率，这使得受试者的鲜胚移植机会增高，但由于研究组获卵率及优质胚胎率并未比对照组增高，研究组的鲜胚移植率亦与对照组相当。因此，接受IVF/ICSI-ET助孕的不孕女性，在长效长方案促排卵前采取HP-hMG预处理，鲜胚移植率可达75.5%，临床妊娠率可达71.4%，并且可以有效降低OHSS及卵巢低反应发生率，为临床选择LH的最佳添加时机提供参考。由于本研究的样本量较小，故对本研究结论尚需进一步研究、证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
