探讨儿童脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良(CCALD)患儿的临床表现及ABCD1基因突变类型。
选择2020年4月，四川大学华西第二医院收治的1例以癫痫发作为首发症状的CCALD患儿为研究对象。采用回顾性分析法，对本例患儿的临床病例资料，包括病史、临床表现及实验室检查、基因检测结果与诊治过程等进行研究。以"X-连锁肾上腺脑白质营养不良""儿童""ABCD1基因"及"X-linked adrenoleukodystrophy""child""ABCD1 gene"为中、英文关键词，对万方数据知识服务平台、中国知网等中文数据库，以及PubMed、外文医学信息资源检索平台(FMRS)、Embase等英文数据库，自2011年1月至2021年12月收录的CCALD患儿相关文献进行检索，并总结该病患儿临床表现及ABCD1基因突变特点。本研究遵循的程序符合2013年新修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
①本例患儿为男性，12岁7个月，因为"反复癫痫发作7年"，2020年4月首次于本院就诊。患儿首发症状为癫痫发作，并出现学习成绩及视力下降等。入院时头颅MRI结果显示，顶叶、颞叶脑白质区与侧脑室后角旁脑白质对称性异常信号影，累及双侧内囊后肢、双侧丘脑、胼胝体压部及大脑脚皮质脊髓束。基因检测结果显示，患儿ABCD1基因1号外显子c.589_590del半合子移码突变，p.L197Dfs*103氨基酸改变，该突变位点遗传自患儿母亲。对患儿采取左乙拉西坦30 mg/(kg·d)抗癫痫、胞磷胆碱营养神经、康复训练等治疗效果欠佳。截至2022年1月5日，患儿仍瘫痪卧床、胃管进食及不能正常交流，偶有肌阵挛样动作。②文献复习结果：关于ABCD1基因突变相关研究文献为23篇，涉及CCALD患儿为92例，包括75种不同类型ABCD1基因突变，以错义突变(62.7%，47/75)最为常见，其次是移码突变(25.3%，19/75)，突变最常发生于1号外显子(38.7%，29/75)。
CCALD患儿临床表现多样，典型首发症状以行为和认知障碍为主，但是部分患儿以严重神经系统功能异常首发。其头颅MRI典型表现为双侧顶叶、枕叶脑白质对称性病变；ABCD1基因突变以错义突变最为常见，多为1号外显子发生突变。
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X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD)是一种与脂代谢异常有关的遗传疾病，由位于染色体Xq28上ATP结合盒D亚组膜1(ATP-binding cassette subfamily D member 1，ABCD1)基因突变所致，呈X-连锁隐性遗传[1]，目前已发现超过1 000种ABCD1基因突变[2]。ABCD1基因突变可导致肾上腺脑白质营养不良蛋白(adrenoleukodystrophy protein，ALDP)缺失或功能障碍，进而导致过氧化物酶体极长链脂肪酸(very long chain fatty acid，VLCFA)，特别是二十四烷酸(C24∶0)和二十六烷酸(C26∶0)不能被转运至溶酶体内氧化降解，而在大脑白质、脊髓、肾上腺和睾丸等沉积，引发弥散性神经脱髓鞘和肾上腺皮质功能障碍等[3,4]。目前，全球X-ALD发病率约为1/17 000[5]。2018年5月11日，该病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。该病儿童期患儿表现为缓慢进展的肾上腺皮质功能不全或致命性脑脱髓鞘，成年期最常见类型为肾上腺脊髓神经病型，临床诊断较困难，容易被误诊。根据发病年龄和临床表现，X-ALD可被分为7种表型：儿童、青少年及成年人脑型，肾上腺脊髓神经病型，单纯Addison型，无症状(症状前)型和杂合型[6]。儿童脑型X-ALD(childhood cerebral X-ALD，CCALD)是该病最常见表型，CCALD患儿早期主要表现为认知和行为问题，随后出现神经系统功能恶化，认知和行为问题加重，出现中枢性听力、视力障碍，步态异常及癫痫发作等。CCALD患儿病情进展快速，若未及时治疗，患儿发病后6个月至2年可进展为完全永久残疾，确诊后5~10年死亡[4]。国内对CCALD患儿相关研究以个案报道为主[7]。本研究对1例以癫痫发作为首发症状CCALD患儿的临床病例资料进行回顾性分析，并结合国内外对该病患儿基因型相关研究，探讨其临床表现及基因突变特点。现将研究结果报道如下。
选择2020年4月，四川大学华西第二医院收治的1例以癫痫发作为首发症状的CCALD患儿为研究对象。本研究遵循的程序符合2013年新修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
临床对CCALD患儿诊断主要包括以下方面[4]。①临床症状为进行性认知缺陷和行为、神经系统功能异常，伴或不伴肾上腺皮质功能不全。②头颅MRI表现为进行性脑白质脱髓鞘。③血清VLCFA升高，血清C26∶0水平、C24∶0与C22∶0水平比值，C26∶0与C22∶0水平比值异常升高。④基因检测发现ABCD1基因突变。对同时满足①、②及③和(或)④的患儿，诊断为CCALD患儿。
采集患儿及其父母血液样本，对患儿血液标本采用第二代基因测序技术进行全外显子组基因检测。对可疑候选突变位点设计PCR引物、扩增，采用第一代基因测序技术进行验证。确定突变位点后，对患儿父母相应位点进行第一代基因测序检测，具体步骤参照Zhan等[8]方法。
以"X-连锁肾上腺脑白质营养不良" "儿童" "ABCD1基因"及"X-linked adrenoleukodystrophy" "child" "ABCD1 gene"为中、英文关键词，在万方数据知识服务平台、中国知网等中文数据库，以及PubMed，外文医学信息资源检索平台(Foreign Medical Literature Retrieval Service，FMRS)，Embase等英文数据库，对涉及CCALD患儿相关研究进行文献检索。文献检索年限设定为2011年1月至2021年12月。
采用回顾性研究方法，对本例CCALD患儿临床病例资料进行分析。对涉及CCALD患儿相关研究文献进行复习，总结该病患儿临床表现及基因突变特点。
本例患儿为男性，12岁7个月，因为"反复癫痫发作7年"，2020年4月首次于本院就诊。患儿5岁开始癫痫发作，多为夜间入睡后全身强直-阵挛发作，每次持续约1 min，1~2次/年，未接受正规治疗；9岁时，癫痫发作频率增加至5~6次/年，学习成绩下降，当地医院头颅MRI提示胼胝体压部、双侧脑室后角旁白质异常信号影，而视频脑电图显示睡眠期右侧顶、中央、中后颞区见尖波发放异常，诊断为癫痫，给予口服左乙拉西坦20 mg/(kg·d)治疗效果欠佳；患儿11岁时，视力下降、构音障碍、不会系鞋带，当地医院再次头颅MRI检查提示脱髓鞘病变，CCALD待诊；外院基因检测显示ABCD1基因半合子移码突变，编码区第589~590位核苷酸缺失，导致第197位氨基酸由亮氨酸变为天冬氨酸，诊断为CCALD，患儿母亲为ABCD1基因突变携带者，遂转诊至本院治疗。
本例患儿入院当天体格检查：双侧瞳孔对光反射灵敏，颈强直呈阴性，双下肢肌张力稍增高，上肢可自行在床面移动，肌力查体不配合，腹壁反射引出，双膝反射正常；双侧克兰费尔特(Klinefelter)综合征及布鲁津斯基(Brudzinski)征呈阴性，双侧巴彬斯基(Babinski)征呈阳性；心、肺、腹部查体未见异常；不能自行行走、言语不清、可理解部分话语。辅助检查：血清促肾上腺皮质激素水平为389 pb/mL(正常参考值为<46 pb/mL)，肾素水平为117.5 μIU/mL(正常参考值为2.8~39.9 μIU/mL)，醛固酮水平为41.5 ng/dL(正常参考值为<23.6 ng/dL)，均异常增高；8：00 am与16：00 pm皮质醇正常。头颅MRI显示，患儿双侧顶叶、颞叶脑白质区与侧脑室后角旁脑白质对称性异常信号影，累及双侧内囊后肢、双侧丘脑、胼胝体压部及大脑脚皮质脊髓束，见图1。
注：CCALD为儿童脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良
全外显子组测序结果显示，本例患儿ABCD1基因1号外显子c.589_590del半合子移码突变，p.L197Dfs*103氨基酸改变。经家系验证分析，患儿母亲ABCD1基因1号外显子c.589_590del杂合移码突变，患儿父亲上述位点无突变。本例患儿及其父母ABCD1基因检测结果，见图2。
注：CCALD为儿童脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良
对本例患儿采取左乙拉西坦30 mg/(kg·d)抗癫痫、胞磷胆碱营养神经、康复训练等治疗效果欠佳，疾病加重。截至2022年1月5日，患儿仍瘫痪卧床、胃管进食及不能正常交流，偶有肌阵挛样动作。
根据本研究设定的文献检索策略，检索到涉及CCALD患儿ABCD1基因突变相关文献为23篇、患儿为92例，包括75种不同类型ABCD1基因突变[7,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30]。ABCD1基因突变类型占比依次为错义突变(47/75，62.7%)，移码突变(19/75，25.3%)，无义突变(6/75，8.0%)，剪接位点突变(2/75，2.6%)，氨基酸插入/缺失突变(1/75，1.3%)。ABCD1基因突变位点依次为1号外显子(29/75，38.7%)，6号(10/75，13.3%)，7号(9/75，12.0%)，8号(7/75，9.3%)，2号(7/75，9.3%)及3号(5/75，6.7%)外显子。
X-ALD是一种最常见过氧化物酶体神经代谢紊乱疾病，可表现为儿童期快速脑脱髓鞘到成年晚期脊髓病[5]。CCALD是X-ALD最常见表型，多发病于3~10岁患儿，发病高峰年龄约为7岁，约占全部X-ALD的1/3[4,31,32]。CCALD患儿典型首发症状为行为和认知障碍，学习能力下降，易被误诊为注意缺陷障碍或学习障碍[4]。该病患儿行为和认知障碍持续数月或更长时间，进行性加重后，可出现更广泛的神经系统异常，如癫痫发作、共济失调、视力与听力及眼球运动障碍、吞咽困难、写字困难、失语症、偏瘫或痉挛性四肢瘫痪等[32]。部分CCALD患儿首发症状不典型，首发症状为严重神经系统功能异常，如癫痫发作、视力下降、听力受损、精神异常、头痛和颅内压增高、进行性协调障碍和共济失调等。Sakurai等[33]报道，CCALD患儿常见首发症状依次为行为或性格改变(46.4%)、步态异常(42.9%)、斜视(39.3%)、学习成绩下降(32.1%)、视力下降(21.4%)、听力障碍(17.9%)、癫痫发作(10.7%)、疑似精神异常(10.7%)。CCALD患儿首发症状多样，主要取决于初始病变部位[4]。
头颅MRI是CCALD患儿重要检测手段，发现CCALD病变时间远早于临床症状出现时间，典型表现为双侧顶叶、枕叶脑白质对称性病变，向前发展，可累及双侧内囊和颞叶后肢，向下发展，可累及脑干；若病变累及胼胝体压部，则双侧病变可合并，呈"蝴蝶样"。80% CCALD患儿头颅MRI提示初始病变位于顶叶、枕叶区深部脑室周围白质、胼胝体压部、皮质脊髓束、视觉和听觉通路[34,35,36]，1%~2%起始于小脑白质甚至脑干[34,35]；5%表现为双侧大脑不对称性受累，10%~15%为额叶受累。
ABCD1基因位于Xq28，全长为19.9 kb，包含10个外显子，编码含745个氨基酸的ALDP[2]。在X-ALD突变数据库(http：//www.x-ald.nl/)中，目前已收载的3 000多例X-ALD患者中，错义突变是最常见，约占61.4%，其次为移码突变(17.2%)，无义突变(9.9%)[2]。ABCD1基因致病性突变主要集中在跨膜区(1~2号外显子，占46%)，其次是ATP结合区(6~9号外显子，占35%)[2]。本研究文献复习结果显示，CCALD患儿的错义突变占62.7%(47/75)，移码突变占25.3%(19/75)，无义突变占8.0%(6/75)，位于跨膜区的突变占48.0%(36/75)，位于ATP结合区的突变占40.0%(30/75)。在X-ALD突变数据库中，最常见致病突变为5号外显子移码突变，导致p.Q472Rfs*83氨基酸改变，本例患儿突变为ABCD1基因1号外显子移码突变，导致p.L197Dfs*103氨基酸改变。虽然CCALD为单基因遗传病，但是其基因型与表型缺乏相关性，相同ABCD1基因突变CCALD患儿，在同一家族，甚至在成长环境相似、基因相同单卵双胞胎中表型亦可能不同[6,37,38]。由此可见，该病患儿表型由遗传、表观遗传和环境因素共同作用所致[4,39,40]。
CCALD患儿一旦发生神经系统病变，疾病即可进行性加重。目前，临床对X-ALD患者尚无特效治疗方法，严重影响患者生活质量，甚至危及生命，对该病患者的早期诊断尤为重要。美国等国家已将X-ALD筛查作为新生儿常规筛查项目[41,42]，对于筛查结果呈阳性新生儿，再进一步进行VLCFA分析和ABCD1基因突变检测，在早期窗口期发现和及时治疗进行性CCALD[43]。本例患儿接受左乙拉西坦30 mg/(kg·d)抗癫痫、胞磷胆碱营养神经、康复训练等治疗效果欠佳，病情持续加重。对于头颅MRI表现为非进展性脑部疾病且临床状况良好，无严重神经系统功能障碍患儿，采取同种异体造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)治疗，可阻止神经系统脱髓鞘，延缓或阻滞疾病进展，改善患儿认知与运动功能，但是不能治愈[4,44,45,46]。由于本例患儿于本院就诊时，已有明显神经系统功能障碍，并且头颅MRI表现为严重脑损伤，无HSCT治疗价值。目前，对CCALD患儿基因治疗已进入临床试验阶段，未来可能替代HSCT成为该病患儿安全、有效治疗方案[3]。
CCALD患儿临床表现多样，容易被误诊、漏诊，本例患儿以癫痫发作为首发症状，出现认知障碍等后，进行头颅MRI及基因检测确诊。对癫痫发作控制不良、不明原因听力或视力功能障碍、书写障碍、学习成绩下降、步态异常男性患儿，特别是无神经发育异常史时，临床需高度警惕CCALD等神经退行性疾病可能，应积极完善影像学、VLCFA甚至基因检测等辅助检查。对于头颅MRI表现为融合性白质改变男性患儿，特别是顶叶、枕叶区和胼胝体压部异常信号者，亦需警惕CCALD可能，应结合临床表现综合分析，积极寻找病因明确诊断。CCALD患儿ABCD1基因突变以错义突变最为常见，1号外显子发生突变最常见。临床对该病患儿目前尚无特效治疗方案，对于X-ALD新生儿筛查，有望提高该病患儿早期识别率。
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