维生素D是脂溶性维生素，通过其活性形式作用于维生素D受体(VDR)发挥作用。除了调节钙、磷代谢外，维生素D还具有免疫调节、抑制炎症、调节细胞生长分化、促进骨骼生长、抑制肿瘤细胞增殖等多种作用。肾脏病患儿普遍存在维生素D不足。笔者拟就维生素D及其类似物的分类，对肾脏病患儿的肾脏保护作用机制，如合理补充维生素D及其类似物可以通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性、保护足细胞、降低蛋白尿水平、缓解肾脏炎症、延缓肾脏纤维化和预防心血管疾病等多种机制，对肾脏病患儿肾脏发挥保护作用等进行阐述。
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维生素D是人体必需的脂溶性维生素。其经典作用是调节钙、磷代谢，也具有免疫调节、抑制炎症、调节细胞生长分化、促进骨骼生长、抑制肿瘤细胞增殖等多种非经典生物学作用。维生素D不足在肾脏病患儿中普遍存在。维生素D结合蛋白丢失、膳食维生素D不足、日光照射不足及近端肾小管上皮细胞cubilin-megalin-amnionless受体复合物功能障碍等多种因素，均可增加肾脏病患儿维生素D不足风险[1]。
目前，维生素D及其类似物被广泛用于治疗儿童肾脏病。合理使用维生素D及其类似物，对肾脏病患儿具有保护作用。2018年，美国肾脏病基金会制定的"肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)"建议，对于维生素D不足(血清维生素D水平<30 ng/mL)肾脏病患者，均应补充维生素D[2]。笔者拟就维生素D及其类似物分类，对肾脏病患儿的肾脏保护机制的最新研究进展进行阐述。
维生素D是固醇类衍生物，目前已知的维生素D有多种，比较重要的是维生素D2和D3。与维生素D2的体内功能相比，维生素D3组织清除慢、生物利用度高，可以作为治疗维生素D不足患儿的首选药物[3]。
维生素D本身并无生理功能，需要在体内经肝、肾代谢形成维生素D活性形式才具有生理功能。维生素D活性形式包括25-羟维生素D3[25(OH)-D3，骨化二醇]，1，25-二羟维生素D3[1，25(OH)2-D3，骨化三醇]，24，25-二羟维生素D3[24，25(OH)2-D3]等，其中1，25(OH)2-D3为主要形式。
近年来，有许多与维生素D结构相似，而且具有活性维生素D样作用的化学物质，即维生素D类似物被开发，并应用于临床。活化维生素D主要包括25(OH)D3, 1α-(OH)D2(多西骨化醇)，1α-(OH)D3(阿法骨化醇)与1，25(OH)2D3、19-nor-1，25(OH)2D2(帕立骨化醇)及1，25(OH)2OXAD3(马沙骨化醇)等。活性维生素D及其类似物，包括上述骨化三醇、帕立骨化醇和马沙骨化醇等，在人体内均具有完全生物学活性。
帕立骨化醇是选择性维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)激动剂，对甲状旁腺细胞VDR的亲和力强于肠黏膜细胞，而且失活速度相对较快，导致的高钙血症发生率低[4]。该药还具有上调甲状旁腺钙敏感VDR表达、增强甲状旁腺细胞对Ca2+敏感度的作用，其抑制甲状旁腺激素分泌作用强于骨化三醇[5]。
大量蛋白尿是导致肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)患儿维生素D不足的独立危险因素。Hampson等[6]研究结果显示，超过90% NS患儿被确诊时，已经存在维生素D不足。在接受激素治疗NS患儿中，尽管67%患儿同时接受补充维生素D治疗，但是仍然有97%患儿维生素D不足[7]。对NS患儿采取糖皮质激素治疗前，需要对其常规进行血清25(OH)D3浓度检测[8]。在接受糖皮质激素治疗的NS患儿中，补充钙剂的同时，也应补充维生素D[9]。
线粒体是细胞产生ATP、调节Ca2+信号通路、调节活性氧状态和氧化还原反应的基地。维生素D有助于维护足细胞线粒体正常形态。VDR通过不依赖配体方式调控通透性转换孔、维持线粒体完整性，通过内分泌、自分泌和(或)旁分泌作用，刺激机体固有免疫和适应性免疫[10]。T淋巴细胞表面表达VDR，与自然杀伤(natural killer，NK)T细胞和调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)等形成有关[11]。补充维生素D，可以保护NS患儿足细胞结构完整、抑制炎症反应和调节免疫功能[12]。采取糖皮质激素联合维生素D3治疗NS患儿，可以提高患儿血清Treg水平，从而缓解NS患儿病情[13]。由此可见，对肾脏病患儿采取维生素D及其类似物治疗，具有缓解其肾脏炎症的作用。
骨化三醇对NS患儿足细胞有多种调节作用。①诱导足细胞自噬活性下调作用：与减轻足细胞足突消失，减少蛋白尿和肾小球硬化有关[14]。②调节肾小球裂孔隔膜分子nephrin、podocin，α3β1整合素和α/β营养不良蛋白基因和蛋白表达作用：调控足细胞密度，抑制足细胞脱落和减少[15]。③对尿激酶受体调节作用。尿激酶受体结构与足细胞损伤和局灶节段性肾小球硬化的进展有关[16]。调节尿激酶受体，可以更好控制NS患儿蛋白尿[17]。④通过VDR作用调节足细胞乙酰肝素酶启动子活性[18]。对NS患儿采取骨化三醇治疗，可调控其乙酰肝素酶的表达和减少蛋白尿[19]。由此可见，对NS患儿采取维生素D及其类似物治疗，具有减少足细胞丢失，抑制足细胞肥大，改善其超微结构，降低蛋白尿的作用。
维生素D不足与免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A肾病患儿预后差和肾脏病理结果严重程度有关[20]。使用骨化三醇治疗，可有效降低IgA肾病患儿蛋白尿[21]。在IgA肾病大鼠模型中，采取他克莫司联合维生素D治疗，可以恢复大鼠血肌酐、白蛋白、尿素氮和尿酸失调，并且血肌酐和尿酸恢复水平，均较单纯采取他克莫司治疗大鼠更显著[22]。
骨化三醇对IgA肾病患儿肾脏保护作用机制包括以下3个方面。①调节辅助性T(T helper，Th)17细胞/Treg平衡，达到对IgA肾病患儿治疗作用。在IgA肾病大鼠模型中，骨化三醇可调节其Th17细胞/Treg平衡，并降低大鼠蛋白尿。②抑制肾小球系膜细胞增殖，减轻炎症反应，降低蛋白尿。Ki67既是反映细胞过度增殖指标，也是反映肾小球肾炎进展指标。骨化三醇可抑制肾小球系膜细胞增殖，降低Ki67表达和蛋白尿生成[23]。与采取安慰剂和单用他克莫司相比，采取维生素D联合他克莫司治疗IgA肾病患儿，更有助于减少其肾小球系膜细胞增生、肾小球基底膜增厚和炎性细胞浸润，可更好调节NF-κB/TLR4信号通路，降低转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1，白细胞介素(interleukin，IL)-5，-4水平[22]。骨化三醇可以增强血管紧张素受体拮抗剂对降低IgA肾病患儿的降蛋白尿作用。缬沙坦联合活性维生素D治疗比单用缬沙坦治疗，对IgA肾病患儿蛋白尿更有效，不良反应亦更少[24]。③具有潜在预防心血管疾病的作用。骨化三醇通过增强心肌细胞间β-肾上腺素能信号，调节心脏自主神经系统，或通过VDR调节心肌收缩性，发挥预防IgA肾病患儿心血管疾病作用[25]。
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)患儿普遍存在维生素D不足。这主要与该病患儿肾脏损害，以及为了避免日光照射加重病情而采取防晒措施有关。狼疮性肾炎患儿维生素D水平，明显低于非活动性SLE和活动性SLE未伴狼疮性肾炎患儿[26]。在狼疮性肾炎活动期患儿中，血清维生素D水平与SLE活动性呈负相关关系[27]。
维生素D水平与T细胞主要组织相容性复合物Ⅰ类相关抗原A(major histocompatibility complex class Ⅰ chain-related antigens A, MⅠCA)表达显著相关[28]。MⅠCA是狼疮性肾炎组织细胞的生物标志物，可被NK细胞识别，从而诱发狼疮活动。在SLE患儿发作期间，补充维生素D可以帮助恢复患儿免疫系统稳态，有助于减缓狼疮性肾炎进展。狼疮性肾炎患儿较低尿液维生素D基线水平，与其更好预后相关[29]。体外实验结果显示，血清1，25(OH)2D3与狼疮性肾炎患儿Ig拮抗后，可以下调足细胞异常自噬水平[30]。
机体尿液维生素D结合蛋白水平与狼疮性肾炎密切相关，也是导致SLE患儿出现蛋白尿的重要危险因素。尿液维生素D结合蛋白水平与狼疮性肾炎患儿蛋白尿严重程度和肾脏病变活动指数相关[31]。
多数慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患儿合并血清维生素D含量不足。几乎所有继发性甲状旁腺功能亢进症患儿亦存在血清维生素D含量不足。机体充足血清维生素D含量与CKD患儿肾性骨营养不良、继发性甲状旁腺功能亢进症纠正、Klotho和硬化蛋白正常化相关[32,33]。血清维生素D含量不足与肾脏病患儿心血管意外和全因死亡率增加相关[34]。α-Klotho蛋白在肾小管上皮细胞高表达，可通过Klotho-VDR轴介导糖尿病肾病小鼠出现近端肾小管损伤[35]。维生素D参与调节肾小管上皮细胞转化为间充质细胞，诱导细胞周期调节蛋白表达，介导细胞周期阻滞。对于局灶节段性肾小球硬化患儿，维生素D可能延缓其病情进展[36]。在严格控制CKD患儿血压和采取肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)抑制剂，延缓CKD进展的回顾性研究中，患儿血清25(OH)D水平≥20 ng/mL与其更显著的肾脏保护功能有关[37]。由此可见，对CKD患儿采取维生素D及其类似物治疗，可抑制患儿RAAS活性，降低肾小球滤过压。对CKD患儿采取口服维生素D治疗3个月，可以显著降低患儿蛋白尿，而不引起其肾功能恶化等不良事件[38]。因此，维生素D可能是治疗CKD患儿蛋白尿的替代性选择。
维生素D在CKD患儿肾脏内的活化受到抑制，可导致1，25(OH)2D3合成减少。活性维生素D可以调节RAAS活性、刺激红细胞生成、改善机体贫血及减少CKD患儿心血管事件的发生[39]，并且D可以促进机体抗增殖/促凋亡分子表达[40]。1，25(OH)2D3可调控机体凋亡相关基因表达，促进慢性粒细胞白血病细胞系K562凋亡，还可通过调节Ca2+信号招募钙依赖凋亡效应因子Calain和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)12启动凋亡[41]。口服骨化三醇(0.25 μg/次，每周3次)治疗，可显著降低CKD患儿在治疗第8、16和24周时的蛋白尿水平[42]。
帕立骨化醇对CKD患儿具有保护作用，可以抑制机体蛋白尿、肾小球硬化、间质纤维化，防止肾小管萎缩和抑制淋巴管生成，还可通过减少心肌纤维化，对尿毒症大鼠心、肾功能发挥保护作用。该药可降低CKD患儿RAAS活性和血管内皮生长因子mRNA表达。帕立骨化醇、依那普利和阿特拉森坦联合使用，可以产生更强保护力，可防止尿毒症大鼠心、肾损伤，并使心肌细胞直径缩小到正常水平。在帕立骨化醇对CKD患儿血管内皮功能研究中，对CKD患儿采取帕立骨化醇剂量为2 μg/d治疗12周方案治疗，可促进3~4期CKD患儿血管平滑肌和心血管舒张功能改善。依那普利可以增强帕立骨化醇作用，减少单核细胞间质浸润和氧化应激。帕立骨化醇和依那普利联合，可通过调节TGF-β信号通路，减缓肾功能不全患儿疾病进展[43]。
对CKD患儿采取高剂量马沙骨化醇[2.0 μg/(kg·d)]和高剂量骨化三醇[0.4 μg/(kg·d)]治疗，均具有肾脏保护功能，并可显著抑制蛋白尿。马沙骨化醇与替米沙坦联合应用，有助于CKD患儿恢复对肾小球裂孔隔膜分子nephrin、CD2AP和podocin表达，对其蛋白尿和肾小球硬化具有保护作用。马沙骨化醇对维生素D结合蛋白的亲和力较低，它通过调控凋亡、自噬及细胞周期阻滞基因表达，调控CKD患儿系膜细胞及细胞外基质，从而减少蛋白尿，并阻止CKD进展[44]。在肾脏次全切除大鼠中，马沙骨化醇还可以抑制甲状旁腺激素，降低心血管钙化或残余肾功能恶化风险。
综上所述，维生素D及其类似物对多种儿童肾脏病患儿具有保护作用，可能与以下机制有关：①抑制患儿RAAS活性，降低肾小球滤过压；②减少足细胞丢失，抑制足细胞肥大，改善其超微结构，降低蛋白尿；③改善肾脏炎症状态；④延缓肾脏纤维化；⑤减少CKD患儿心血管事件的发生。
目前采取维生素D及其类似物治疗肾脏病患儿的高水平临床研究尚较少。肾脏病患儿补充维生素D及其类似物的剂量和适宜控制水平仍尚存争议，也可能具有个体差异。长期大量服用维生素D及其类似物，亦可能导致维生素D中毒不良反应[45]。维生素D急性中毒症状是由高钙血症引起的，包括导致肾脏病患儿意识模糊、多尿、烦渴、厌食、呕吐和肌无力等[46]。维生素D导致的肾脏病患儿慢性中毒，可能引起肾钙沉着症、骨质脱矿和疼痛[47]。维生素D及其类似物治疗，对肾脏病患儿的保护机制还需要进一步研究、证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
