急性链球菌感染后肾小球肾炎(acute poststreptococcal glomerulonephritis, APSGN)是儿童常见肾小球疾病。典型APSGN患儿预后良好，通常无需采取特异性治疗。但是，少数不典型APSGN患儿可发生持续大量蛋白尿、反复肉眼血尿，肾组织病理学检查结果以显著系膜增生和(或)C3沉积为主的肾小球肾炎(glomerulonephritis，GN)，病程长，预后差^[1,2,3]。不典型APSGN患儿是否需要采取不同于典型APSGN患儿的更积极治疗措施，目前尚无相关指南可供临床参考；是否需要采取激素和免疫抑制剂治疗，以及其能否改善不典型APSGN患儿预后，亦尚未达成共识。本研究回顾性分析广州市妇女儿童医疗中心12例不典型APSGN患儿的临床病例资料，旨在提高临床医师对本病的认识，为临床治疗该病提供参考。现将研究结果报道如下。

本研究12例患儿，均有急性GN综合征临床表现，伴ASO增高，血清补体C3动态性规律变化，但是由于患儿病程2～4周后仍为持续大量蛋白尿和(或)反复肉眼血尿，因此临床诊断为不典型APSGN。本组患儿临床特点如下。①一般情况：男性患儿为5例，女性为7例；年龄为4～11岁。②血尿：9例(75.0%，9/12)肉眼血尿患儿中，2例持续肉眼血尿4～5周转为镜下血尿，2例反复肉眼血尿分别至病程第8、10周才转为镜下血尿；1例患儿紫癜性肾炎病史4年，此次发生肉眼血尿15 d。③蛋白尿：11例(91.7%，11/12)患儿为肾病水平蛋白尿，其中7例达到肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)诊断标准(即尿蛋白>3.5 g/d，血浆白蛋白<25 g/L，血清胆固醇>5.72 mmol/L)。④肾功能：异常者为6例(50.0%，6/12)。⑤肾活检：本组患儿接受肾活检的时间为病程第21天至2个月。肾组织活检光镜结果示，系膜增生GN为6例，毛细血管内增生性GN为6例；电镜结果示，12例患儿均为系膜区、上皮下或内皮下电子致密物沉积，其中上皮下驼峰状电子致密物沉积为7例；免疫荧光结果示，系膜区和毛细血管襻C3和免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)G沉积为主，或C3沉积为主。⑥激素和(或)免疫抑制剂治疗：对4例患儿进行口服泼尼松1～2 mg/(kg·d)治疗后，视病情减量至停用，疗程为3～12个月；对2例患儿采用甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗后，改为口服泼尼松1～2 mg/(kg·d)维持治疗，视病情减量至停用，疗程6～12个月。⑦随访：随访时间为4个月至3年，所有患儿肾功能正常；4例患儿有镜下血尿，1例感染后有微量蛋白尿患儿，感染控制后尿液分析结果正常，其余患儿尿液分析结果无蛋白尿和血尿。本组不典型APSGN患儿临床资料，见表1。

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表1

本组不典型APSGN患儿临床资料

表1

本组不典型APSGN患儿临床资料

病例(No.)	年龄(岁)	性别	临床表现	血清ASO水平(IU/mL)	血清肌酐浓度(μmol/L)	血浆白蛋白水平(g/L)	血清胆固醇浓度(mmol/L)	血清补体C3水平(g/L)	新月体数目/肾小球数目
1	7	女	浮肿，镜下血尿，肾病水平蛋白尿、高血压	942	115	22.0	6.97	0.65	2/46
2	7	男	浮肿，镜下血尿，肾病水平蛋白尿	953	正常	31.9	7.04	0.40	—a
3	6	女	浮肿、肉眼血尿、肾病水平蛋白尿	1 543	正常	24.7	7.05	0.66	—a
4	8	男	肉眼血尿，肾病水平蛋白尿，肾功能损害。紫癜性肾炎4年病史	1 344	78	24.6	5.15	0.06	35/59
5	8	女	反复肉眼血尿，微量蛋白尿	453	正常	正常	正常	0.75	—a
6	11	男	浮肿、肉眼血尿，肾病水平蛋白尿，肾功能损害	584	214	32.6	4.30	0.39	—a
7	4	女	浮肿、肉眼血尿、肾病水平蛋白尿，肾功能损害	1 073	132	22.6	5.84	0.29	11/22
8	6	女	浮肿，肉眼血尿，高血压，肾病水平蛋白尿，肾功能损害	311	75	23.1	10.60	0.20	3/27
9	8	女	浮肿，反复肉眼血尿，肾病水平蛋白尿	695	正常	26.5	5.59	0.07	—a
10	9	男	浮肿，镜下血尿，高血压，肾病水平蛋白尿	918	正常	33.3	6.02	0.11	—a
11	8	男	浮肿，肉眼血尿，肾病水平蛋白尿，肾功能损害	3 930	203	21.8	3.76	0.12	—a
12	9	女	浮肿，肉眼血尿，肾病水平蛋白尿，肾功能损害	2 130	188	24.9	6.72	0.50	2/35

病例(No.)	肾活检光镜检查结果	激素和(或)免疫抑制剂治疗	随访及转归
1	中重度系膜细胞增生，毛细血管内皮细胞增生，毛细血管襻受压、纤维素样坏死，上皮下系膜区嗜复红	甲泼尼龙15～20 mg/(kg·d)×3 d联合环磷酰胺8～12 mg/(kg·d)×2 d，静脉冲击为1个疗程，治疗3个疗程后，给予泼尼松1.5 mg/(kg·d)口服，病情稳定后剂量递减，治疗12个月后停药	随访3年。尿液分析示微量红细胞，发热时偶有微量蛋白和红细胞增多，热退后尿蛋白消失
2	中至重度系膜细胞弥漫性增生，毛细血管内皮细胞增生，毛细血管襻狭窄，上皮下嗜复红	泼尼松2 mg/(kg·d)口服，病情稳定后剂量递减，治疗12个月后停药	病程10个月时尿液分析结果正常，之后随访14个月时尿液分析未见异常
3	轻～中度系膜细胞增生	泼尼松1 mg/(kg·d)口服，病情稳定后剂量递减，治疗3个月后停药	病程1年后尿液分析结果正常
4	轻度系膜细胞增生，毛细血管内皮细胞增生明显，毛细血管襻狭窄、纤维素样坏死，上皮下嗜复红	—b	病程35 d时尿蛋白转为阴性，肉眼血尿消失。随访2年时，尿红细胞少量、无蛋白尿
5	轻～中度系膜细胞增生、节段性毛细血管内皮增生，上皮下系膜区嗜复红	—b	病程3个月后无肉眼血尿及蛋白尿。随访15个月尿液分析结果正常
6	弥漫性系膜细胞和毛细血管内皮细胞增生，毛细血管襻狭窄，上皮下嗜复红	—b	病程4个月尿液分析结果示尿蛋白呈阴性、红细胞微量。随访1年后，尿液分析结果正常
7	中度系膜细胞增生，局灶节段性毛细血管内皮细胞增生，毛细血管襻纤维素样坏死，系膜区嗜复红	甲泼尼龙15～20 mg/(kg·d)×3 d联合环磷酰胺8～12 mg/(kg·d)×2 d，静脉冲击为1个疗程，治疗3个疗程后，给予甲泼尼龙0.8 mg/(kg·d)口服，病情稳定后剂量递减，治疗6个月后停药	病程5.5个月时尿液分析结果蛋白呈阴性、红细胞少量。随访1.5年时，尿液分析示蛋白呈阴性、红细胞少量
8	中度系膜细胞增生，毛细血管内皮细胞增生，上皮下嗜复红	泼尼松2 mg/(kg·d)口服，病情稳定后剂量递减，治疗6个月后停药	病程6周时肉眼血尿消失，2个月时尿蛋白微量，4个月时尿蛋白呈阴性、尿红细胞微量。随访1年时尿液分析结果正常
9	系膜细胞轻至中度增生，毛细血管内皮细胞增生，系膜区嗜复红	—b	病程4个月无反复肉眼血尿。随访1.5年时尿液分析结果正常
10	弥漫性系膜细胞和毛细血管内皮细胞增生，毛细血管襻狭窄，上皮下嗜复红	—b	病程40 d时尿蛋白+，7个月时尿红细胞及尿蛋白均呈阴性。随访1年时尿液分析结果正常
11	系膜细胞和毛细血管内皮细胞增生，毛细血管襻狭窄，上皮下嗜复红	—b	病程35 d时尿蛋白+，镜下血尿，肾功能好转，病程4个月时尿红细胞多。之后失访
12	系膜细胞和毛细血管内皮细胞增生，毛细血管襻狭窄，上皮下嗜复红	病程2个月后开始口服泼尼松1 mg/(kg·d)，病情稳定后剂量递减，治疗3个月后停药	病程2个月时仍有肉眼血尿、中度蛋白尿，病程3个月时尿蛋白呈阴性，伴镜下血尿。随访6个月时，尿液分析结果正常

注：—^a表示该例患儿肾活检病理检查结果未见到新月体；—^b表示该例患儿未采取激素和(或)免疫抑制剂治疗，仅采取抗感染及对症支持治疗。ASO为抗链球菌溶血素O(正常参考值为0～200 IU/mL)，血清肌酐浓度正常参考值为18～62 μmol/L，血浆白蛋白水平正常参考值为40～55 g/L，血清胆固醇浓度正常参考值为3.4～5.2 mmol/L，血清补体C3水平正常参考值为0.8～1.5 g/L

APSGN是发展中国家儿童最常见肾小球疾病，位列我国儿童泌尿系统疾病之首^[3]。多数APSGN患儿预后良好，而不典型APSGN患儿可能出现长期并发症，甚至恶化为需要长期治疗的慢性肾疾病^[1,2,3]。针对APSGN多采取对症支持治疗，而针对不典型APSGN是否需要采取特殊治疗，以及什么临床指征需要进行免疫抑制剂治疗，免疫抑制剂治疗能否改善其预后等，迄今均尚存争议。

本组APSGN患儿的临床表现不典型，11例为肾病水平蛋白尿，7例已达到NS诊断标准，并且在病程3～4周时，仍持续表现为肾病水平蛋白尿。肾病水平蛋白尿和低蛋白血症在儿童APSGN并不少见。Demircioglu等^[4]报道，48%APSGN患儿有肾病水平蛋白尿，12%患儿有低蛋白血症(血浆白蛋白<25 g/L)。Pinto等^[5]报道，32.5%感染后GN患儿有肾病水平蛋白尿。徐可等^[6]报道，19例接受肾活检的APSGN患儿中，68.3%(12/19)有肾病水平蛋白尿。本组患儿的肾病水平蛋白尿比例高达91.6%(11/12)，是纳入病例均为不典型APSGN患儿之故。

虽然绝大部分APSGN患儿预后良好，仍有<1%患儿可能进展到终末期肾病，但高达20%患儿可出现持续尿液分析结果异常，包括镜下血尿或尿蛋白呈阳性，3%～6%患儿可出现长期高血压^[5]。APSGN是导致患儿发生慢性肾疾病的高危因素，肾病水平蛋白尿、毛细血管外增殖、急性肾损伤和需要血液透析，为APSGN患儿的预后不良因素^[7,8,9]。Wong等^[10]对27例重症APSGN患儿的研究结果显示，18例(66.7%)符合NS诊断或有肾病水平蛋白尿，14.3%(3/21)患儿在4～6年随访中有持续蛋白尿。Dagan等^[11]对125例感染后GN患儿的研究结果显示，22.9%(28/125)有肾病水平蛋白尿，其中接受随访的100例患儿中，6%有高血压、1%有蛋白尿。持续性大量蛋白尿、持续或反复肉眼血尿，是不典型APSGN转为慢性肾疾病趋向的表现^[1,3]。若系膜增生为主、肾小球新月体形成>40%，则提示APSGN患儿预后差^[1]。本组不典型APSGN患儿表现为肾病水平蛋白尿，或符合NS诊断标准，持续或反复肉眼血尿，肾组织活检结果以系膜增生为主、肾小球新月体形成>40%等，提示具有这些临床表现患儿的APSGN有转为慢性肾疾病趋势，须积极干预治疗才有可能改善其预后。

采取有效干预措施、改善不典型APSGN患儿的长期预后，一直是该领域的研究热点。但迄今为止，对不典型感染后GN，包括APSGN的治疗一直存在争议。Zaffanello等^[2]对1998年至2009年，不同治疗策略在预防和治疗儿童APSGN的有效性的9项随机对照试验，进行回顾性分析的结果显示，其中1项研究对新月体性APSGN患儿采取联合免疫抑制剂治疗，并不优于单独采取对症支持疗法的患儿。Nasr等^[12]不建议对儿童或成年人急性感染后GN使用激素和免疫抑制剂治疗，即使有新月体肾炎。其他学者则认为，激素和(或)免疫抑制剂治疗等积极治疗措施，可改善患者预后。Ralf等^[13]研究结果显示，对合并NS并有新月体形成的APSGN患者，需要采取包括激素在内的更积极治疗。Baikunje等^[14]回顾性分析9例感染后GN伴新月体形成的成年患者临床病例资料，其中5例接受激素治疗，另外4例则因血肌酐水平升高不明显(2例)及存在反复呼吸道感染(2例)，而未采用激素治疗的结果显示，5例使用激素患者血肌酐平均水平较4例未用激素患者低，并且预后更好。Kari等^[15]报道1例14个月龄女婴，在发生A组链球菌性咽炎后，出现明显血尿和NS表现，患儿接受肾活检确诊为APSGN后，接受泼尼松龙治疗，其蛋白尿和血尿在治疗后8周内完全消退。Mao等^[16]报道1例临床表现及肾活检结果为新月体APSGN的8岁女性患儿，接受甲泼尼龙和环磷酰胺双冲击治疗后，采取泼尼松龙口服维持治疗，9个月后达到完全临床缓解，随访期内(9个月)未发现激素与免疫抑制剂治疗的严重不良反应。王芳等^[17]报道3例不典型APSGN患儿中，对1例在病程早期应用足量泼尼松(60 mg/d)口服治疗，但尿蛋白控制不满意，而是在泼尼松减量及抗感染治疗后，尿蛋白呈阴性。这为激素治疗不典型APSGN患儿大量蛋白尿的选择时机，提供一定依据。本组6例患儿在感染控制后，并且病程>3周时，仍然呈NS表现，并且肾活检组织病理学表现为系膜增生明显，对6例患儿采取激素和(或)免疫抑制剂治疗后，随访6个月至3年，6例患儿肾功能均正常，其中4例尿液分析结果正常，2例为镜下血尿，预后良好。这亦提示，激素和(或)免疫抑制剂治疗，可改善持续大量蛋白尿和肾组织病理学改变为显著系膜增生的不典型APSGN患儿预后。

临床对于不典型感染后GN，包括对不典型APSGN患者采取包括激素、免疫抑制剂在内的更积极治疗指征，迄今尚未达成统一共识。APSGN患者在病程初期，34%～44%可有肾病水平蛋白尿，但仅2%～7%存在持续大量蛋白尿^[4,18]。低蛋白血症，以及白细胞及中性粒细胞计数、C反应蛋白等炎性指标上升，可能是发生严重肾损害的危险因素^[4]。本研究未采取激素及免疫抑制剂治疗的另外6例患儿中，5例病程初期亦表现为肾病水平蛋白尿，甚至呈NS表现，肾组织病理学表现亦为系膜增生为主或弥漫性肾小球增生性肾炎，甚至有1例病理表现为新月体肾炎，但这5例患儿均在感染控制及对症治疗第3或4周后，尿蛋白减少、肉眼血尿消失、肾功能好转及血浆白蛋白回升；随访4个月至2年余时，除1例随访4个月时尿液分析结果为镜下血尿后失访外，其余均预后良好。

因此笔者认为，对于病程早期(病程3～4周内)表现为肾病水平蛋白尿，或(和)早期肾活检组织病理学结果呈显著系膜增生或新月体形成，临床表现为不典型APSGN患儿，在其感染清除、预防感染再发，急性病程后，若仍然表现为持续大量蛋白尿，则可应用激素和(或)免疫抑制剂治疗，以改善患儿预后。鉴于本研究病例数少，该结论尚需扩大样本量的前瞻性研究进一步证实。