肌松拮抗药(MRA)是骨骼肌松弛药(SMR)的拮抗剂，主要包括抗胆碱酯酶药(新斯的明、吡斯的明)，K+通道阻滞剂和氨基甾类非去极化SMR的特异性拮抗药(舒更葡糖钠)。肌松监测是指连续监测肌肉松弛程度，客观反映SMR作用的消长过程。随着SMR在临床中的广泛应用，肌松药残余阻滞(RBMR)越来越受到麻醉医师关注。RBMR可能导致麻醉恢复期患儿麻醉苏醒延迟、呼吸减弱、缺氧、窒息，甚至死亡。围术期使用MRA，并同时进行肌松监测，可有效预防术后患儿RBMR的发生。相较于成年患者，患儿对缺氧耐受性差，RBMR对麻醉恢复期患儿危害性更大，可能导致更多不良反应。因此，如何降低术后RBMR对麻醉恢复期患儿的不良反应发生率，是麻醉医师需要关注和解决的重要问题之一。笔者拟就MRA的药理学特点，以及术中肌松监测在小儿麻醉中应用的最新研究进展进行阐述。
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肌松拮抗药(muscle relaxant antagonist，MRA)是骨骼肌松弛药(skeletal muscular relaxants，SMR)的拮抗剂，是指作用于神经肌肉接头前膜引起逆向传导，使单一兴奋变为重复刺激，通过增加乙酰胆碱释放、增强肌纤维收缩、增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递，从而逆转SMR作用。MRA主要包括抗胆碱酯酶药、K+通道阻滞剂与氨基甾类非去极化SMR的特异性拮抗药。抗胆碱酯酶药包括新斯的明、吡斯的明等，主要通过可逆性抑制乙酰胆碱酯酶，使乙酰胆碱在突触处积累，延长并增加乙酰胆碱的作用，增强肌纤维收缩。K+通道阻滞剂仅用于抗菌药物引起的神经肌肉阻滞。舒更葡糖钠为氨基甾类非去极化SMR的特异性拮抗药，是首个选择性MRA，具有快速、安全、可控拮抗罗库溴铵等甾体类SMR的神经肌肉阻滞。与传统MRA抗胆碱酯酶药相比，舒更葡糖钠具有拮抗深度神经肌肉阻滞，而不影响胆碱能系统活性的优势。肌松监测是指连续监测肌肉松弛程度，客观反映SMR作用的消长过程，不仅可用于进行SMR药物代谢动力学和药效动力学研究，还可以指导正确使用SMR和评价神经肌纤维功能恢复程度。
肌松药残余阻滞(residual block of muscle relaxants，RBMR)是SMR完全降解前的残留作用，可致麻醉恢复期患者麻醉苏醒延迟。RBMR广泛存在于麻醉恢复期患者中[1]。麻醉恢复期患儿在手术室内的RBMR发生率为48.2%，在麻醉苏醒室为26.9%[2]。RBMR可能导致麻醉恢复期患儿发生呼吸系统相关并发症，如呼吸减弱、缺氧、窒息等，甚至导致患儿死亡[1]。相较于成年患者，儿童对缺氧耐受性差，RBMR对于麻醉恢复期患儿危害性更大。为了避免麻醉恢复期患儿RBMR导致不良事件的发生，在小儿麻醉中推广肌松监测具有重要临床意义[3]。对麻醉恢复期患儿使用MRA，并同时常规进行肌松监测，可降低麻醉恢复期患儿RBMR发生率[5,4]。笔者拟就①MRA的药理作用及对麻醉恢复期患儿的RBMR治疗；②肌松监测在小儿麻醉中的应用；③肌松监测在小儿麻醉中普及困难的原因等最新研究进展进行阐述。
新斯的明是一种可逆胆碱酯酶抑制剂，通过抑制胆碱酯酶分解乙酰胆碱，增加神经肌肉接头处乙酰胆碱，提高与非去极化SMR竞争性，产生肌松拮抗作用。新斯的明的肌松拮抗作用半衰期和消除半衰期分别为3.4 min和77 min[6]，在儿童体内的消除半衰期较成年人更短[7]，而且竞争性抑制非去极化SMR作用，与剂量呈正相关关系，临床最大有效剂量为0.06~0.08 mg/kg[8]。该药与阿托品联合治疗麻醉恢复期患儿RBMR的推荐剂量为0.02~0.06 mg/kg[8]，与对儿童或青少年患儿该作用相比，新斯的明逆转婴儿SMR的神经肌肉传导阻滞作用时间更短[9]。由于新斯的明不能拮抗深度神经肌肉传导阻滞状态，而且具有封顶效应，因此需要在肌松监测指导下实现个体化用药[10]。4次成串刺激(train-of-four stimulation, TOF)是指一串由4个频率为2 Hz、波宽为0.2~0.3 ms矩形波组成刺激，连续刺激间隔时间为10~12 s，可引起4个肌颤搐，分别为T1~T4。肌松监测TOF，可以观察肌颤搐收缩强度和各次肌颤搐间是否依次出现衰减，可用于指导MRA治疗剂量调整。对于麻醉恢复期患儿，若肌松监测TOF出现1~2次神经肌肉收缩，则提示可使用新斯的明剂量为0.07 mg/kg；若出现3~4次收缩，则为0.04~0.05 mg/kg；若出现4次收缩，则为0.02 mg/kg[11]。
对麻醉恢复期患儿采用新斯的明治疗RBMR，可促进机体乙酰胆碱分泌，而乙酰胆碱是胆碱能神经递质，可作用于M和N胆碱受体，使患儿产生毒蕈碱样和烟碱样症状。由此可见，新斯的明对术后患儿导致的不良反应，与胆碱能神经过度刺激密切相关，包括心动过缓、流涎、恶心和呕吐，甚至还可导致心律失常和支气管痉挛等[12]。临床常用可致神经肌肉接头传导阻滞药物，如奎尼丁和氨基糖苷类药物，均可干扰神经肌肉接头传导，降低新斯的明疗效。
舒更葡糖钠可用于拮抗类固醇非去极化神经肌肉阻滞药物罗库溴铵和维库溴铵，与新斯的明拮抗作用不同的是，该药不抑制乙酰胆碱酯酶。因此，对麻醉恢复期患儿采用舒更葡糖钠治疗RBMR时，不需要使用抗毒蕈碱药物，如格隆溴铵。
舒更葡糖钠由天然环糊精衍生而来，是改良的γ-糊精。环糊精被广泛用于增加亲脂性化合物在水中溶解度，早期被开发用于SMR罗库溴铵的溶剂。舒更葡糖钠分子是由8个吡喃葡萄糖构成的环状结构组成，包含8个极性亲水基团-OH，可包裹罗库溴铵，也可与维库溴铵和潘库溴铵结合，但是这种结合的亲和力较罗库溴铵更弱[13]。由于舒更葡糖钠在血管内与罗库溴铵结合，可有效降低血浆中游离罗库溴铵浓度，形成浓度梯度，让更多罗库溴铵从神经肌肉接头向血浆扩散，而达到舒更葡糖钠从血浆向外扩散，包裹罗库溴铵分子的目的[14]。由此可见，舒更葡糖钠对RBMR的治疗机制，无乙酰胆碱酯酶抑制作用，因此不导致胆碱能神经系统相关并发症发生。
舒更葡糖钠在人体内全部经肾代谢，消除半衰期为100~150 min。该药对RBMR的治剂量为2~16 mg/kg，主要取决于术后神经肌肉接头阻滞状态。若术后神经肌肉接头传导中度阻滞，即TOF为T1或T2恢复时，则舒更葡糖钠治疗剂量为2 mg/kg；若为深度阻滞，即在神经肌肉接头强直刺激下出现1~2次神经肌肉收缩，则剂量为4 mg/kg；舒更葡糖钠剂量为16 mg/kg时，可立即逆转剂量为1.2 mg/kg罗库溴铵肌松作用[15]。理论上，1个舒更葡糖钠分子，可与1个罗库溴铵分子结合[15]。由此可见，术后为快速、有效逆转罗库溴铵的RBMR作用，舒更葡糖钠应相对过量使用[14]。
采取舒更葡糖钠治疗麻醉恢复期患儿RBMR，可能导致术后患儿发生变态反应、心脏毒性和凝血功能障碍等严重不良反应。①舒更葡糖钠导致的机体变态反应率仅为0.039%[16]。纳入全身麻醉患儿的病例对照试验研究结果显示，患儿术中变态反应与使用舒更葡糖钠无相关关系[17]。在全身麻醉中，相较于SMR，舒更葡糖钠导致的机体变态反应率更低[18]。②舒更葡糖钠可导致患儿房颤、室颤、Q-T间期延长等，最常见为心动过缓等心脏毒性，但是其导致的心动过缓发生率，远低于新斯的明(RR＝0.16，95%CI：0.07~0.34，P<0.05)[15]。在全身麻醉过程中，舒更葡糖钠导致的手术患儿心动过缓发生率，亦显著低于新斯的明(RR＝0.08，95%CI：0.01~0.42，P<0.05)[19]。③舒更葡糖钠可使健康受试者活化部分凝血酶原时间和凝血酶原时间暂时延长，但是这种改变无临床意义[20]。需引起重视的是，对于创伤较大术后患者，凝血功能微小改变，亦可能导致严重并发症[21]。
对术后患儿RBMR治疗的临床试验结果显示，舒更葡糖钠较新斯的明的优势在于以下3个方面。①即使术后患儿处于深度阻滞状态，舒更葡糖钠较新斯的明可更有效拮抗RBMR。②舒更葡糖钠导致术后患儿恶心、呕吐等不良反应率，较新斯的明更低[22]。③舒更葡糖钠较新斯的明可更快逆转罗库溴铵的肌松作用[19]。虽然迄今尚未批准舒更葡糖钠用于术后患儿RBMR的治疗[23]，但是关于该药的临床试验结果均表明，舒更葡糖钠用于患儿，包括新生儿、婴幼儿、学龄前儿童、学龄期儿童及青春期患儿的RBMR治疗，具有与成年患者一致的有效性和安全性[15]。对于术后患儿，使用成年人剂量舒更葡糖钠治疗RBMR，具有起效更快的优势[24]。
对术后患儿RBMR治疗的回顾性研究结果显示，新斯的明导致患儿低血压、支气管痉挛、变态反应及呕吐等不良事件发生率与舒更葡糖钠比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但是导致患儿心动过缓发生率，则显著高于舒更葡糖钠，并且差异有统计学意义(P<0.001)[7]。该项研究对特定年龄段亚组术后患儿的进一步分析发现，采取新斯的明治疗学龄期儿童和青春期术后患儿RBMR，其导致的心动过缓发生率，显著高于舒更葡糖钠，并且差异均有统计学意义(P<0.001)[7]。一项对术后患儿RBMR治疗的系统评价结果显示，舒更葡糖钠导致患儿恶心、呕吐、心动过速、低血压、Q-T间期延长、便秘、腹泻、病毒性胃肠炎、咽炎、鼻炎、支气管痉挛、低血糖、发热、疼痛、复视、流涎、味觉障碍、皮疹、术后贫血等不良反应率，与新斯的明组或者安慰剂组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)[19]。但是，舒更葡糖钠导致患儿心动过缓发生率，显著低于新斯的明组或者安慰剂组，平均发生率仅为其8%[25]。对术后患儿RBMR的治疗，若采取新斯的明联合阿托品治疗，则与舒更葡糖钠治疗的安全性相当[26]。
对麻醉恢复期患儿RBMR治疗，舒更葡糖钠的临床应用较新斯的明更局限[13]。新斯的明对麻醉恢复期患儿RBMR治疗，通过抑制胆碱酯酶发挥肌松拮抗作用，因此对所有非去极化SMR均有拮抗作用。由于舒更葡糖钠对麻醉恢复期患儿RBMR治疗时，具有特异性结合位点，因此仅对罗库溴铵有拮抗作用，而对于维库溴铵和潘库溴铵，则仅具有部分拮抗作用[13]。
对全身麻醉患者采取MRA治疗后，并不能完全消除其术后RBMR。对术后患者采取新斯的明治疗后，49%患者在麻醉苏醒室监测的TOF<80%，而在未采取新斯的明治疗者中，60%在麻醉苏醒室监测的TOF<80%[27]。对术后患者采取新斯的明进行RBMR治疗，虽然并不能完全避免RBMR，但是相较于未采取MRA治疗者，可有效降低RBMR发生率[28]。系统评价结果显示，未采取新斯的明治疗的术后患者发生RBMR风险，较使用者显著增高(P<0.05)[28]。然而，研究亦发现，对术后患者应用新斯的明，并不能降低术后RBMR发生率[29]。究其原因，受试者年龄，美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)麻醉分级，麻醉持续时间，可能是导致研究结果不一致的混杂因素[9]。对大鼠病理模型实验结果发现，新斯的明不恰当应用，可能对大鼠呼吸肌产生不良影响[15]。因此，是否对术后患者常规采取新斯的明拮抗RBMR，临床迄今尚存争议。系统评价指出，对麻醉恢复期患儿，目前尚无临床证据支持或者反对常规使用新斯的明进行术后RBMR拮抗[12]。
在不使用肌松监测情况下，对麻醉恢复期患儿采取舒更葡糖钠治疗者的气管拔管后RBMR发生率为9.4%[15]。对术后患者采取舒更葡糖钠与新斯的明治疗后的RBMR发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)[12,22]。术后采取舒更葡糖钠治疗患者的麻醉苏醒室RBMR发生率，显著低于采取新斯的明治疗者(P<0.05)[15]。由此可见，即使术后采取MRA治疗，也不能保证患者术后不出现RBMR。相较于新斯的明，采取舒更葡糖钠拮抗RBMR，可能降低术后患者RBMR发生率[15]。
关于肌松监测在小儿麻醉中的应用，目前文献报道尚较少，普及推广率尚低[30]。麻醉导致的RBMR，可导致术后麻醉恢复期患者出现低氧、呼吸道梗阻等呼吸系统并发症。虽然SMR在患儿体内代谢较成年患者更快，RBMR恢复时间较成年患者更短[31]，但是由于患儿本身氧储备功能较成年人差，因此当患儿出现RBMR时，更容易诱发呼吸系统并发症。对采用SMR患儿术中应用肌松监测，可及时了解RBMR，有助于临床及时对症治疗，从而降低麻醉恢复期患儿呼吸系统并发症的发生。因此，目前关于小儿麻醉的各类临床指南和专家共识，均推荐对使用SMR者进行术中肌松监测[32]，但是迄今肌松监测尚未在采用SMR患儿中普及。在美国和欧洲各国，有条件使用肌松监测的麻醉医师占比分别为22.7%和70.2%[33]；在法国，常规对采用SMR麻醉患者使用肌松监测的麻醉医师仅占52%[33]；在丹麦的最新调查结果显示，仅68%麻醉护师和47%麻醉医师常规对采用SMR麻醉患者使用肌松监测[34]；在澳大利亚和新西兰，不考虑在采取SMR麻醉患者中使用肌松监测的麻醉医师占10%[35]；在希腊，13.7%被调查者不使用肌松监测[36]；在英国，多达62%麻醉医师不使用肌松监测；在墨西哥，不考虑使用肌松监测的麻醉医师更是高达98%[37]。无肌松监测辅助情况下，麻醉医师仅根据自身临床经验对麻醉患者的RBMR进行判断。一项针对意大利麻醉医师的调查显示，73%麻醉医师表示仅通过麻醉患者临床表现判断其肌松恢复状态，这些临床表现包括抬头大于5 s、伸舌和睁眼等[29]。笔者对相关文献检索发现，目前关于肌松监测在小儿麻醉中应用的文献报道尚少。在澳大利亚一家三级儿童医院中，仅23.4%(15/64)麻醉患儿在术中接受肌松监测，而且该项研究纳入的样本量仅为64例麻醉患儿[38]。
由于患儿，特别是新生儿体表面积较小，肌松监测部位选择较为困难[38]。肌松监测仪的基本工作原理是通过对外周神经发出刺激，从而使该外周神经所支配区域的肌肉产生肉眼可见的或仪器可探测的反应[32]。由于机体不同部位肌肉对SMR的敏感程度不同，因此即使在同一剂量SMR作用下，不同肌肉所产生的阻滞效果各异，如在SMR作用恢复阶段，一些自主呼吸恢复良好的患者，拔除气管导管后可能出现上呼吸道梗阻[18]。膈肌对SMR反应最不敏感，而咽喉部肌肉最为敏感[31]。目前临床常用肌松监测手段，并不能完全反映患者全身肌肉阻滞状态[39]；常用肌松监测部位是尺神经/拇收肌和面神经/眼轮匝肌，而且这2个部位对SMR的敏感程度也不尽相同[40]。针对麻醉患者眼轮匝肌进行肌松监测，术后发生RBMR风险是监测拇内收肌者5倍以上[40]。临床上对头面部手术患者无法对其眼轮匝肌进行肌松监测，或者由于手术体位需要，有时无法对拇内收肌进行肌松监测。由此可见，对麻醉患者灵活应用肌松监测部位，并充分理解肌松监测部位所反映的患者整体肌松阻滞状态，是每一位麻醉医师应掌握的知识和技能，也是保证患者麻醉安全的重要前提[29]。对于小儿麻醉患者而言，由于其体表面积小，手术无菌区域所占比例较大，在选择肌松监测部位时存在一定困难，这也是导致小儿麻醉中肌松监测难以普及的原因之一[38]。
目前，虽然肌松监测方法较多，但是每种方法均存在一定局限性，特别是麻醉苏醒期患儿对临床上应用的肌松监测方法均不耐受，导致肌松监测不能覆盖全身麻醉患儿的麻醉期。肌松监测方法被分为肌机械图法(mechanomyography, MMG)，肌电图法(electromyography, EMG)，加速度法(acceleromyography, AMG)和肌音描记法(phonomyography, PMG)。
MMG主要通过记录肌肉收缩时所产生的力学振动，测量肌肉收缩力，只能用于内收肌测量，被认为是肌松监测中的"金标准"。MMG肌松监测原理是将机械信号转换成电信号，根据电信号振幅反映机械信号强弱，具有规范、客观等优势[41]。由于其监测部位只能选择内收肌，在临床应用中受到一定限制，而且极易受到外界因素干扰，需要对监测部位绝对制动，因此MMG目前并未广泛应用于临床实践中[41]。
EMG肌松监测原理，是通过测量刺激神经后，肌肉所产生电流变化反映肌肉收缩状态，监测时需要在受试者体表放置多个电极采集肌电信号[40]。MMG监测结果与EMG监测结果的一致性较高[37,42]。EMG的最大优势为可监测肌肉类型较多，包括拇内收肌、眼轮匝肌、膈肌及咽喉部肌肉，而且肌电信号采集不需要受试者严格的制动，对其体位无特殊要求[40]。由于EMG进行肌松监测需要安置电极，电极安置位置可能对监测结果产生影响，而且EMG采集电信号，因此任何电刺激均可能对电信号采集产生影响，如易受术中常用电刀等影响[40]。
AMG肌松监测原理，是利用压电感受器测量肌肉收缩时产生的加速度变化实现，临床上常规检测部位是尺神经/拇收肌，但是理论上对任何可以自由运动肌肉均适用[42]，而且每次刺激完成后，将拇指恢复到最初位置，有利于提高监测准确性[43]，因此应将接受监测的手固定，同时在给予SMR前进行定标，可提高肌松监测准确性[43]。定标的基线值为110%，在监测过程中，若TOF比值显示为55%，则实际TOF比值应该为50%(55/110)[42]。AMG测量过程中，由于只监测受试者的一个平面运动，结果存在一定局限性，并不能反映整体肌松阻滞状态。目前改良AMG采用3D监测探头，可监测多个方向肌肉收缩，因此单个方向的定标在这种监测方法中并不重要[44]。
所有作者均声明不存在利益冲突
