儿童屎肠球菌脑膜炎(EFM)发病率低，但是其导致的患儿死亡率高。由于屎肠球菌具有天然耐药性，并且治疗该病的药物，均难以穿透患儿脑脊液屏障在脑脊液中达到有效血药浓度，而达到对屎肠球菌的抑制及杀灭作用。儿童EFM的临床治疗迄今尚较困难，近年随着耐万古霉素屎肠球菌的产生，更加大了临床对EFM的治疗难度。笔者拟就儿童EFM的病原学、临床表现及诊治特点的最新研究进展进行阐述，旨在加深儿科医师对儿童EFM的认识，从而对该病更好地进行早期诊断及治疗。
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肠球菌为革兰阳性(G+)球菌，是引起医院感染的主要条件致病菌之一。肠球菌广泛分布于自然环境及人与动物消化道内。正常情况下，肠球菌寄居于人体肠道内，在人体免疫力低时，肠球菌利用细菌表面黏附素，通过血液循环到达人体其他脏器，引起多脏器病理生理变化，如可导致尿路感染及颅内感染等[1]。与其他G+球菌相比，肠球菌具有更强的天然耐药性和获得性耐药，因此更容易被诱导产生新的耐药[2]，而使许多常用抗菌药物在治疗肠球菌感染时失败。肠球菌属包括29个种和亚群，对人类致病的主要是粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)，20世纪80年代以来，肠球菌导致的严重感染发生率和患者病死率明显增高[3,4]。屎肠球菌感染导致的脑膜炎患者少见，仅约占肠球菌脑膜炎的10%[5]。
儿童屎肠球菌感染，常见于外科留置导管直接导致的尿路屎肠球菌感染，而颅内屎肠球菌感染导致的儿童屎肠球菌脑膜炎(Enterococcus faecium meningitis，EFM)，则较为少见。EFM患儿病情一般较为危重，EFM导致的患儿死亡率高，约为20%[6]。由于屎肠球菌的耐药性及脑脊液中药物难以达到有效血药浓度等缘故，迄今对EFM患儿的治疗选择尚十分有限[7]，近年随着万古霉素耐药屎肠球菌的出现，使得该病的治疗更加棘手。对EFM患儿的早期识别和干预，可以有效改善患儿预后[8] 。笔者拟就国内外有关儿童EFM的最新研究进展进行阐述，旨在加深儿科医师对儿童EFM的认识，从而对该病更好地进行早期诊断及治疗。
EFM多发生于婴幼儿，特别是≤1岁婴儿[5,9,10,11]。由于婴儿免疫力低下，器官发育尚不成熟，屎肠球菌容易穿透血脑屏障进入颅内，从而导致EFM的发生。EFM患儿多存在高危因素，如早产、导管相关感染等[5]。儿童EFM通常急性起病，患儿以反复发热为突出临床表现[11]，可伴腹胀、腹泻及呕吐等。总体而言，EFM患儿临床表现可不典型，可无脑膜刺激征、意识障碍等，很少出现昏迷、局部神经系统体征等[5]，究其原因，可能与屎肠球菌为条件致病菌，毒力较低有关[5]。由此可见，当临床上具有EFM高危因素婴儿出现不典型脑膜炎临床表现时，需高度警惕EFM可能。
EFM的诊断可参考2016年第26届欧洲临床微生物学和感染病学会(European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases)制定的《欧洲临床微生物和感染病学会急性细菌性脑膜炎诊治指南(2016)》[12]。该指南制定的急性细菌性脑膜炎诊断标准，对儿童EFM也适用[13]。2017年10月，美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America)发布的《2017年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南》[14]，对于细菌性脑膜炎的诊断依据包括：患儿脑脊液乳酸水平升高、核酸扩增实验呈阳性及神经系统影像学改变。由于对儿童EFM的临床诊断，主要依据实验室检查结果进行判断，因此抗菌药物治疗前进行的血液和脑脊液检查结果，更具有临床意义，而且对屎肠球菌病原菌培养的阳性率更高[15]。
儿童EFM的血液学常规检查结果，主要表现为细菌感染征象，血液标本病原菌培养结果呈阳性等。血液学常规检查，对于儿童EFM的临床诊断，具有一定价值。
儿童EFM脑脊液常规检查可见脑脊液：①外观浑浊；②有核细胞数升高；③葡萄糖浓度降低，氯化物水平降低，急性期细菌分解葡萄糖产生乳酸，而使脑脊液pH值下降，故氯化物水平也随之降低[16]；④蛋白质水平升高，由于血脑屏障被破坏，通常患儿脑脊液蛋白水平>500 mg/L；⑤脑脊液涂片和病原菌培养，可见屎肠球菌。对于脑脊液检查结果的病原学报告判读，应结合病原菌呈阳性的发生时间进行分析，不应轻易判读为污染菌，有时需多次采集脑脊液标本进行病原菌培养[7]。
对儿童EFM进行头颅CT/MRI检查，可见患儿双侧侧脑室不对称、脑积水、脑室炎及脑室旁脓肿等。头颅影像学检查，主要用于对儿童EFM的鉴别诊断，早期化脓性脑膜炎患儿的头颅CT检查结果，通常无异常表现，而儿童EFM后期，患儿头颅CT检查可于基底池、大脑纵裂和脉络膜丛显示密度增高影[17]。
对于儿童EFM临床诊断的其他辅助检查还包括如下几种。①细菌16SrRNA检查，对儿童EFM诊断敏感度高，只要有细菌存在，均可通过该方法被检测出来[8]。②核酸扩增实验，对于诊断儿童EFM的敏感度及特异度，均明显高于脑脊液常规检查，具有快速而准确等优势，但是需注意避免脑脊液采集时被污染，防止出现假阳性结果。③脑脊液乳酸水平测定，有助于预测和判断EFM患儿预后[14]，并可鉴别诊断细菌性和非细菌性脑膜炎患儿，细菌性脑膜炎患儿脑脊液乳酸水平> 4.2 mmol/L，明显升高[8]。④脑脊液中降钙素原水平升高，对于诊断儿童EFM的敏感度为96%，特异度为100%，而且脑脊液降钙素原水平检测更适用于神经系统术后脑膜炎患儿的诊断[8]。⑤乳胶凝集试验。⑥鲎溶解试验：目前鲎溶解产物分析，正逐步应用于对EFM患儿的临床诊断。
患儿一旦疑似或被确诊为EFM，应尽快对其进行抗菌药物治疗。在等待实验室检查结果时，可经验性给予EFM患儿抗菌药物治疗。
目前用于临床治疗EFM患儿抗菌药物的3种给药方式如下。①通常情况下采取静脉输注治疗[18]；②口服给药，利奈唑胺的口服生物利用度和静脉输注给药一致，可以采取口服给药治疗[18]; ③鞘内注射，对于在脑脊液中难以达到有效血药浓度的药物，可以选择鞘内注射治疗。但是，目前对于鞘内注射给药方式对患儿的安全性、有效性及其在脑脊液中的药代动力学，均尚知之甚少，应谨慎选择[19]。
由于EFM的特性，对儿童EFM的治疗迄今尚十分困难[9]。在儿童EFM的药敏试验结果出来前，可经验性给予抗感染治疗，针对屎肠球菌可供选择的抗菌药物迄今尚较少[20]。临床对疑似该病患儿，需多次进行细菌培养，最后根据药敏试验结果合理选择抗菌药物进行治疗。对于儿童EFM的治疗，最好选用杀菌剂[21]，而且以血脑屏障透过性好的抗菌药物为最佳[17]。
目前，国内外对于儿童EFM的治疗方案尚未统一。国外对于儿童EFM治疗采用较多的抗菌药物为氯霉素、达福普汀及氨苄西林[22]，而采取万古霉素治愈的EFM患儿仅报道1例[23]。国内文献报道9例EFM患儿采用万古霉素被治愈，2例采用利奈唑胺被治愈[5,10]。国内耐药菌监测表明，屎肠球菌对万古霉素的耐药率较低[24]，而国外屎肠球菌对万古霉素耐药率较高[25]。国内临床对EFM患儿的经验性治疗，笔者推荐使用万古霉素联合1种β-内酰胺类抗菌药物(头孢吡肟、头孢他啶)。
针对屎肠球菌的抗感染治疗：《2017年美国感染病学会医疗相关性脑室炎和脑膜炎治疗指南》[14]、《桑福德抗微生物治疗指南(热病)(新译48版)》[26]及《国家抗微生物治疗指南(2版)》[27]对于儿童EFM的治疗，均提出推荐意见，但是对于EFM患儿治疗的抗菌药物选择、剂量和疗程均不统一[28]。万古霉素治疗脑膜炎时，是否联用糖皮质激素迄今尚存在争议，地塞米松减轻炎症的同时，可减少万古霉素进入脑脊液的量，从而影响万古霉素对脑脊液中细菌的清除[28]。
目前，国内外出现耐万古霉素屎肠球菌，并呈增加趋势[29]，临床上应加强对抗菌药物的管理，尤其是严格把控万古霉素使用的适应证。屎肠球菌的耐药谱在不同地区有一定差异，其对氨苄西林的耐药率超过90%[20,30,31]，应根据药敏试验结果合理选择抗菌药物。屎肠球菌可能存在质粒介导耐药机制，并可通过质粒接合，将耐药基因传递给金黄色葡萄球菌，故加强对屎肠球菌的监测，对于减少耐药菌的传播至关重要[29,31]。国外已有关于耐利奈唑胺屎肠球菌感染的文献报道，最常见的耐药机制是编码23SrRNA的G2576T基因发生突变[32]。不同基因表型的屎肠球菌，对不同抗菌药物的敏感或者耐药不同，因此鉴定屎肠球菌的种类及基因型，对于临床针对性用药非常重要[33]。
儿童EFM可能导致的并发症包括以下几类[29]。①颅内高压：在颅内高压治疗方面，建议给予甘露醇降颅压，甘露醇主要作用为将血管外液体转移到血管内，但是大量使用可引起肾损害，加重脑水肿，因此对于肾功能不全患儿，可使用甘油果糖降颅压。②运动障碍：恢复期EFM患儿，应进行康复训练，减少运动障碍的发生。儿童EFM支持治疗包括：若监测EFM患儿生命体征及血液中电解质水平发现变化，则应及时采取维持内环境稳定，保持液体、营养成分供应，可保障脑血流量供应充足。
对EFM患儿的定期随访，可有效预防后遗症的发生。对EFM患儿给予营养神经治疗，完善脑电图及视觉、听觉诱发电位检查，可早期发现其是否出现视力、听力障碍，一旦出现，可及时治疗，从而改善患儿预后[33]。
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