人子宫内膜基质细胞蜕膜化(hESCD)，是人类胚胎植入和维持妊娠的关键环节。hESCD主要是指排卵后，子宫内膜在孕酮与孕酮受体(PGR)作用下，发生一系列生物学、形态学改变及细胞外基质重建。但是，对于孕酮-PGR信号通路在hESCD过程中的具体分子作用机制，迄今尚未阐明。笔者拟就PGR结构及其亚型，hESCD过程中孕酮-PGR信号通路的生理作用、网络调控，以及PGR水平及其功能异常与hESCD异常疾病关系4个方面的最新研究进展进行阐述。
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育龄女性排卵后，在孕激素作用下，子宫内膜将发生一系列生物学、形态学改变及细胞外基质重建，促进滋养细胞侵入，这一过程被称为人子宫内膜基质细胞蜕膜化(human endometrial stroma cell decidualization，hESCD)[1]。hESCD涉及子宫内膜腺上皮分泌增加、螺旋动脉重铸、血管渗透性增加、局部免疫细胞募集及细胞外基质成分改变，为胚胎发育提供保护屏障和营养，决定妊娠结局[1]。排卵后，hESCD过程的主要作用机制为卵巢分泌孕激素增加，孕酮结合孕酮受体(progesterone receptor，PGR)，通过调控信号转导分子及细胞因子、免疫细胞分泌的活性分子等，共同参与hESCD调节过程[2]。上述分子相互影响，共同调控hESCD过程，实现对hESCD精确网络调控模式。hESCD是胚胎植入和维持妊娠的关键环节[2]。文献报道，导致个体复发性流产的最主要因素是孕酮反应性，而非体内孕酮含量，孕酮反应性主要由PGR表达水平及其功能决定[3]。但是，PGR在hESCD过程中的具体分子作用机制，迄今尚未阐明[2]。笔者拟就PGR结构及其亚型，hESCD过程中孕酮-PGR信号通路的生理作用、网络调控，以及PGR水平及其功能异常与hESCD异常疾病关系4个方面的最新研究进展进行阐述。
人类PGR位于11号染色体(11q22-q23)上，PGR表达由2个启动子控制，编码2种蛋白质PGR-B、-A[4]。PGR-B由远侧启动子区控制，从第1个起始密码子开始翻译，全长为116 kD；PGR-A由近侧启动子区控制，从第2个起始密码子开始翻译，全长为94 kD[4]。PGR属于甾体激素核受体超家族成员，其结构与典型的核受体基本一致，核受体均为多域蛋白质，含5个结构域，分别为活化功能结构域(activation function domain，AF)1、3，抑制功能结构域(inhibition function domain，IF)，AF1，DNA结合域(DNA-binding domain，DBD)，配体结合域(ligand-binding domain，LBD)/AF2，见图1[4]。PGR-A、-B具有共同结构和功能元件，即相同的调控区、DBD和LBD[4]。由于PGR-B在氨基酸末端较PGR-A多164个氨基酸，因此其除了包含AF1、2外，还包含AF3转录激活功能区[4]。AF3可有效结合一系列辅助激活因子，协同激活基因转录；在PGR-A中，仅包含AF1、2，而无AF3功能[5]。由此可见，PGR-A、-B在hESCD过程中，发挥的功能各异。
注：PGR为孕酮受体。AF为活化功能结构域，IF为抑制功能结构域，DBD为DNA结合域，LBD为配体结合域
人体调控子宫内膜PGR表达水平的机制复杂，迄今尚未阐明[6]。PGR和雌激素受体(estrogen receptor，ESR)1在人增殖期子宫内膜上皮细胞和人子宫内膜基质细胞(human endometrial stroma cell，hESC)中的表达水平均明显增高，而ESR1和PGR在人分泌中、晚期子宫内膜上皮细胞中均不表达，在hESC中的表达水平，则均下降[7]。雌激素-ESR1信号通路活化，对于PGR表达水平增高是必不可少的[8]，ESR1可调控子宫内膜PGR-A、-B表达水平，还可诱导多数靶细胞PGR mRNA及其蛋白产物表达水平增高[5]。然而，PGR通过旁分泌诱导的17β羟类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17β-HSD)2，在分泌期子宫内膜上皮细胞中，可将雌二醇转化为无活性雌酮[9]。因此，添加外源性孕酮，可抑制分泌期子宫内膜上皮细胞的雌激素依赖性增高[9]。
子宫内膜PGR-B、-A表达水平，随着妊娠期激素水平改变而呈动态变化[7]。PGR-B表达水平在hESC和人增殖期子宫内膜上皮细胞中，均达到峰值，排卵后均逐渐下降[7]。PGR-A在整个月经周期和妊娠期的hESC中呈高表达，而在排卵后的子宫内膜上皮细胞中表达水平下降[10]。PGR-A的内在转录活性非常有限，并且主要作为PGR-B抑制剂而发挥作用[11]。PGR-A、-B协同调控细胞中具有不同反应性的孕酮-PGR信号通路的基因网络[12]。对特异性敲除PGR亚型的小鼠病理模型的研究表明，单独敲除PGR-A亚型的小鼠表型与敲除所有PGR一致[13]。由此可见，PGR-A是小鼠妊娠建立和维持所需的PGR亚型，而不是PGR-B或PGR其他亚型[13]。但是，PGR-B亚型对孕期小鼠的乳腺发育至关重要[14]。PGR-A、-B这2种PGR亚型对人类妊娠成功均发挥着重要作用，这2种亚型共同表达于分化的hESC中，PGR-B亚型直接调控PGR-A表达，抑制hESC增殖和促进hESC分化，在hESCD中起着主要作用[15]。
在正常生理情况下，hESCD是排卵后，子宫内膜在孕酮作用下发生一系列生物学、形态学改变及细胞外基质重建，这说明hESCD过程依赖于孕酮[2]。PGR为孕酮的唯一受体[2]。未与孕酮配体结合的PGR，被组装在包含热休克蛋白(heat shock protein，HSP)90、40、70、P23与免疫亲和素家族FK506结合蛋白(FK506 binding protein，FKBP)4、5复合物中，这些复合物也被称为PGR伴侣蛋白质(FKBP52)，可维持PGR构象，调控PGR与孕酮结合，使PGR在细胞核和细胞质动态穿梭中发挥信号通路作用[5]。PGR与孕酮配体结合，可触发PGR构象变化，导致FKBP52解离二聚化，PGR进入细胞核后，可直接或间接与靶基因启动子结合[5]。因为核受体缺乏内在酶活性，其诱导或转录抑制作用，依赖于组蛋白修饰共调节因子招募[16]。使用基因敲除(敲除PGR和敲除PGR伴侣分子)的小鼠病理模型研究，不仅为hESCD过程中PGR的重要性提供明确证据，也为研究PGR-依赖FKBP52的这一生理过程，如FKBP4[17]、核受体共调节因子、类固醇受体共激活因子-2这些基因敲除小鼠病理模型，可为FKBP52重要性提供明确证据[18]。由此可见，孕酮-PGR信号通路任何环节出现异常，均可能影响小鼠妊娠结局。
PGR是一类核转录因子，与孕酮结合后，可转录激活靶基因启动子区的特异DNA反应原件，启动不同信号通路，从而介导孕酮在妊娠过程中的效应[2]。小鼠子宫上皮的PGR-IHH(India Hedgehog)信号通路，可以通过核受体亚家族2组F成员2(nuclear receptor subfamily 2 group F member 2，NR2F2)联合表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)信号通路，促进小鼠子宫内膜基质细胞蜕膜化(endometrial stroma cell decidualization，ESCD)[19]。在小鼠子宫内膜基质细胞(endometrial stroma cell，ESC)和hESC中，均提示NR2F2可促进Wnt4表达，进而促进小鼠ESCD[2]。Wnt4受到PGR和叉头转录因子O1(Fox transcription factor O1，FOXO1)正性调节，同时也是骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)2下游信号通路，NR2F2可通过调节PGR和BMP2表达，改变孕酮和EGFR信号通路后，PGR与EGFR信号汇聚于Wnt4，从而促进小鼠ESCD，构成以PGR为核心的ESCD调控网络[2]。在人子宫内膜中，PGR不仅与上述重要信号通路相互作用，促进hESCD发生，而且hESCD过程中，重要转录因子FOXO1、C/EBPβ、STAT3和HOXO10均与PGR相互作用，作为PGR转录共激活分子诱导hESCD分子标志物IGFBP1和PRL表达[1]。在体内排卵后，孕酮合并多种激素，如促黄体生成素、促肾上腺皮质激素释放激素、前列腺素E2及松弛素-2等，与细胞膜G蛋白耦联受体结合后，可促使hESC内cAMP水平增高，cAMP激活蛋白激酶A，从而释放各种转录因子，在转录水平调节基因表达，促进hESCD发生[20]。若胚胎植入成功，在持续孕酮刺激和人绒毛膜促性腺激素作用下，hESCD程度进一步加深，形成典型蜕膜细胞(decidual cells)[6]。子宫敲除PGR基因的小鼠，可表现为胚胎黏附、植入失败和ESCD[1]。由此可见，PGR是小鼠ESCD的关键核心分子，但是对孕酮-PGR信号通路在hESCD过程中的具体分子作用机制，迄今尚未完全阐明。
在子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)患者的在位内膜与异位病灶中，hESCD均严重受损[21]。对EMS患者和非EMS受试者的子宫内膜经体外分离出的hESC进行培养发现，EMS患者在位内膜体外分离出的hESC进行培养后，对于孕酮反应性，较非EMS受试者正常子宫内膜经体外分离出的hESC进行培养后，对于孕酮反应性减弱[22]；而对非EMS受试者正常子宫内膜经体外分离出的hESC经孕酮刺激6 h、2 d和14 d后，分别诱导8、62和172个基因表达；而来自EMS患者在位内膜经体外分离出的hESC通过上述相同处理后，仅可诱导0、3和4个基因表达[22]，这种作用被称为孕激素抵抗作用，这可能与EMS发病机制有关。目前已知EMS患者hESCD异常和孕激素抵抗的原因，主要包括雌激素过激活、PGR或FKBP52表达缺陷，PGR转录活性下降等[17]，PGR缺陷涉及PGR转录水平、转录后修饰、翻译后修饰和FKBP52稳定性等异常[3]。然而，目前对子宫内膜中，导致PGR表达缺陷的具体原因尚了解甚少[2]。
孙慧清等[23]研究发现，在育龄女性中，由子宫内膜PGR减少所致复发性自然流产占总复发性自然流产人数的40%，在复发性自然流产患者"种植窗"期，子宫内膜及蜕膜组织中PGR表达水平明显低于对照组(输卵管阻塞所致不孕患者)。Liu等[24]研究发现，FKBP4(FKBP52)表达异常，可导致hESC对添加外源性孕酮产生抵抗。Xin等[25]研究发现，胚胎反复种植失败患者的分泌中期子宫内膜中，PGR表达水平与正常育龄女性一致，然而PGR直接结合的靶分子FOSL2、转化生长因子-β、胰岛素受体底物水平，则均较正常育龄女性显著下降，这主要是由于在胚胎反复种植失败患者分泌中期子宫内膜中，B淋巴瘤Mo-MLV插入区1同源物(B lymphoma Mo-MLV insertion region 1 homolog)表达水平下降不影响PGR表达，但是可影响PGR靶分子表达的缘故。由此可见，孕酮-PGR信号通路中，不论PGR、FKBP52，还是PGR靶分子任何环节出现异常，均可影响母儿妊娠结局。
PGR在hESCD过程中发挥重要作用，与孕酮结合后，不仅可调节靶基因转录，还可启动不同信号通路，从而介导孕酮在妊娠过程中的效应[2]。PGR水平及其功能，受相关转录水平调控，以及蛋白质翻译后修饰等多种因素调节[2]。PGR蛋白质发生翻译后修饰，可影响PGR对孕酮的反应性、与DNA结合能力、蛋白结构稳定性，以及细胞中定位、二聚化及蛋白质间相互作用等[5]。PGR发生磷酸化修饰后一般被激活，其对转录作用增强，但是也可能引发其他翻译后修饰作用，如PGR发生磷酸化后，引发自身发生泛素化修饰，使PGR活性降低或者蛋白质稳定性降低，从而影响PGR的功能[26,27]。综上所述，孕酮-PGR信号通路任何环节发生异常，均可影响PGR功能，从而影响hESCD的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
