宫颈癌是我国最高发的女性生殖道恶性肿瘤之一。淋巴结转移是宫颈癌术后复发的高危因素，可降低早期宫颈癌患者的5年生存率。2018年，国际妇产科联盟(FIGO)正式将淋巴结转移纳入宫颈癌的临床分期标准中，并明确影像学检查在评估宫颈癌原发病灶直径、宫旁侵犯及淋巴结转移中的作用。既往对宫颈癌淋巴结转移的影像学评估，主要是对淋巴结进行形态学评价，可能影响诊断的准确性。目前，功能性影像成像技术，如弥散加权成像(DWI)等越来越多应用于宫颈癌淋巴结转移的评估。笔者拟就宫颈癌淋巴结转移影像学诊断的现状及最新研究进展进行阐述，并着重讨论最新的功能成像技术在诊断宫颈癌淋巴结转移方面的临床应用。
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宫颈癌是最高发的女性生殖道原发恶性肿瘤之一，位列全球女性生殖系统肿瘤的第4位，其中90%的患者来自中低收入国家[1]。在我国，尽管宫颈癌筛查及人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗逐步普及，宫颈癌年发病率及患者死亡率仍然呈逐年增高趋势[2]。
淋巴结转移是导致宫颈癌患者术后复发的高危因素之一。淋巴结转移可能降低早期宫颈癌患者的5年生存率，若术后证实为淋巴结转移，则需要采取同步放、化疗方案治疗[3]。目前，对宫颈癌的临床分期，多采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)临床分期标准。2018年前，FIGO宫颈癌临床分期标准中，并不包含对淋巴结转移的术前评估，因此对早期宫颈癌患者术中常规进行盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结清扫术。但是，早期宫颈癌患者淋巴结转移率较低，如宫颈癌临床分期为ⅠA1期不伴淋巴管间隙浸润患者的术后淋巴结转移率<1%，ⅠA2~ⅠB1期患者亦仅为4.8%~17%[4]。这意味着若对大部分淋巴结呈阴性的宫颈癌患者常规进行系统淋巴结清扫术，可能增加淋巴囊肿、神经血管损伤、感染及术后黏连等并发症发生率及术中出血量。2018年，FIGO对宫颈癌临床分期标准进行修订[5]，不仅认可影像学检查在评估宫颈癌原发病灶直径及宫旁侵犯中的辅助诊断作用，还增加了宫颈癌ⅢC期，即不论宫颈癌原发病灶直径与累及范围的盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结转移，同时要求标明淋巴结转移判定标准是影像学(radiological)，还是病理学(pathological)诊断结果。由此可见，FIGO对宫颈癌的分期，已经不再是单纯的临床分期。对于手术治疗前的宫颈癌患者，以及中、晚期已经失去手术治疗指征的宫颈癌患者而言，对淋巴结转移的诊断，主要依赖影像学检查[1]。2019年，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)制定的《NCCN癌症临床指南》中，也强调采用影像学技术对宫颈癌患者术前淋巴结转移的辅助诊断原则[3]。同时，对术后淋巴结转移情况的影像学评估，将有助于对宫颈癌患者的治疗疗效评价及随访监测方案制定，因此，掌握宫颈癌淋巴结转移的影像学临床应用至关重要。
宫颈癌相关淋巴结主要包括腹主动脉旁淋巴结、盆腔淋巴结及腹股沟淋巴结。腹主动脉旁淋巴结是指位于腹主动脉和(或)下腔静脉旁淋巴结；盆腔淋巴结是指位于髂总动脉分叉下方的淋巴结，包括髂总淋巴结、髂外淋巴结、髂内淋巴结，以及位于髂外和髂内之间的闭孔淋巴结；腹股沟淋巴结，则包括股深淋巴结及腹股沟浅淋巴结。宫颈癌淋巴结转移主要包括以下2条途径。①盆侧壁淋巴结转移途径：前哨淋巴结为闭孔淋巴结，通过闭孔引流至髂外淋巴结的中间组及外侧组，最后引流至髂总及腹主动脉旁淋巴结[6]；②腹壁下途径：通过髂内淋巴结引流至髂血管分叉处淋巴结，最后至髂总及腹主动脉旁淋巴结。较少见的转移途径为经骶前淋巴结，向后沿宫骶韧带引流至骶骨前方淋巴丛，最后至髂总淋巴结[6]。此外，约10.7%宫颈癌患者可能不经过上述淋巴结转移途径而直接转移至髂总、腹主动脉旁或骶前淋巴结，对于原发病灶直径>2 cm者，发生跳跃式转移风险相对较高[7]。
宫颈癌淋巴结转移的影像学诊断方法包括CT、MRI，正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)-CT及PET-MRI。CT及MRI是宫颈癌淋巴结转移诊断的主要影像学检查方式[8]。
CT主要是对淋巴结直径及内部结构进行诊断，对宫颈癌淋巴结转移诊断的敏感度与特异度分别为58%及92%；当淋巴结出现中心坏死时，其对宫颈癌淋巴结转移的阳性预测值可达100%[8]。
MRI由于其优良的软组织对比分辨率，可显示宫颈癌灶本身、宫旁侵犯和淋巴结转移情况，是宫颈癌影像学检查的首选方法[8,9,10]。MRI诊断宫颈癌淋巴结转移的敏感度为56%，特异度为89%[11]。与CT相比，MRI可以评估淋巴结信号及动态增强特点，除MRI常规序列检查外，MRI功能性诊断技术，可弥补其对组织形态学诊断的不足，也可应用于宫颈癌患者的淋巴结转移诊断[12,13]。MRI弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)可反映细胞外间隙水分子扩散运动，宫颈癌转移性淋巴结弥散受限，可采用表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值对其进行定量评估[12,13]。系统评价研究发现，采取MRI DWI技术诊断宫颈癌淋巴结转移的准确率高于CT，并能增加转移性淋巴结检出的敏感度[12]。
PET是基于恶性肿瘤葡萄糖代谢的功能性影像学检查方法，目前最常用的是PET-CT。根据最新系统评价结果显示，PET-CT诊断宫颈癌盆腔淋巴结转移的敏感度及特异度分别为88%及93%，诊断腹主动脉旁淋巴结转移的敏感度和特异度分别为40%及93%[14]，均优于CT及MRI常规序列扫描[12]。但是，PET-CT对宫颈癌淋巴结转移的检查可能产生假阳性及假阴性结果[8]，导致假阳性结果的原因，主要是淋巴结的炎性改变或感染，另外示踪剂在输尿管内的残留或小肠的生理性摄取，均可能造成假阳性结果；而当淋巴结较小时，则易出现假阴性结果[8]。PET-MRI是指PET与MRI图像融合技术，该技术联合了PET及MRI的优势，2项技术相关指标联合对诊断宫颈癌盆腔淋巴结转移具有更强的预测价值[14]。Hoogendam等[15]采用PET-MRI对宫颈癌患者前哨淋巴结进行评估发现，当前哨淋巴结短径<1 cm时，其边缘模糊征象与淋巴结转移相关。
淋巴结短径是影像学区分良、恶性淋巴结的主要标准，通常淋巴结短径>10 mm，或短径>8 mm，并且形态呈类圆形时，则被判断为恶性淋巴结[8]。但是，由于淋巴结可能出现微小病灶转移[9,10]，因此这一标准对于良、恶性淋巴结诊断的敏感度较低，尤其是短径<5 mm淋巴结，是导致影像学诊断宫颈癌淋巴结转移假阴性的主要原因[16]。另一方面，宫颈癌伴感染或淋巴结反应性增生时，均可见淋巴结增大。因此，仅根据淋巴结短径判断良、恶性淋巴结具有片面性，应结合其他影像学特点。
一般而言，淋巴结良性病变通常边界清晰、光滑。宫颈癌淋巴结转移病灶在CT或MRI上，可能表现为边界不规则、模糊，从而提示宫颈癌淋巴结的被膜外侵犯[9]。
若区域淋巴结数目增多，可能提示淋巴结转移，但是目前并无相关研究证据支持这一结论，因为伴发全身感染与淋巴结反应性增生时，均可出现区域淋巴结数目增多[6]。因此，仅依据淋巴结不对称数目增多，对诊断宫颈癌淋巴结转移的特异度较低，假阳性率增高[6]。
正常淋巴门富含脂肪组织，发生良性病变时，淋巴门依然存在，进行CT及MRI检查时，可见淋巴结中心的脂肪成分，但是当发生淋巴结转移时，淋巴门可能被破坏，而CT及MRI检查无法观察到该表现[8]。此外，转移淋巴结可能出现中心坏死，CT检查表现为淋巴结密度不均，中心呈片状低密度、无强化区，伴或不伴周围环形强化影；MRI检查，也可见类似表现[6,8]。淋巴结中心坏死，对淋巴结转移的阳性预测值为100%，而且多出现在短径>20 mm淋巴结转移中[6]；但是，应注意的是淋巴结脓肿或结核，也可能出现中心坏死。宫颈癌淋巴结转移一般不出现钙化[6]。
影像学增强检查时，正常淋巴结通常表现为均匀、一致的强化，而宫颈癌转移性淋巴结，则可能表现为均匀或不均匀强化，尤其是淋巴结伴有中心坏死时，其强化程度在CT增强动脉期及静脉期的检查结果无差异[6]。淋巴结特异性MRI对比剂，含有超小超顺磁性氧化铁粒子(ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO)，可以被淋巴结中的巨噬细胞吞噬，转移性淋巴结中，巨噬细胞被肿瘤细胞所替代，因此不能吞噬USPIO[17]。对宫颈癌淋巴结转移的相关研究发现，USPIO可稍提高MRI诊断淋巴结转移的敏感度，但是特异度降低[18]。钆磷维塞三钠可与血清蛋白结合，因此可在良性淋巴结中发生沉积，目前有学者将其应用于乳腺癌淋巴结影像学分期中[19]，在宫颈癌淋巴结影像学评估中，或许亦有其应用前景。
在宫颈癌淋巴结转移的影像学评估中，传统方法主要是对淋巴结形态学的评价，可能对评价结果造成假阴性；而功能性影像学评估手段，从癌细胞细胞内及细胞外间隙、灌注及代谢等方面入手，从而增加转移性淋巴结检出率。
DWI通过检测水分子的弥散情况，反映细胞密度、组织微结构及毛细血管循环[12]。宫颈癌转移性淋巴结"瘤巢"内细胞密度增加，细胞体积增大，细胞核增大，细胞核与细胞质的比值(nucleus/cytoplasm ratio)增高，这些改变可引起细胞内、外间隙变小，降低ADC值[12,20]。但是，转移性淋巴结的中心坏死，可能影响DWI检查对淋巴结ADC值的测定，进而影响对淋巴结的进一步定量评估[20]。转移性淋巴结ADC值显著低于非转移性淋巴结[20,21,22]。研究发现，当淋巴结短径>10 mm时，ADC平均值有助于将宫颈癌转移性淋巴结与非转移性淋巴结相区别；当淋巴结短径<10 mm，ADC最小值的诊断价值更大[21]，同时结合淋巴结短径，有助于提高对宫颈癌淋巴结转移的诊断准确率[22]。
体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion, IVIM)是对DWI的进一步拓展，可同时反映组织中水分子扩散与血流灌注效应[23]。动物实验结果发现，肿瘤转移性淋巴结的ADC值及扩散系数，显著低于炎性淋巴结，而灌注分数则显著高于炎性淋巴结[24]。在宫颈癌的影像学诊断中，IVIM可用于对宫颈癌原发病灶的评估，包括对早期宫颈癌患者的FIGO分期及手术疗效评估[23,25]，IVIM也有助于对宫颈癌转移性和非转移性淋巴结的鉴别诊断，但是当淋巴结短径<1 cm时，其鉴别诊断的准确性随着检查医师经验的减少而降低[12]。
弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是利用组织中水分子弥散的各向异性，探测组织微观结构的成像方法，可定量反映组织内水分子扩散方向及速率，因此可以更精确反映组织的微结构改变[26]。DTI目前主要用于人体脑白质病变及中枢神经系统肿瘤，而涉及中枢神经系统以外肿瘤的研究较少。文献报道，DTI有助于诊断子宫内膜癌、乳腺癌及直肠癌的侵犯深度及组织学分级[27,28,29]。目前，该技术应用于宫颈癌的研究尚较少，Yamada等[30]发现，DTI除有助于鉴别诊断宫颈癌病灶组织的病理学分级及侵犯深度外，还有助于鉴别诊断转移性及非转移性淋巴结；宫颈癌转移性淋巴结的各向异性分数(fractional anisotropy，FA)及平均弥散系数(mean diffusivity，MD)，均显著低于非转移性淋巴结[30]。
弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是假设水分子的弥散是非高斯运动的弥散成像。DKI的研究也是从神经系统开始，并逐渐应用于良、恶性肿瘤的鉴别诊断及组织病理学分级方面[31,32,33]。DKI的主要参数除MD及ADC值外，还包括平均弥散峰度(mean kurtosis，MK)，轴向弥散峰度(axial kurtosis，Ka)，纵向弥散峰度(radial kurtosis，Kr)等。对宫颈癌的相关研究发现，DKI有助于鉴别诊断宫颈癌的不同病理类型，可对宫颈癌进行组织病理学分级及临床分期[34,35,36]。宫颈癌转移性淋巴结的MD、ADC及MK值，均显著低于非转移性淋巴结[36]。
动态对比增强(dynamic contrast enhanced，DCE)-MRI是通过注射对比剂，缩短强化组织的T1时间，进行MRI检查时，动态增强病灶组织信号，时间-信号强度曲线上升，从而反映组织灌注的一种功能成像方法。通过药代动力学模型，DCE-MRI可半定量或定量评估病变信号的动态变化，以此反映病变微循环特点[37]。其中，对病灶细胞的渗透性分析，可以反映病变微循环的绝对定量，该技术的动力学参数包括渗透分数Ktrans及速率常数Kep等[38]。宫颈癌转移性淋巴结的Ktrans及Kep值，均显著高于非转移性淋巴结，再结合淋巴结短径及ADC值，其预测宫颈癌转移性淋巴结的准确性最高[37]。除对淋巴结的直接分析外，宫颈癌原发病灶的Kep值亦是预测淋巴结转移的独立相关因子，当Kep阈值为1.113/min时，其预测短径<10 mm淋巴结转移的敏感度和特异度分别为90.9%和66.7%[38]。
MRI-动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)是利用内源性示踪剂进行灌注的方法，无需引入外源性对比剂，该技术目前主要应用于对人体中枢神经系统及肾脏、心脏等血流灌注较大器官的检查[39,40,41]，也逐渐开始用于神经系统以外肿瘤的诊断及鉴别诊断[42,43]。研究发现，MRI-ASL技术获得的肿瘤血流值，有助于对头颈部肿瘤进行鉴别诊断、临床分期及淋巴结转移的诊断[42]。目前尚未见MRI-ASL应用于妇科肿瘤的文献报道，但是鉴于其在不增加对比剂风险的同时，还能评估组织血流灌注这一优势，该技术有望在将来应用于对宫颈癌淋巴结转移的影像学诊断。
标准摄取值(standardized uptake value，SUV)是衡量组织摄取放射性核素示踪剂的半定量指标，PET-CT中，通常将SUVmax为2.5作为判断良、恶性疾病的临界值；对于高摄取放射性核素示踪剂的淋巴结，则将SUVmax为6.98及SUVmean为3.91，作为诊断宫颈癌转移性淋巴结的最佳阈值[44]。但是，氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，FDG)摄取增多，并非为肿瘤特异性显影，一些炎性或反应性增生淋巴结，也可表现为FDG代谢增高。代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume，MTV)代表肿瘤病灶体积，可反映病灶肿瘤负荷，当MTV阈值为0.50 m3时，对于诊断宫颈癌淋巴结转移的敏感度和特异度分别为46.2%、94.0%；而当MTV阈值为11.60 cm3时，则其诊断的敏感度和特异度分别为88.9%、73.0%[45]。这说明，宫颈癌原发病灶负荷越大，则发生淋巴结转移的可能性越高。
前哨淋巴结是原发肿瘤引流区域发生转移时，所经过的第1站淋巴结，可以反映整个病灶区域淋巴结受累状态。前哨淋巴结显影与淋巴结组织活检相结合，可以在不进行盆腔淋巴结及宫旁淋巴结清扫情况下，判断宫颈癌是否累及淋巴结，从而避免不必要的淋巴结清扫术[46]。此外，由此还可能发现少见的淋巴结转移途径，从而指导手术切除范围[45]。宮颈癌淋巴结转移的前哨淋巴结检测技术，主要包括放射性核素定位法、活性染料示踪法及核素-染料联合应用法，是通过在宫颈注射示踪剂，在术前或术中定位前哨淋巴结的位置和数目，从而了解宮颈癌淋巴结转移情况的方法[46]。放射性核素多采用注射99mTc，可在术前进行PET-CT检查，从而对前哨淋巴结进行定位，术中则采用Gamma探测仪查找前哨淋巴结。与活性染料示踪法相比，放射性核素结合PET-CT可在术前获得前哨淋巴结的信息，但是，对宫颈癌淋巴结转移的检出率低于前者，而且联合放射性核素定位法，也并不会增加活性染料示踪法对宫颈癌前哨淋巴结的检出率[47]。
综上所述，宫颈癌患者是否合并淋巴结转移，是判断患者预后的重要指标。术前对宮颈癌淋巴结转移情况进行影像学评估，对宫颈癌患者个体化治疗方案的制定具有重要意义。对宫颈癌淋巴结转移的影像学评估包括形态学及功能学在内的综合评价，后者可以反映组织细胞内及细胞外间隙、灌注及代谢等特征，二者相结合可增加术前或术中对宫颈癌转移性淋巴结的检出率。
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