先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是先天性畸形中最为常见疾病，流行病学研究发现，该病病谱系特别广，包括上百种具体分型，有些患者可以同时合并多种畸形，临床症状多样。少数CHD患儿在5岁前可自愈，另有少部分患儿畸形轻微、对循环系统功能无明显影响，而无需任何治疗，但是多数患儿需采取心脏手术治疗矫正畸形。

本研究采集的北京市出生缺陷监测系统针对CHD胎儿/新生儿的具体分型数据如下。①危重先天性心脏病(critical congenital heart diease，CCHD)：是指胎儿/新生儿期即可出现严重症状的心脏解剖畸形，若不及时合理施救，极易早期夭折，多需在新生儿期即进行初次心脏干预及手术以挽救患儿生命，包括主动脉狭窄、右心室双出口、完全性大动脉转位、三尖瓣下移畸形、左心发育不良、主动脉弓离断、肺动脉闭锁、单心室、法洛四联症、三尖瓣闭锁、永存动脉干、完全性肺静脉异位引流等12种导致胎儿/新生儿高死亡率的心脏解剖畸形^[1]。②孤立性CHD与非孤立性CHD：孤立性CHD是指胎儿/新生儿的影像学检查、尸体解剖、遗传学检查及分娩后系统查体后，未合并其他畸形的CHD；而对合并其他畸形者，则被称为非孤立性CHD，非孤立性CHD患儿又被进一步分为CHD合并染色体异常、CHD合并心外畸形2种。轻型CHD，即单纯房间隔缺损、卵圆孔未闭、室间隔缺损与动脉导管未闭^[1]。对于单纯动脉导管未闭或卵圆孔未闭早产儿，或者生后24 h后超声检查动脉导管或卵圆孔直径<3 mm的单纯动脉导管未闭或卵圆孔未闭足月儿，则不符合该监测系统检测范围，也不符合本研究纳入标准。

在北京市乃至全国出生缺陷儿中，CHD发生率居首位、是导致婴幼儿死亡的主要原因之一，严重威胁儿童健康。北京市是国内首个建立全孕期及围产期胎儿/新生儿群体出生缺陷监测系统的地区，并且该出生缺陷监测系统覆盖全市，主要功能是统计和确定北京地区胎儿/新生儿群体中各种出生缺陷发生率水平及其动态；及时发现出生缺陷发生率的异常变化，为先天性疾病的病因研究提供线索；为研究减少出生缺陷的策略和措施及评价其效果，提供基础资料。对于非产前诊断医疗机构在孕妇产前发现疑似孕育CHD胎儿，应尽量将孕妇转诊到具有产前诊断资质的医疗机构对其进行早诊断、早干预。自2013年以来。北京市出生缺陷监测系统针对CHD胎儿/新生儿，主要开展各种分型CHD监测，为科学评估北京地区CHD真实发生情况提供可靠数据资料^[2]。笔者拟对2017—2021年北京市CHD发生情况、变化趋势等流行病学资料进行分析，旨在为临床防控CHD提供依据。现将研究结果报道如下。

目前国内有关CHD流行病学报道多局限于围产期研究，而CHD可发生于整个孕期，CCHD胎儿经常发生自然流产、宫内死亡和治疗性引产，并且出生后也存在漏诊可能，目前报道的围产期CHD发生率远低于实际CHD发生率^[5]。北京市是国内首个建立观察期出生缺陷监测系统的地区，将孕龄为13~27孕周晚期自然流产、宫内死胎、治疗性引产纳入监测；拥有8家产前诊断中心，出生缺陷诊断水平不断提高，CHD漏报率<1%，不同分型CHD上报比例及准确性达95%，监测数据真实、准确^[2]。2015年全国妇幼卫生监测办公室颁布《中国出生缺陷监测系统疑难和微小畸形报告指南》前，个别监测机构将动脉导管或卵圆孔直径<3 mm的单纯动脉导管未闭、卵圆孔未闭足月儿作为CHD过度上报，该指南颁布后，CHD过度上报现象基本杜绝。

本研究结果显示，2017—2021年，北京出生缺陷监测系统观察期内的胎儿/新生儿群体的CHD总体发生率为1.15%(11 356/985 603)，围产期内CHD总体发生率为0.90%(8 882/985 603)，均呈逐年增高趋势。世界各地CHD发生率文献报道差异较大，为0.19%~0.93%，平均为0.80%^[6]。Linde等^[7]对1930—2010年114篇关于全球CHD发生率的文献进行系统评价和荟萃分析发现，1930—2010年全球CHD发生率呈"S形"增高趋势，1995—2009年，全球CHD发生率趋于稳定，2010年较1930年增高9倍。2019年，Liu等^[8]对全球260篇CHD研究文献进行系统评价和荟萃分析结果显示，亚洲地区CHD发生率最高(0.934%)，并且亚洲地区CHD发生率增长率(每5年增高33%)亦高于其他地区(每5年增高10%)；非洲地区CHD发生率最低(0.231%)，是全球平均水平的1/4，欧洲和美洲地区约为0.800%。国内关于CHD发生率的报道多局限于围产期，Yu等^[9]报道2008—2012年广东省围产期CHD发生率为0.524%；2019年，全国出生缺陷医院监测结果显示，我国围产期CHD发生率为1.266 2%^[10]；2020年，Zhao等^[11]对中国1980—2019年CHD发生及地域分布情况进行系统评价和荟萃分析，纳入617篇研究文献，共计7.6×10⁷例围产儿及20万例CHD患儿，其中2010—2019年文献占63%，围产期相关文献占92%的结果显示，中国CHD发生率随时间增加呈折线状增高趋势，1980—2004年缓慢增高，2005—2019年大幅增高(平均为0.49%)，2019年我国CHD发生率是2004年的3倍，我国CHD发生率增高时间明显晚于国外报道，可能与我国超声心动图检查技术的普及时间相对国外较晚有关。

本研究显示，房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭为围产期CHD的前4位CHD分型，单纯房间隔缺损/卵圆孔未闭/室间隔缺损/动脉导管未闭占所有围产期CHD的78.17%(6 943/8 882)；2021年单纯房间隔缺损/卵圆孔未闭/室间隔缺损/动脉导管未闭发生率为1.02%(1 496/147 305)，是2017年(0.48%，1 174/243 438)的2.11倍，其发生率绝对增加值占围产期CHD总体发生率绝对增加值的79.33%；尤其是单纯房间隔缺损，2021年单纯房间隔缺损发生率是2017年的4.33倍，单纯房间隔缺损发生率绝对增加值占围产期CHD总体发生率绝对增加值的40.18%，这与2019年全球荟萃分析结果^[8]和2019年我国出生缺陷医院监测结果^[10]一致。2019年，我国出生缺陷医院监测结果显示，房间隔缺损/卵圆孔未闭居全国围产期CHD发生率首位，2019年我国围产期房间隔缺损/卵圆孔未闭发生率(0.981 7%)约为2010年(0.140 8%)的7倍^[10]。2019年，全球荟萃分析显示，室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭为前3位CHD分型，这3种CHD占所有CHD的57.9%，并且呈增高趋势，其发生率绝对增加值占CHD总体发生率绝对增加值的93.4%，其中发生率绝对增加值最显著的是单纯房间隔缺损，2010—2017年单纯房间隔缺损发生率(0.286%)是1970—1974年(0.058%)的6倍^[8]。CHD发生率随着时间增加而增高，可能是由于彩色多普勒超声和超声心动图被广泛引入临床实践和产前筛查政策，导致CHD检出率增高所致^[8]。

北京市CHD筛查及监测工作始于2003年，采用产前超声联合分娩机构新生儿查体听诊，必要时进行新生儿超声诊断的筛查方案；自2009年起增加由社区新生儿访视医师对出院3~7 d新生儿进行经皮脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO₂)检测；2019年起，在原有CHD筛查工作基础上，增加由分娩机构对出生后6~72 h新生儿进行SpO₂检测；以上通过心脏听诊和SpO₂检测筛查可疑CHD者，须进一步进行超声心动图诊断及转诊。北京市CHD筛查诊治网络包括34家诊断机构和5家治疗机构，均对筛查/诊断CHD胎儿/新生儿开通绿色通道。分娩机构筛查方案的调整，超声心动图检查服务可及性的提高，可能是近年单纯房间隔缺损检出率增高的主要原因。本研究中，2017—2021年，北京市观察期单纯动脉导管未闭、卵圆孔未闭发生率未呈明显增高趋势，可能与单纯动脉导管未闭、卵圆孔未闭上报标准明确为足月儿出生24 h后且动脉导管、卵圆孔直径≥3 mm，过度上报现象减少有关。因此，建议分娩机构合理安排新生儿超声心动图检查时间；对单纯房间隔缺损/卵圆孔未闭/动脉导管未闭/室间隔缺损新生儿加强追访，对生后7 d内自然愈合者及时修正诊断，减少自愈CHD患儿过度上报；建议全国出生缺陷监测办公室结合目前CHD疾病谱现状，组织专家组进行单纯房间隔缺损上报标准研讨。

轻型CHD患儿预后较好，而CCHD患儿死亡率、治疗费用、终生患病率高，是CHD防控的重要部分^[12]。国际出生缺陷信息交换所主持的一项全球各大洲15个出生缺陷监测系统的1.8×10⁴例CCHD患儿大样本回顾性队列研究结果显示，全球CCHD发生率为0.191%^[12]。英国ALSPAC前瞻性队列研究纳入英国14 676例新生儿，61%随访至1岁，28%随访至5岁的结果显示，观察期CCHD发生率为0.162%^[13]。文献报道，2016年北京市胎龄为13周至1岁CCHD发生率为0.172%(806/467 457)^[14]。本研究显示，2017—2021年北京市观察期CCHD发生率为0.20%(1 938/985 603)，接近发达国家监测数据^[12]。这与北京市医疗资源丰富、产前超声筛查覆盖率>95%、产前筛查与产前诊断一体化管理模式下超声诊断服务可及性提高、出生缺陷监测部门与儿童保健部门定期开展0~6岁儿童CHD筛查及0~6岁儿童死亡监测数据交叉核对减少CHD漏报等因素有关^[14]。本研究中，2017—2021年北京市围产期CCHD发生率为0.04%(433/985 603)，显著低于北京市观察期CCHD发生率(0.20%)及2019年国内多中心研究报道的围产期CCHD发生率0.146%^[15]。这可能与北京市CCHD产前诊断比例高于90%^[16]，而于孕龄<28孕周产前诊断CCHD胎儿后，孕妇及家属多选择治疗性引产有关。

本研究显示，CHD胎儿/新生儿的染色体异常率为3.90%(444/11 356)，低于文献^[17]报道的11%(1 034/9 727)。本研究中，北京市CHD胎儿/新生儿合并的染色体异常前3位依次为18-三体(127例，28.60%)，21-三体(104例，23.42%)，22q11.2缺失综合征(19例，4.28%)，与Hoang等^[17]报道的前3位为依次为21-三体综合征(38%，392/1 034)，22q11.2缺失综合征(24%，251/1 034)和Noonan综合征(4.5%，47/1 034)不一致。随着产前血液生化筛查和无创产前检测、遗传超声学技术的发展及监测人员对常见三体型染色体疾病诊断水平的提高，北京市对严重影响优生优育的21-三体、18-三体等非整倍体漏诊率降低。本研究中，与CHD相关的致病性拷贝数变异(copy number variation，CNV) 22q11.2缺失综合征、Noonan综合征占比均低于Hoang等^[17]文献报道。22q11.2缺失综合征，又被称为Di George综合征，是最常见的CHD相关致病性CNV，与主动脉弓异常(右主动脉弓、主动脉弓离断)，圆锥动脉干异常(法洛四联症)及室间隔缺损等CHD有关，该病患儿常合并胸腺发育不全所致免疫缺陷、甲状旁腺发育异常所致新生儿期严重低血钙和抽搐，患儿常因CHD、感染、低血钙性抽搐死于婴儿期早期，还可出现生长发育迟缓，以及成年期严重行为和精神问题^[18]。本研究中，22q11.2缺失综合征发生率为0.19×10^－4(19/985 603)，低于文献报道的美国、英国、新加坡活产儿22q11.2缺失综合征发生率(分别为1.68×10^－4、1.30×10^－4、1.02×10^－4)^[19]。Noonan综合征为PTPN11、SOS1、KRAS基因等突变所致，临床表现除了CHD外，还可伴有身体矮小(50%~70%患儿表现为出生时身高正常，但是随着年龄增长逐渐落后于同龄儿^[20])，漏斗胸，颈蹼，隐睾，神经系统发育异常，认知和行为问题。Noonan综合征胎儿宫内表现主要包括颈项透明层增厚、颈部淋巴水囊瘤、心脏异常^[21]，肺动脉狭窄是其最常见心脏缺陷，发生于20%~50%该病胎儿。国外报道，Noonan综合征发生率为1/2 500~1/1 000，目前国内对该病发生率尚缺乏相关数据^[22]，本研究尚未发现该病确诊病例。国内近期研究表明，全外显子组测序可明显促进Noonan综合征的早期诊断^[23]。因此，若胎儿被诊断为CHD，应进一步筛查是否合并心外畸形，了解相关家族史，必要时进行染色体微阵列分析以排除CHD相关致病性CNV，为临床咨询提供全面信息。

CHD是最常见出生缺陷，近年发生率呈增高趋势，其发生率增高主要集中在单纯房间隔缺损等预后较好的轻型CHD类型，而与高死亡率、高治疗费用、高终生患病率相关的CCHD围产期发生率处于较低水平。本研究分析北京市出生缺陷监测系统内观察期与围产期CHD流行病学现状、变化趋势，为探索CHD胎儿/新生儿精细化管理提供数据支持，并且对其他地区相关工作也具有一定借鉴价值。