未分化子宫内膜癌(undifferentiated endometrial carcinoma，UEC)是一种罕见但侵袭性强、组织学上缺乏任何分化特征的子宫内膜上皮性恶性肿瘤，无法归入任何其他组织学类型^[1]。2006年，Silva等^[2]首次描述去分化子宫内膜癌(dedifferentiated endometrial carcinoma，DEC)的组织病理学特点为同时具有高分化子宫内膜样腺癌和UEC 2种成分的混合癌^[3,4]。2020年，《世界卫生组织(World Health Organization，WHO)女性生殖器官肿瘤分类(5版)》将未分化癌/去分化子宫内膜癌(undifferentiated/dedifferentiated uterine endometrial carcinoma, UEC/DEC)确定为子宫内膜癌的病理亚型之一^[1]。UEC/DEC在女性人群中的发病率较低，占子宫内膜癌的1%~9%^[5]，尚未引起临床广泛关注，易被临床误诊为高级别子宫内膜样癌、子宫内膜浆液性癌、子宫神经内分泌癌或子宫癌肉瘤。目前，国内外对于UEC/DEC的文献报道多为散发病例^[6,7]，但是其恶性程度高、患者预后差，亟需引起临床医师的高度重视。笔者拟对本院收治的11例UEC/DEC患者的临床病例资料进行回顾性分析，旨在探讨该病的临床特点、病理学特征及对患者的诊断、治疗和预后结局等，旨在为UEC/DEC临床诊疗和预后判断提供更多证据，进而提高临床及病理科医师对该病的认识能力和诊治水平。现将研究结果报道如下。

UEC/DEC是子宫内膜癌罕见的病理学类型，UEC/DEC患者发病率为所有子宫内膜癌患者的1%~9%^[5]。本研究对11例UEC/DEC患者的临床资料进行回顾性分析的结果显示，5例确诊时为晚期(FIGO Ⅲ~Ⅳ期)患者中，1例伴腹主动脉旁淋巴结转移，2例伴子宫外盆腔扩散，1例同时伴卵巢和腹主动脉旁淋巴结转移，1例伴远处髋臼转移。对11例患者随访3~34个月后，2例伴卵巢转移者死亡，提示UEC/DEC患者的预后较差。

本研究纳入的11例患者确诊时中位年龄为50岁，与文献报道^[5]一致。刮宫术和宫腔镜检查是目前最常用的子宫内膜病变活检方式。由于DEC病灶分布特征为分化良好的子宫内膜样腺癌成分，主要位于子宫内膜表面，而UC则位于更深的肌层，导致子宫内膜活组织检查时很难获取DEC组织，从而无法在术前获得准确的病理学诊断及制定合适的手术治疗方案^[9]。本研究中，仅2例于子宫内膜活检后被诊断为DEC。值得注意的是，4例(No.2、5、8~9)DEC患者既往因"不规则出血"有诊断性刮宫史，子宫内膜活组织病理学检查结果提示无异常，由于未予进一步检查治疗，间隔3年后，再次因"不规则阴道出血"行子宫内膜活组织检查被确诊为DEC患者。由于子宫内膜病变具有多灶性分布特点，子宫内膜活组织检查存在约10%漏诊率^[10]。若临床高度怀疑为子宫内膜癌，但子宫内膜活组织检查结果未提示子宫内膜癌时，应考虑再次行诊断性刮宫或宫腔镜检查，以及由多位高年资病理科医师或多学科合作对病理切片进行复核，以降低对DEC患者的漏诊率，对UEC/DEC患者的诊断亦是如此。UEC患者易被误诊为高级别子宫内膜癌，必要时需采用IHC染色协助诊断。

DEC由UC与低分化癌成分组成，电子显微镜下可见二者界限清晰，UC可占10%~90%^[3]。UEC/DEC的UC无特异性的IHC标志物表达，但在与其他病理类型，如高级别子宫内膜样腺癌、癌肉瘤、神经内分泌癌的鉴别诊断上起着重要作用。UC中上皮细胞标志物CK，上皮细胞膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)，均可呈局灶阳性表达或不表达，ER、PR、Pax8及波形蛋白(vimentin，Vim)多呈阴性或局灶阳性表达，黏附分子E-钙黏素(cadherin)、β连环蛋白(catenin)不表达；嗜铬颗粒蛋白A(chromogranin A, CGA)，突触素和神经细胞黏附分子CD56可呈局灶呈阳性表达，但阳性率<10%；而低级别子宫内膜样癌成分中，CK、ER、PR 、Pax8、EMA、β连环蛋白均呈弥漫阳性表达^[4]。纳入本研究的11例患者的IHC染色结果与文献报道^[4]一致。UEC患者易被误诊为高级别子宫内膜样癌，高级别子宫内膜样癌的实性区域具有腺体结构，并且间质明显，而CK、EMA等上皮性标志物及ER、PR、Pax8等苗勒管上皮细胞标志物呈强阳性或弥漫阳性表达，在UEC成分中，ER、PR、Pax8、CK、Vim多呈阴性或局灶阳性表达^[10,11,12]。Ramalingam等^[13]对35例UEC患者IHC染色特征的回顾性分析结果显示，83%患者Pax8不表达，78%患者为CK5/6不表达，83%患者为ER不表达，82%患者为PR不表达，Her-2/neu无细胞膜染色，50%患者为E-钙黏素不表达，有表达的部分患者E-钙黏素不全表达在细胞膜上。因此认为，Pax8是鉴别诊断UEC与高级别子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等实性成分的最有效上皮细胞生物标志物。需注意是，UEC/DEC患者肿瘤内同时存在UC与高级别成分的情况，本研究中3例患者(No.1、3、6)肿瘤内同时存在UC与高级别子宫内膜样癌成分，其中1例(No.3)同时还合并高级别浆液性癌成分。Busca等^[14]报道的18例DEC患者中，11例为UEC合并高级别子宫内膜样癌成分，仅7例为UEC合并低级别子宫内膜样癌成分，故提出建议延伸DEC的定义，将UEC合并高级别子宫内膜样癌也纳入其中；还发现3例同时存在UC、高级别子宫内膜样癌成分及少量低级别子宫内膜样癌成分，并且低级别成分位于高级别子宫内膜样癌成分和UC旁。UC肿瘤细胞形态上呈小细胞实性片状分布，可有局灶性表达神经内分泌标志，需与子宫神经内分泌癌相区别：后者≥2项神经内分泌标志物呈弥漫性阳性表达，如突触素、CD56及CGA等呈弥漫性阳性表达。UEC/DEC患者肿瘤组织内可见上皮细胞和梭形细胞，偶可见横纹肌样细胞外观，易与癌肉瘤混淆，但癌肉瘤组织的上皮组织标志物CK和上皮膜抗原局灶呈阳性，而肉瘤标志物Desmin、SMA呈阳性；而UEC/DEC的这2项标志物呈阴性。本组11例UEC/DEC患者中，3例(No. 6~7、10)诊刮子宫内膜活组织检查示可疑肉瘤，术后通过IHC染色见仅有1例(No.10)SMA(+) 、Desmin(－)，考虑为腺癌伴肉瘤分化。

目前，临床对UEC/DEC患者的治疗可参照子宫内膜癌治疗方案，即以手术治疗为主的综合治疗，对FIGO临床分期为早期者进行子宫内膜癌分期手术，包括全子宫+双附件切除术及盆、腹腔淋巴结清扫术，对FIGO临床分期为晚期者，进行肿瘤细胞减灭术。但是基于DEC的组织病理学特点，即使术中行快速冰冻切片检查，仍然难以对DEC患者进行确诊，可能遗漏癌组织中UC，从而低估病情导致手术切除范围不足。鉴于目前关于UEC/DEC患者相关研究的文献报道数量较少，对UEC/DEC患者术后的辅助治疗方案目前尚无专家共识，临床多参照高级别子宫内膜样癌处理，关于术后辅以全身化疗和(或)放疗的标准与疗效，均有待进一步研究、证实。目前亦尚无确定的分子靶向药物用于UEC/DEC患者的治疗，Ono等^[15]回顾性分析17例DEC患者的MMR蛋白与程序性死亡配体1(programed death-ligand, PD-L1)表达情况发现，PD-L1呈阳性表达仅分布于DEC患者的UC，中、高分化成分却无表达，由此提示DEC患者可能从靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)治疗中获益，尤其是针对DEC患者的UC。

由于UEC/DEC患者的UC的存在，导致DEC更具有侵袭性，容易发生淋巴结转移、脉管侵犯及远处转移，导致患者预后差，但是这与UC所占比例无关，即使UC占比很少，患者预后亦较差^[11]。本研究11例UEC/DEC患者中，5例(No.2~3、7~9)初诊时癌细胞就出现了子宫外扩散，IHC染色结果示，4例(No.2~3、8~9)转移灶均为UC，故证实UC易出现远处转移，影响患者预后。Hamilton等^[16]对53例UEC/DEC患者的研究结果显示，FIGO Ⅰ~Ⅱ期患者的5年无病生存(disease free survival，DFS)率为80%, Ⅲ期者为29%，Ⅳ期者为10%；FIGO Ⅰ~Ⅱ期者的5年OS率为84%，Ⅲ期者为38%，Ⅳ期者为12%。经多因素Cox回归分析发现，FIGO临床分期为早期、术后辅助放化疗、良好的一般状况与UEC/DEC患者的DFS率提高相关。Alhilli等^[17]基于美国国家癌症数据库(National Cancer Database, NCDB)报道的3 313例UEC患者的研究发现，FIGO Ⅰ~Ⅳ期患者的5年OS率分别为75%、59%、44%和22%，但该研究未纳入DEC患者，并且对患者的组织病理切片结果未进行复核。许俊晖等^[18]证实，ER、PR呈阴性及肿瘤直径>2 cm、脉管浸润、深肌层浸润，可能是DEC患者预后较差的危险因素。本研究11例UEC/DEC患者中，5例患者初诊时FIGOⅢ~Ⅳ期，其中1例为伴宫旁及卵巢转移者，术后1个月出现阴道、直肠、肛管、膀胱后壁、阴阜、肝脏、肾上腺、双肺等广泛转移，术后3个月死亡；1例伴卵巢及腹主动脉旁淋巴结转移者经手术及术后辅助放、化疗，术后，6个月内出现腹腔内广泛转移，术后9个月死亡；6例FIGOⅠ~Ⅱ期患者截至发稿均无瘤存活。由于本研究样本量少、随访时间较短，故需扩大样本量进一步研究、证实。

近年癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)分子分型策略被广泛用于子宫内膜癌患者，尤其是FIGO临床分期为早期者，可对其进行精准的风险分层、指导治疗和判断预后。Zhang等^[19]研究结果发现，71.4% UEC/DEC患者的肿瘤组织MMR蛋白呈缺失状态，主要是MLH1和PMS2缺失，由此提出DEC和微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)有关。Travaglino等^[20]进行的系统荟萃分析结果提示73例UEC/DEC患者中，12.4%为POLE突变/超突变型，44%为MSI型，18.6%为高拷贝数/p53突变型，25%为低拷贝数/p53野生型，表明UEC/DEC患者的TCGA分子分型呈现出较大的异质性。本研究11例UEC/DEC患者中，8例患者进行了MMR蛋白检测，6例的MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的MMR蛋白表达均完整，2例为PMS2缺失。文献报道，伴SWI/SNF复合物缺失的UEC/DEC患者预后更差^[21,22]，这可能是由于SWI/SNF染色质重塑复合物的核心催化亚基基因失活，导致相应的蛋白表达缺失，继而出现染色质重塑与转录调控的异常，影响细胞分化与增殖的缘故^[23]。因此，TCGA分子分型及其在预后中的应用价值尚需更多的研究进一步证实。

总之，由于UEC/DEC患者缺乏特异性的临床表现，术前多无法准确诊断，诊断上应注意多点取材，结合HE和IHC染色结果综合分析，需与原发于子宫的高级别子宫内膜癌、神经内分泌癌、癌肉瘤等相区别。UEC/DEC患者的肿瘤细胞具有侵袭性强、患者预后差等特征，目前对该病患者的治疗及预后判断尚无统一标准，需临床医师、病理科医师对其组织学特征、分子特征、临床诊断、治疗和预后等进行不断探索，开展大样本、多中心的临床研究，积累更多证据，进而改善UEC/DEC患者预后。