全生命周期对影响人体生殖免疫功能障碍的性别因素研究结果显示，①在宫内，女性胎儿适应能力较男性更强，早产男性胎儿较足月产男性胎儿更易并发慢性炎症，并且男性新生儿的脐血免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E水平高于女性新生儿，新生儿血清IgE水平可作为预测其特应性疾病易感性的指标；②在儿童期(0~5岁)，男孩先天性免疫能力更强，女孩脐带血CD4⁺T淋巴细胞数量更多，CD4⁺与CD8⁺T淋巴细胞比值(CD4⁺/CD8⁺)更高，而且在此年龄段持续存在；③青春期后，女性炎症反应率始终高于男性，女性免疫细胞数量和免疫功能随着月经周期变化而波动，如排卵前其雌二醇达到峰浓度值时，调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)计数增高；进入老年期后，慢性低度炎症状态在女性中更为多见，老年男性的B细胞和各种CD4⁺T淋巴细胞亚群数量下降更快，T细胞增殖水平低于女性。由此可见，在全生命周期中，女性较男性表现出更强的抗体反应、基础Ig水平更高及B细胞数量更多^[2]。

影响人类生殖免疫功能障碍的环境因素，包括机体营养状况和微生物组组成情况，均以不同方式影响男性和女性免疫系统的发育及功能^[2]。①对孕妇于孕期补充微量营养素，可致子代免疫和抗感染基因CpG甲基化(CpG island methylation)存在性别差异；②孕妇孕期摄入高脂饮食，则可以更大程度上增强女性胎儿胎盘基因表达和DNA低甲基化；③母乳喂养可能对女性婴儿的免疫调节作用大于男性婴儿，母乳喂养可降低女性新生儿而非男性新生儿的呼吸道感染风险^[3,4]。对自发性Ⅰ型糖尿病小鼠病理模型的研究中，将雄性小鼠的肠道共生菌移植到雌性小鼠体内，可导致雌性小鼠全身激素变化，并可预防其自发性Ⅰ型糖尿病等的发生^[5]。人群中，女性个体体内微生物组成中的拟杆菌属较男性少，这在不同性别小鼠模型中的发现与人类一致。一项对人体性别-饮食相互作用的研究结果证实，饮食对人体肠道微生物群影响具有性别差异，这可能导致与菌群失调相关疾病，如导致的菌群失调相关炎症性肠病具有性别差异。这些研究数据表明，与菌群失调相关疾病治疗方法的选择，可能需要分别针对男性和女性而有所不同。

配子免疫因素参与人体生理性卵泡发育及排卵。1980年，Espey提出排卵过程其实是一种炎症反应的假说，卵巢常驻免疫细胞存在于卵泡膜和卵巢间质中，卵巢循环将额外的白细胞运送到卵巢，其中一些免疫细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等溢出至周围卵巢组织中，成为常驻免疫细胞。卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞与常驻免疫细胞交互作用，分泌产生类固醇、前列腺素、血管生长因子、趋化因子和炎症因子等。由卵巢细胞和免疫细胞产生的蛋白酶削弱卵泡基底膜，可促进血管内皮细胞和免疫细胞侵入；传统的炎症介质与卵泡特异性刺激相结合，可触发卵丘扩张、卵母细胞减数分裂及卵丘-卵母细胞复合体与基底颗粒细胞分离，最终促发卵泡中毛细血管重塑、卵巢循环中白细胞大量浸润、诱发卵巢急性炎症反应，同时蛋白酶活性增加，导致卵泡破裂，诱发排卵^[7]。

排卵障碍患者卵泡中炎症相关代谢途径及代谢物显著变化。黄素化未破裂卵泡综合征患者的发病机制，可能与卵巢内排卵相关炎症变化失调有关^[8]。多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者的发病机制，可能与卵泡液中炎症因子，如转化生长因子(transforming growth factor，TNF)-α，白细胞介素(interleukin，IL)-1R，-6，-8，-18及淋巴细胞趋化因子(chemotactic factor for lymphocyte，CCL)20等的表达水平均增高有关^[9]，而且PCOS患者卵泡局部可发现WNT5α基因介导的PI3K/AKT/NF-κB炎症通路被激活^[10]，并且可抑制炎症因子IL-22表达，使IL-22表达水平在PCOS患者卵泡液中显著降低^[11]。

关于卵巢炎症反应性质和炎症在排卵中的作用及规律，迄今尚未阐明。加深炎症在排卵中作用的理解，以及探索炎症在这一过程的调控及其机制，将有助于为临床治疗无排卵性不孕，或出于避孕目的阻止排卵等提供理论基础和临床指导。

新生命起始于精子与卵子结合，受精，形成胚胎，而优质胚胎必须着床植入子宫，并与母体建立功能性联系才能继续发育。子宫不仅是孕育胚胎、胎儿的"土壤"，更是产生月经的重要器官，子宫内膜稳态维持，对女性生殖健康意义深远。子宫内膜稳态失衡，不利于胚胎着床和着床后胚胎的全程发育，易诱发子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)，反复着床失败(recurrent implantation failure，RIF)，复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)与胚胎停育、胎儿宫内生长受限、早产等生殖免疫障碍和妊娠并发症。

子宫内膜的免疫组成，包括固有免疫细胞及适应性免疫细胞，这些细胞在子宫内膜再生和妊娠反应中，均发挥着重要作用^[12]。在子宫内膜稳态平衡时，子宫内膜中存在多种固有免疫细胞和适应性免疫细胞。在早孕期，母胎界面上>40%细胞是免疫细胞，包括蜕膜自然杀伤(nature killer，NK)细胞，蜕膜巨噬细胞、T淋巴细胞及少量树突状细胞和肥大细胞等，在蜕膜中最丰富的母体免疫细胞是NK细胞，占子宫内膜免疫细胞的70%，NK细胞分化与胎儿血管形成的关系密切^[13]。有证据显示，蜕膜NK细胞参与衰老蜕膜细胞清除，其活性异常与RIF、RSA等不良妊娠结局密切相关^[14]。子宫内膜巨噬细胞占子宫内膜免疫细胞的20%。子宫内膜巨噬细胞除了直接吞噬病原体，在月经周期吞噬细胞碎片和凋亡细胞，参与组织再生、血管生成外，还可通过分泌多种抗炎或抑炎因子，刺激、调控其他细胞，如刺激、调控T细胞等的增殖和分化，在子宫内膜-胚胎/胎盘界面发挥重要免疫调控作用；而子宫内膜巨噬细胞分化异常或功能异常时，则与不良妊娠结局，如早期流产、子痫前期等的发生有关^[15]。子宫内膜免疫细胞中占比第3位的重要免疫细胞为T细胞，一直是女性生殖免疫领域的研究热点。研究认为，辅助性T细胞(helper T cell，Th)1与Th2比值(Th1/Th2)、Th17与Treg比值(Th17/Treg)、M1型与M2型巨噬细胞比值(M1/M2)平衡及其他潜在平衡系统稳态维持，在胚胎正常着床、胎儿发育、胎儿分娩发动、新生儿分娩后组织修复过程中共同发挥着重要作用^[16]。因此，子宫内膜免疫细胞及其复杂网络亚群，共同参与子宫内膜免疫微环境平衡的失衡-重塑，随着妊娠不同阶段动态变化状态如下。①在早孕期胚胎植入时，呈促炎状态，侵入性滋养外胚层对蜕膜的主动破坏和重组；②胚胎植入成功后，母体、胎盘、胎儿共生，主要是Th2或抗炎微环境起主导作用；③胎儿分娩发动阶段，促炎过程导致免疫细胞汇集到子宫肌层，促进子宫收缩，发动分娩^[17]。研究人员利用基因组学和生物信息学方法绘制子宫和胎盘交界处超过7×10⁴个单细胞的细胞图谱证明，胎儿细胞与母亲免疫细胞的正确通信，是确保胎盘正确植入，使胎儿正常生长和发育的前提^[18]。

子宫内膜的免疫稳态，一直是生殖免疫学中的重点和难点问题，子宫内膜如何维持免疫环境稳态，以确保各类细胞亚群有序增殖、分化、死亡与再生，不同亚型免疫细胞的细胞谱系特征和分化路径，免疫失调是否影响及如何影响妊娠蜕膜发育与功能稳态维持等问题，迄今均尚未阐明。深入研究子宫内膜细胞新亚群分型及其免疫稳态维持机制，探究胚胎着床和蜕膜发育的调控网络，揭示妊娠进程中多细胞相互作用构建的子宫蜕膜微免疫环境稳态维持的分子基础，将有助于进一步揭示子宫内膜功能受损相关疾病的发病机制，为子宫内膜源性诱发的胚胎RIF、RSA等生殖免疫障碍性疾病的诊疗提供新思路。

女性生殖道有2个主要功能：保护生殖系统免受病原微生物攻击和维持妊娠至足月分娩。驻留在生殖道中的免疫细胞，在下生殖道发挥着维持对阴道病原体的免疫力作用，并在上生殖道建立对精子和胚胎/胎儿的免疫耐受。女性生殖道的免疫功能受激素、局部微环境调节，在不同部位和不同时期，免疫细胞群的比例均存在差异，生殖道黏膜上皮机械屏障、共生菌生物屏障、固有免疫细胞免疫屏障等，共同维持女性生殖道稳态平衡。

女性排卵期，高雌激素浓度显著影响抗菌肽和促炎细胞因子产生。在上、下生殖道中，排卵期抗菌肽和细胞因子分泌的变化不同。雌激素浓度最高的时期，阴道中IL-6、-8浓度降低，下生殖道免疫力下降，这可能有助于提高精子在排卵期的存活率。排卵期雌激素浓度增高，可增加上生殖道抗菌肽，减少促炎细胞因子产生，从而防止阴道病原体上行感染，并为精子和胚胎运输提供有利条件^[19]。卵巢激素，尤其是雌激素，对阴道定植菌群数量与种类均影响较大，正常阴道菌群对于女性生殖健康具有重要作用。育龄女性的阴道菌群以乳杆菌为主，菌群种类在月经周期呈多样性，在排卵期及黄体中期最为稳定；绝经后因个体血清雌激素水平降低，导致乳杆菌定植数量显著减少。阴道内菌群失衡可改变个体生殖道微生态环境，不仅可能引发多种泌尿生殖系统疾病，如细菌性阴道病、性传播疾病、人类免疫缺陷病毒感染、尿路感染，同时可能危害女性生殖健康，导致流产、早产、盆腔炎性疾病、产后子宫内膜炎等产科合并症^[20]。

机体50%以上免疫细胞附着于肠道，与肠道菌群共同构成肠道黏膜免疫系统。肠道菌群及其代谢产物通过促进肠道免疫系统发育、调节T细胞反应及B细胞活性等途径调节宿主免疫。机体肠道免疫还受到雌激素、雄激素、胰岛素等内分泌因素的影响。肠道免疫稳态失衡可导致多种疾病，如妊娠并发症、不良妊娠结局、PCOS、卵巢功能下降、EMS和癌症等，影响女性生殖健康^[21,22]。

肠道菌群失调可降低β-葡萄糖醛酸酶活性，并导致雌激素和植物性雌激素解偶联成循环和活性形式的酶减少，导致机体肥胖、代谢综合征、心血管疾病和认知功能下降等；若产生β-葡萄糖醛酸酶的相关细菌丰度增加，则可导致循环雌激素水平增高，并引发相关疾病，如子宫内膜增生、EMS和癌症等，最终可能影响女性生育力。肠道微生物组介导的17β-雌二醇，对育龄女性代谢性内毒素血症和慢性低度炎症具有预防作用，而雌激素或雌激素样化合物，则可以降低肠道微生物群产生的脂多糖和肠道通透性，从而降低代谢性内毒素血症发生率^[23]。另一项研究观察到雌性小鼠较雄性小鼠更能抵抗肠道损伤，表明雌激素可以改变小鼠肠道上皮屏障的完整性^[24]。在双氢睾酮诱导的大鼠模型中，普氏厌氧球菌的相对丰度在高雄激素组中显著增高，并且与总睾酮和游离睾酮水平呈正相关(r＝0.579、0.495，P＝0.007、0.027)^[25]。PCOS患者肠道菌群的α多样性与总睾酮水平、高雄激素血症和多毛症之间存在负相关关系，表明肠道微生物群可能在性激素调节中发挥作用，性激素可能改变微生物多样性^[26]。多种肠道微生物均可表达参与雄激素代谢的酶，有助于促进雄激素合成与转化，这可能成为未来治疗高雄激素血症的新靶点。此外，肠道菌群及其代谢产物可通过激活炎症通路、刺激脑-肠肽分泌和促进胰岛β细胞增殖，导致异常或过度脂肪堆积、胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。肥胖女性肠道微生物组失衡，可导致体内脂多糖及IL-6、-1β增加，甚至导致内毒素血症，机体处于慢性炎症状态，而炎症会降低卵母细胞质量，破坏减数分裂和卵母细胞细胞质成熟，并参与生殖免疫障碍性疾病的发生、发展^[22]。

自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)是育龄女性最常见的自身免疫性疾病，中国育龄女性AIT患病率为5%~20%。AIT是一类以甲状腺自身抗体产生和甲状腺局部淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病。甲状腺抗体可能直接对卵母细胞和胚胎质量产生不利影响，AIT患者卵巢卵泡液中存在甲状腺抗体，可能在次级卵泡成熟期间通过"卵泡血液"屏障，损害成熟卵母细胞，并最终降低卵母细胞质量和受精能力^[27]。一项回顾性队列研究纳入因单纯男方因素或输卵管因素，首次进行体外受精/卵母细胞细胞质内单精子注射治疗的不孕症女性，根据甲状腺抗体水平检测结果，将778例甲状腺抗体呈阳性女性纳入AIT组，以年龄为指标匹配778例甲状腺功能正常女性纳入对照组，在校正2组基础卵巢储备指标，如基础卵泡刺激素水平、基础雌二醇水平、窦卵泡计数、抗苗勒管激素水平、甲状腺功能指标后发现，AIT组促排卵治疗后的获卵数，显著少于对照组，由此说明AIT可能与局部微环境免疫紊乱和卵泡发育障碍相关^[28]。进一步研究发现，AIT组患者卵泡液局部炎症因子和免疫细胞比例明显增高，C-X-C趋化因子受体3通路显著被激活，局部炎性通路激活可能是AIT患者卵泡发育障碍的重要机制，这为临床对此类患者助孕方案的制定提供重要理论支持^[29]。

对AIT患者是否进行免疫治疗和甲状腺激素补充治疗，目前临床尚不统一。对接受辅助生殖技术受孕的亚临床甲状腺功能减退女性，推荐应用左甲状腺素治疗，促甲状腺素治疗目标应控制促甲状腺激素水平<2.5 mIU/L(推荐级别B)。对于甲状腺功能正常、甲状腺过氧化物酶抗体呈阳性的采取辅助生殖技术受孕的不孕症女性，应用左甲状腺素治疗可改善其辅助生殖妊娠结局的证据不足。但是，对既往有流产或RSA史的甲状腺功能正常、甲状腺过氧化物酶抗体呈阳性的采取辅助生殖技术受孕的不孕症女性，选择左甲状腺素治疗时应权衡利弊^[30]。对亚临床甲状腺功能减退女性，是否采取补充甲状腺激素治疗措施，以及补充甲状腺激素对其妊娠的影响迄今尚不明确。笔者所在医院的一项跨学科研究团队合作完成的随机对照临床试验结果表明，甲状腺素补充治疗并未改善甲状腺自身抗体呈阳性、甲状腺功能正常不孕症女性的获卵数、成胚率及助孕后妊娠结局^[31]。未来需要进一步进行大样本随机对照研究评估甲状腺激素替代治疗对不孕症患者助孕结局的影响。

PCOS是无排卵性不孕症的最常见原因之一。据统计，约40% PCOS患者受不孕症困扰，PCOS导致排卵异常的机制迄今仍不清楚^[32]。由于缺乏病因学为基础的PCOS患者治疗策略，因此探索PCOS发病机制及病因学治疗手段有着重要临床意义。PCOS患者免疫稳态失调，可能是导致其卵巢功能障碍的重要因素之一。

免疫功能紊乱可能与PCOS患者的高胰岛素血症、肥胖、高雄激素血症、排卵障碍和月经周期失调有关，并显著影响卵母细胞质量和胚胎发育结果，降低体外受精成功率。2001年，Kelly等首次发现PCOS患者血清炎症因子水平增高，越来越多的研究认为PCOS可能是一种慢性低度生殖系统炎症，炎症细胞因子和趋化因子被认为是触发PCOS患者免疫机制，导致其免疫功能紊乱的标志之一。有研究认为，PCOS组患者处于轻度免疫应激状态，主要是由于CD4⁺T淋巴细胞失调所致，PCOS患者外周血中CD4⁺T淋巴细胞增多，并且CD4⁺/CD8⁺显著高于对照组(非PCOS患者)。另有研究认为，PCOS患者血清中性粒细胞、静止NK细胞和激活的树突状细胞丰度增高，可能是促发机体炎症反应的潜在机制^[33]。

此外，笔者发现肠道菌群通过肠道免疫调控PCOS的新机制：PCOS患者肠道菌群紊乱，可导致肠道菌群中普通拟杆菌数量增多，甘氨脱氧胆酸降低，普通拟杆菌可诱发小鼠发生PCOS样改变。胆汁酸-GATA3-IL-22通路可能通过棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)，改善PCOS样小鼠的胰岛素抵抗及卵巢功能异常，这是由肠道3型固有淋巴细胞(group 3 innate lymphoid cells)介导的，补充IL-22和胆汁酸，可以作为针对PCOS患者治疗的新策略^[11]。进一步研究发现，IL-22可以通过改善BAT，提高PCOS患者胰岛素敏感性，从而改善PCOS患者代谢功能异常^[34]。PCOS患者IL-22降低与游离脂肪酸、氨基酸代谢异常有关，这表明PCOS患者体内可能存在一定程度的免疫代谢相互调控异常，IL-22可能成为诊断和预测PCOS患者代谢功能异常严重程度的特征性生物标志物^[35]。PCOS患者的脂肪组织也存在免疫紊乱。研究表明，高同型半胱氨酸血症可诱发PCOS样小鼠发生更严重的胰岛素抵抗，这可能通过雌激素介导的脂肪组织M1/M2极化失衡所致^[36]。在高雄激素大鼠病理模型中，卵巢趋化素水平增高，并可通过增加卵巢组织内M1/M2和颗粒细胞凋亡，诱导卵巢发生炎症反应，使卵泡生长停滞，导致排卵障碍^[37]。因此，M1/M2失衡可能是导致PCOS患者体内持续慢性低度炎症状态的重要原因。BAT可通过分泌IL-6、脂联素及其他潜在免疫因子，增加机体内源性BAT活性，从而改善糖、脂代谢异常^[38]。笔者团队研究发现，改善PCOS小鼠BAT，可改善其卵巢功能异常及糖耐量异常，这可能是肠源免疫因子IL-22介导的^[34]。对PCOS大鼠模型移植外源性BAT，可显著激活大鼠内源性BAT，提高其血清脂联素水平，进而恢复规律性排卵，提高受孕率，并且移植的外源性BAT，可增强内源性BAT活性^[39]。这提示，通过免疫或代谢物干预增加BAT活性，可作为未来干预PCOS患者的新策略。

原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)是指女性<40岁时由于卵巢功能丧失导致的一系列综合征，闭经、不孕、性欲减退是其主要临床特征，易继发多种慢性疾病，严重影响女性长期身心健康。POI病因具有高度异质性，包括遗传与自身免疫性疾病、代谢异常，医源性因素、卵巢颗粒细胞凋亡、线粒体功能障碍等，导致POI的根本原因迄今尚未阐明，免疫因素被认为在POI患者的发病过程中具有至关重要的作用^[40]。10%~55%卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)患者伴有自身免疫性疾病，卵巢是自身免疫攻击的常见靶点，导致卵泡耗竭或卵巢萎缩，甲状腺功能减退是最常见的与POI相关的自身免疫性疾病^[41]。POI患者体内免疫因子和免疫细胞稳态失调，主要表现为B淋巴细胞数量增加，抑制淋巴细胞浓度降低，以及CD4⁺/CD8⁺增高，Treg比例明显降低，相关的细胞因子，如IL-1α、-2、-6、-8、-17、-21与TNF-α、-γ等显著增高^[42]。自Vallotton与Forbes^[43]首先在POF患者血清中检测出抗卵巢抗体后，大量研究表明抗卵巢抗体介导的卵巢受累与卵巢衰竭风险增加有关，如POI患者血清中抗透明带抗体增加，可能表示卵母细胞和颗粒细胞之间的信号通路受损^[44]；抗卵母细胞细胞质抗体增多，证明卵母细胞细胞质可能包含POF患者中最多的自身免疫靶标^[45]。此外，POI患者肠道免疫稳态失调，可能是导致该病的病因之一，这些变化可能通过某些菌株及其代谢物诱导免疫调节活性，进而加速POI的进展^[46]。

EMS也是一种与炎症反应密切相关的疾病，盆腔局部异常的炎症环境是导致子宫异位内膜组织定植和生长的重要因素，并且与妊娠率降低有一定相关性。免疫细胞及细胞因子在EMS的发展中发挥重要作用，黏附分子促进异位内膜定位和着床，免疫活性细胞释放的细胞因子，维持异位内膜存活，加剧异位内膜炎性反应；异位内膜组织诱导腹腔局部出现慢性炎症反应，细胞因子发生改变，导致腹腔局部免疫环境也随之发生改变，形成不适宜胚胎着床的子宫内膜环境，影响卵母细胞质量和早期胚胎发育^[47]。

在正常子宫内膜中，抗炎的M2型巨噬细胞占优势，利于胚胎着床，而在EMS中，促炎的M1型巨噬细胞占优势，影响胚胎着床。在女性月经周期分泌期，EMS患者树突状细胞不会增加，因此细胞碎片可以存活并迁移到腹膜腔，植入并发展为内膜异位病变。EMS患者Treg异常增加，对新招募的免疫细胞群产生免疫抑制作用，降低巨噬细胞吞噬能力，并干扰树突状细胞成熟和肥大细胞活化，使子宫内膜组织碎片可能逃避免疫监视，并植入异位部位^[48]。EMS患者的子宫内膜中，IL-1β、-α、-8等Th1型细胞因子水平增加，抑制滋养细胞侵袭，增强蜕膜巨噬细胞活性，终止对发育中胎盘的血液供应，Th1/Th2增高，导致胚胎着床率降低^[49]。

EMS与非EMS不孕患者的腹腔液菌群水平存在差异，可推测在盆、腹腔菌群失调情况下，腹腔巨噬细胞大量分泌各种具有趋化促炎作用的细胞因子，形成腹腔内的炎症状态，进而促进异位子宫内膜病灶形成。对EMS和非EMS患者的子宫内膜、血浆和腹腔液进行免疫组织化学染色分析发现，EMS患者腹腔液内活化的巨噬细胞数量增加，即提示EMS患者腹腔处于炎症状态。这说明，EMS是一种免疫反应受损的相关慢性炎症性疾病，在菌群调节下，腹腔巨噬细胞产物构造了腹腔液内的特殊微环境，进而促进EMS发展。EMS患者抗菌能力下降，可能进一步导致生殖系统微生物失调^[50]。

越来越多研究证明，免疫稳态失调与RSA及RIF关系密切。生殖免疫学认为，妊娠是一种半同种移植过程，母-胎界面的免疫耐受可以维持妊娠的继续，而打破这种免疫耐受，某些抗体，如抗磷脂抗体异常增高、细胞因子异常表达及细胞免疫异常等，可能进一步影响胚胎着床及发育，从而导致流产。专家建议，RSA患者在排除其他常见RSA病因后，应通过初步筛查有关免疫指标，排除其是否存在自身免性疾病^[51]。

关于RSA患者的免疫学病因和治疗进展，也是近年生殖免疫学领域的研究热点问题。40%~60% RSA原因不明，而被称为不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)。大量研究表明，Th1/Th2及Th17/Treg失衡，是导致URSA的原因之一。URSA患者中，Th1/Th2失衡，Th1分泌的细胞因子占主导。URSA患者外周血TNF-α、-γ、-β及IL-2增高，围着床期子宫内膜TNF-α、-γ与IL-2、-12增高，蜕膜中γ干扰素较正常妊娠女性明显增高；同时外周血IL-4、-5、-6、-10降低，蜕膜中IL-4、-10降低^[52]。对妊娠小鼠腹腔注射Th1分泌的细胞因子，如TNF-α和γ干扰素，可导致胎盘滋养细胞纤维素增多，诱发小鼠自然流产^[53]。另一方面，URSA患者较正常妊娠女性外周血及蜕膜中Th17比例增高，Treg数量明显减少，但是其介导的母-胎免疫耐受机制迄今尚不清楚，可能与Treg通过细胞直接接触其分泌的细胞因子、抑制树突状细胞成熟等方式参与机体免疫调节有关^[30]。最近一项研究结果显示，URSA患者外周血中多个T细胞亚群和NK细胞亚群比例改变，炎症相关基因变异，可使患者综合表现为免疫炎性激活状态。这类患者蜕膜局部细胞间相互作用模式呈现免疫耐受-免疫激活失衡状态，体内NK细胞募集和分化异常，并预示不良妊娠结局记忆机制^[54]。炎症小体也可通过抑制滋养层功能、子宫胎盘血管系统血栓形成和在母体-胎儿界面处引发局部炎症反应等多种机制，影响胚胎着床及发育，导致其不良妊娠结局^[55]。