探讨18-三体综合征(TS)胎儿中孕期超声检查结果与染色体核型分析结果。
选择2015年1月至2020年12月，在云南省第一人民医院医学遗传科通过羊膜腔穿刺术和脐血取样，被确诊为18-TS的175例胎儿为研究对象。采用回顾性分析方法，对这175例胎儿的中孕期超声检查结果、染色体核型结果进行分析。本研究遵循的程序符合2013年新修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
本组175例18-TS胎儿分析结果如下。①产前诊断指征：中孕期胎儿超声表现异常为169例(96.6%)；86例早孕期血清学筛查提示18-TS高风险为78例(90.7%)；106例进行胎儿游离DNA无创产前筛查(NIPT)，提示18-TS高风险为99例(93.4%)；孕母高龄(预产期年龄≥35岁)为79例(45.1%)；1例(4.7%)为地中海贫血高风险(胎儿父母均为α地中海贫血)。102例(58.3%)胎儿同时合并≥2项上述产前诊断指征。②中孕期超声检查结果：169例(96.6%)检查结果异常，6例(3.4%)未见异常。其中，157例(89.7%)超声异常≥2项，最常见结构异常为心脏畸形(131例、74.9%)，肢体畸形(113例、64.6%)，面部畸形(67例、38.3%)和中枢神经系统异常(54例、30.9%) 4类，特别是室间隔缺损(70例、40.0%)，钩状手(35例、20.0%)，小下颌(43例、24.6%)及草莓头(33例、18.9%) 4种；最常见超声软指标异常为脉络膜囊肿(116例、66.3%)与单脐动脉(54例、30.9%)。③胎儿染色体核型分析结果：18-三体为167例(95.4%)，染色体嵌合型为5例(2.9%)，合并其他染色体核型异常为3例(1.7%)。167例18-三体胎儿中，胎儿超声可见结构异常≥2项为150例(89.8%)，软指标异常为11例(6.6%)，超声未见异常者为6例(3.6%)。5例染色体嵌合胎儿中，胎儿超声可见结构异常≥2项为3例，软指标异常项为2例。3例合并其他染色体核型异常胎儿中，胎儿超声可见结构异常≥2项为2例，软指标异常为1例。
18-TS胎儿多伴有多种超声结构异常。中孕期超声检查可作为18-TS胎儿的产前筛查重要手段。
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18-三体综合征(trisomy syndrome，TS)，又被称为Edwards综合征，发生率为活产新生儿的1/5 000~1/4 000[1,2]。该病患儿多于生后不久死亡，仅8.3%患儿生存时间超过1年，存活者有严重智力障碍[3,4,5,6]。18-TS患儿临床表现变异很大，不能仅根据临床畸形做出诊断，必须进行细胞染色体检查，根据染色体核型分析结果予以确诊，即患儿的第18号染色体为三体畸变[1]。18-TS为第2常见的染色体异常疾病，该病患儿给家庭和社会带来重大负担，因此产前诊断对于避免该病患儿出生尤为重要[7]。细胞遗传学分析胎儿染色体是确诊该病的"金标准"，超声引导下羊膜腔穿刺术采集羊水标本，进行胎儿染色体核型分析与染色体遗传疾病诊断，或提取羊水细胞DNA进行胎儿基因疾病诊断，对胎儿损伤相对小[8]。但是，羊水穿刺术为宫内有创性操作，并且费用相对较高，一般仅用于高风险孕妇产前诊断。部分孕妇，特别是采取辅助生殖技术受孕孕妇，担心介入性产前诊断对胎儿影响，而更倾向于拒绝进行介入性产前诊断[9]。因此，采取无创产前筛查(noninvasive prenatal testing，NIPT)及时检出18-TS胎儿尤为重要[10]。随着超声图像分辨率不断提高，产前胎儿超声检查作为一项安全、可靠、无创及可重复技术，被广泛应用[11]。产前胎儿超声检查与血清学筛查是产前发现18-TS胎儿有效方法，联合应用对于18-TS胎儿检出率可高达90%[12]，从而有效降低先天性缺陷胎儿出生率。笔者拟回顾性分析于云南省第一人民医院医学遗传科，经染色体核型检查确诊的175例18-TS胎儿中孕期超声检查结果及其染色体核型结果，旨在评价中孕期超声检查对18-TS胎儿产前筛查的作用，为产前筛查该病胎儿提供参考。现将研究结果报道如下。
选择2015年1月至2020年12月，在云南省第一人民医院医学遗传科通过羊膜腔穿刺术和脐血取样，进行产前诊断确诊的175例中孕期18-TS胎儿为研究对象。其中，10例为双胎之一，165例为单胎胎儿；确诊时，胎龄为(19.9±2.1)周(14~26周)，其孕母年龄为(33.7±6.6)岁(20~45岁)，高龄(预产期年龄≥35岁)孕妇为79例(45.1%)。本研究遵循的程序符合2013年新修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
本研究对中孕期胎儿的定义是胎龄为14~27+6周胎儿[13]。胎儿18-TS诊断标准为采取羊膜腔穿刺术采集羊水标本，或采取脐血穿刺术采集脐血标本、染色体核型分析、18-TS诊断[14]。
本研究18-TS胎儿纳入标准：经产前胎儿超声检查、血清学筛查和(或)孕妇外周血血浆中胎儿游离DNA的NIPT结果提示为18-TS高风险的胎儿；经羊膜腔穿刺术或脐血穿刺术取样进行胎儿染色体核型分析，诊断为胎儿18-TS。排除标准：产前胎儿超声检查资料不全者。
对纳入胎儿于胎龄为18~22+6周时，对其孕母采用Voluson E10、E8彩色多普勒超声诊断仪(美国通用电气公司)，经腹部凸阵探头(频率为2.5~5.0 MHz)，进行胎儿超声检查。孕妇取仰卧位，首先采取腹部超声对胎儿进行生长指标测量，然后对胎儿颅脑、面部、心脏、腹腔、脊柱、泌尿系统、消化系统、四肢及胎盘、羊水、脐血等进行系统检查，操作方法参照《产前超声检查指南》[15]。所有产前胎儿超声检查同时由2位具有5年以上胎儿超声检查经验，具有《母婴保健资格认证》资质的超声科主治医师与副主任医师进行(双签名)。
与所有胎儿孕母签署知情同意书后，均在超声引导下进行羊膜腔穿刺术或脐血管穿刺术采集羊水20~30 mL，或脐血≥2 mL，进行胎儿染色体核型分析。同时，根据分析结果进行胎儿细胞遗传学产前诊断[16]。
对所有胎儿的产前诊断指征，超声工作站中每例胎儿产前超声检查留存的45张标准切面图像，以及染色体核型分析结果进行回顾性分析。
胎儿超声检查结果判断标准中，包括对中孕期18-TS胎儿结构异常(心脏畸形、消化道畸形、肢体畸形、面部畸形、中枢神经系统异常等)，软指标异常(脉络丛囊肿、单脐动脉、颈后皮褶厚度增厚等)，以及非特异性超声异常(肢体短小、胎儿生长受限等)[17]。
本研究数据采用Microsoft Excel 2019电子表格进行分析。对于计数资料，如胎儿不同产前超声表现所占比例等，采用百分比(%)表示。
本组175例中孕期18-TS胎儿的产前诊断指征包括：胎儿超声表现异常为169例(96.6%)；86例进行早孕期血清学筛查，提示18-TS高风险为78例(90.7%)；106例进行NIPT检查，提示18-TS高风险为99例(93.4%)；孕母高龄为79例(45.1%)；1例(4.7%)为地中海贫血高风险(胎儿父母均为α地中海贫血)。102例(58.3%)胎儿同时合并≥2项上述产前诊断指征。
本组175例中孕期18-TS胎儿中，169例(96.6%)的胎儿超声表现异常，其余6例(3.4%)未见异常。超声表现异常胎儿中，157例(89.7%)异常≥2项。在结构异常胎儿中，心脏畸形(131例、74.9%)，肢体畸形(113例、64.6%)，面部畸形(90例、51.4%)与中枢神经系统异常(60例、34.3%)最为常见。超声软指标异常胎儿中，脉络丛囊肿(116例、66.3%)(图1)最为常见，其次为单脐动脉(54例、30.9%)。非特异性超声异常胎儿中，羊水过多(13例、7.4%)与宫内生长受限(11例、6.3%)最为常见。本组175例中孕期18-TS胎儿超声表现，见表1。
本组175例中孕期18-三体综合征胎儿超声表现[例数(%)]
本组175例中孕期18-三体综合征胎儿超声表现[例数(%)]
| 超声表现 | 发生率 | 超声表现 | 发生率 | 超声表现 | 发生率 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 超声结构异常 | 超声结构异常 | 非特异性超声异常 | ||||||
| 心脏畸形 | 131(74.9) | 肺发育不良 | 2(1.1) | 羊水过多 | 13(7.4) | |||
| 肢体畸形 | 113(64.6) | 先天性膈疝 | 2(1.1) | 宫内生长受限 | 11(6.3) | |||
| 面部畸形 | 90(51.4) | 超声软指标异常 | 胎盘异常 | 10(5.7) | ||||
| 中枢神经系统异常 | 60(34.3) | 脉络膜囊肿 | 116(66.3) | 脐带囊肿 | 6(3.4) | |||
| 消化系统异常 | 42(24.0) | 单脐动脉 | 54(30.9) | 胸水 | 1(0.6) | |||
| 泌尿系统异常 | 21(12.0) | 肠回声增强 | 20(11.4) | 门体静脉系统异常 | 1(0.6) | |||
| 腹部异常 | 9(5.1) | 胎儿水肿 | 15(8.6) | 超声未见异常 | 6(3.4) | |||
| 脊柱异常 | 7(4.0) | 颈项透明层增厚 | 13(7.4) | |||||
本组175例中孕期18-TS胎儿最常见超声结构异常(心脏、肢体、面部畸形及中枢神经系统异常)胎儿中，心脏畸形以室间隔缺损最为常见(70例、40.0%)，其次为心内膜垫缺损(28例、16.0%)(图2)；肢体畸形以钩状手(第3、4指紧贴手掌，第2、5指压在其上)最为常见(35例、20.0%)(图3)，其次为重叠指(28例、16.0%)；面部畸形以小下颌(43例、24.6%)最为常见；中枢神经系统异常以草莓头(33例、18.9%)(图4)最为常见。本组175例中孕期18-TS胎儿最常见超声结构异常心脏、肢体、面部畸形及中枢神经系统异常分布情况，见表2。
本组175例中孕期18-三体综合征胎儿最常见超声结构异常心脏、肢体、面部畸形及中枢神经系统异常分布情况[例数(%)]
本组175例中孕期18-三体综合征胎儿最常见超声结构异常心脏、肢体、面部畸形及中枢神经系统异常分布情况[例数(%)]
| 超声结构类型 | 发生率 | 超声结构类型 | 发生率 | 超声结构类型 | 发生率 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 心脏畸形 | 131(74.9) | 肢体畸形 | 113(64.6) | 面部畸形 | ||||
| 单纯室间隔缺损 | 70(40.0) | 钩状手 | 35(20.0) | 前额扁平 | 9(5.1) | |||
| 心内膜垫缺损 | 28(16.0) | 重叠指 | 28(16.0) | 外耳畸形 | 2(1.1) | |||
| 右心室双出口 | 8(4.6) | 摇椅足 | 27(15.4) | 中枢神经系统异常 | 60(34.3) | |||
| 法洛四联症 | 7(4.0) | 桡骨缺如或发育不良 | 14(8.0) | 草莓头 | 33(18.9) | |||
| 永存左上腔静脉 | 6(3.4) | 足内翻 | 9(5.1) | 小脑发育不良 | 8(4.6) | |||
| 永存动脉干 | 4(2.3) | 面部畸形 | 90(51.4) | 胼胝体发育不全 | 8(4.6) | |||
| 右位主动脉弓 | 3(1.7) | 小下颌 | 43(24.6) | 脊柱异常 | 7(4.0) | |||
| 单心房 | 3(1.7) | 鼻骨发育不良 | 23(13.1) | 全前脑 | 3(1.7) | |||
| 肺动脉交叉 | 2(1.1) | 唇腭裂 | 13(7.4) | 蛛网膜囊肿 | 1(0.6) | |||
本组175例中孕期18-TS胎儿染色体核型分析结果示，18-三体为167例(95.4%)，染色体嵌合型为5例(2.9%)，合并其他染色体核型异常为3例(1.7%)。167例18-三体胎儿为47，XN，+18，胎儿超声可见结构异常≥2项为150例(89.8%)，软指标异常为11例(6.6%)，超声未见异常者为6例(3.6%)。5例染色体嵌合胎儿为47，XX，+18[29]/46，XX[5]；47，XY，+18[5]/46，XY[90]；47，XX，+18[35]/46，XX[34]；47，XX，+18[31]/46，XX[31]；以及47，XN，+18[27]/46，XN[33]，胎儿超声可见结构异常≥2项为3例，软指标异常为2例。3例合并其他染色体核型异常胎儿为48，XXY，+18[47]/47，XY，+18[13]；47，XN，inv(9)，+18；48，XXX，+18，胎儿超声可见结构异常≥2项为2例，软指标异常为1例。
18-TS发病机制主要为细胞减数分裂或有丝分裂过程中，第18号染色体不分离，进而导致18-TS的发生[18]。90% 18-TS胎儿为母体减数分裂不分离，孕母高龄是导致胎儿发生18-TS的主要原因之一[19]。本研究中，高龄孕妇为79例(45.1%)，随着我国生育政策调整，我国高龄孕妇人数越来越多，孕妇年龄升高可增加胎儿染色体异常风险[20]。
产前超声检查具有早期(特别是早孕期颈项透明层检查)、无创、敏感度相对较高等优势，可应用于产前筛查18-TS胎儿[21,22]。18-TS胎儿产前筛查方法包括产前血清学筛查、NIPT、产前胎儿超声检查，本研究中产前血清学筛查对于18-TS胎儿检出率为90.7%(78/86)，NIPT为93.4%(99/106)，产前胎儿超声检查为96.6%(169/175)，产前胎儿超声检查对于18-TS胎儿检出率高于其他产前筛查方法。张云与张璟璐[23]认为，采用多项检查手段联合筛查，可显著提高产前筛查异常胎儿检出率，同时降低假阳性率，提高产前筛查可信度。因此，对于产前筛查发现胎儿存在以下≥1项指标：孕母高龄、产前胎儿超声异常、产前血清学筛查高风险、NIPT高风险、父母双方罹患同型地中海贫血，可对胎儿进一步进行相关染色体检查。
18-TS胎儿多伴有解剖结构异常，并且表现为多发畸形[19]。本组175例中孕期18-TS胎儿超声检查结果显示，157例(89.7%)异常≥2项，最常见为心脏畸形(131例、74.9%)，心脏畸形中又以室间隔缺损最为常见(70例、40.0%)，其他特征性表现包括钩状手(35例、20.0%)，小下颌(43例、24.6%)，草莓头(33例、18.9%)。虽然18-TS胎儿四肢畸形较常见，但是受胎儿体位、羊水、产前超声检查医师经验不足等限制，中孕期超声检查对该类畸形漏诊率较高[24]。因此，中孕期超声检查发现胎儿存在其他部位畸形时，更应重点观察其肢体，发现草莓头、小下颌、钩状手、脉络膜囊肿、心脏畸形等特征性超声异常及多发异常时，应高度警惕18-TS。对于中孕期超声检查发现异常≥2项的胎儿，建议对其进行遗传学咨询，必要时进行染色体核型分析。
越来越多研究发现超声软指标异常，即微小异常指标，在胎儿结构发育检测方面有独特应用价值[25]。本组175例18-TS胎儿中，最常见超声软指标异常为脉络丛囊肿(116例、66.3%)，仅次于心脏畸形，这与Cheng等[26]研究结果一致。正常妊娠胎儿脉络丛囊肿发生率为1%~2.5%，一般于胎龄>22周时，该症状可逐渐消失，若动态观察至胎龄为26周时，该症状仍未消失，或合并其他超声软指标异常，应对此类胎儿进行产前诊断[27,28]。因此，若中孕期超声检查发现胎儿脉络膜囊肿，临床应提高警惕，详细筛查胎儿其他结构，尤其注意是否合并心脏畸形与肢体畸形。中孕期超声检查和辨识超声特征，可提高18-TS高风险胎儿检出率，避免不必要的有创检查，降低18-TS胎儿出生率[1,29,30]。
本组175例中孕期18-TS胎儿染色体核型分析结果示，18-三体为167例(95.4%)，染色体嵌合型为5例(2.9%)，合并其他染色体核型异常为3例(1.7%)。染色体嵌合18-TS胎儿临床表现差异非常大，部分表现为典型18-TS表型，可发生早期宫内死亡，而部分胎儿则可无任何异常表现，生后智力水平也可从严重智力缺陷到智力正常[31]。Smith等[32]对29例染色体嵌合18-TS胎儿进行分析发现，羊水细胞中18-三体细胞占比>50%的8例染色体嵌合18-TS胎儿中，75%(6/8)胎儿临床表现异常，而羊水细胞中18-三体细胞占比<50%的21例染色体嵌合18-TS胎儿中，52%(11/21)胎儿临床表现异常。随着羊水细胞中18-三体细胞占比增高，胎儿临床表现异常风险也相应增高。本研究5例染色体嵌合18-TS胎儿中，羊水细胞中18-三体细胞占比均<50%，其中3例存在超声结构异常，2例仅存在超声软指标异常。由于此类胎儿临床表型差异非常大，因此经产前诊断确诊为胎儿染色体嵌合18-TS时，需采取多学科会诊进行深入讨论及研究，为孕妇提供有价值的指导意见[18]。
18-TS患儿预后差，大多数于出生不久后则死亡[18]，因此，对该病胎儿产前诊断尤为重要。当中孕期超声发现胎儿结构异常，或特征性超声表现，尤其伴有其他高危因素时，应考虑该病可能，及时进行遗传咨询和产前诊断，以确定胎儿染色体核型，及时采取相应措施，降低严重出生缺陷率。
所有作者均声明不存在利益冲突
