探讨儿童保健门诊蛋白质-能量营养不良(PEM)病因学分布规律。
选择2022年1月至7月于四川大学华西第二医院儿童保健门诊部(新川)·华西儿童卓越发展中心就诊的217例PEM患儿为研究对象。根据PEM严重程度，将其分别纳入轻度PEM组(n＝182)与中度PEM组(n＝33)。由于重度PEM患儿例数太少(2例)，未纳入分组。回顾性分析217例PEM患儿的PEM病因。采用χ2检验、连续性校正χ2检验或Fisher确切概率法，对轻度PEM组与中度PEM组患儿PEM病因占比进行统计学分析。轻度PEM组与中度PEM组患儿性别构成比、年龄等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
①217例PEM患儿中，排名前5位PEM病因依次为：食物变态反应(FA)(135例，62.2%)，小于胎龄(SGA)儿(46例，21.2%)，饮食行为问题(24例，11.1%)，早产儿(15例，6.9%)与反复呼吸道感染(RRTI)(6例，2.8%)。②轻度PEM组FA占比为65.4%(119/182)，显著高于中度PEM组的45.5%(15/33)，差异有统计学意义(χ2＝4.73，P＝0.030)。轻度PEM组SGA儿占比为17.6%(32/182)，显著低于中度PEM组的42.4%(14/33)，差异亦有统计学意义(χ2＝10.25，P＝0.001)。2组患儿饮食行为问题、早产儿、RRTI等占比分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
儿童保健门诊PEM患儿中，以轻、中度PEM患儿多见。导致PEM的病因中，轻度PEM组患儿PEM病因主要为FA，中度PEM组患儿以FA、SGA儿为主要PEM病因。饮食行为问题、早产儿及RRTI是导致PEM的其他病因。
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广义的营养不良是由不适当或不足营养物质摄入所致，常见的营养不良包括蛋白质-能量营养不良(protein-energy malnutrition，PEM)及微量养分营养不良。本研究主要针对蛋白质-能量营养不良(protein-energy malnutrition，PEM)患儿病因进行分析。PEM主要发生于<3岁婴幼儿，临床表现为体重不增或下降、渐进性消瘦或全身水肿、皮下脂肪减少或消失，常伴全身各组织、脏器不同程度功能降低及新陈代谢失常。2013年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)报告，在全球8.0×106例<5岁死亡儿童中，约1/3合并PEM。不同人群，特别是低收入、受教育程度低贫困人群的PEM发生率高，亚洲地区人群的PEM发生率为70%[1]。若对<2岁PEM儿童不及时干预，则多可发展为不可逆PEM，而使其发生铁缺乏、认知与学习能力受损等。随着经济发展和人民生活水平提高，我国儿童PEM状况虽然有很大改善，但是均衡营养问题仍然是影响儿童健康的基本问题之一。我国经济较落后地区，特别是较为贫困的农村地区，0~5岁儿童PEM发病率仍然较高[2]。流行病学调查结果显示，目前我国重度PEM患儿少见，PEM患儿多继发于某些慢性疾病或其他继发性因素，如胎儿期生长迟缓所致低出生体重或小于胎龄(small for gestational age，SGA)儿与早产，以及先天性疾病(先天性食管狭窄、先天性心脏病)等，但是在偏食、挑食、喂养不当等儿童中轻至中度PEM发病率仍然较高。由于轻度及早期PEM患儿的临床症状和体征不典型，易被漏诊，必须通过详细病史采集、细致体格检查，并结合实验室检查进行诊断[3]。儿童保健门诊主要为健康儿童保健、咨询所开设，主要是采取各种保健措施，尽早发现儿童生长发育偏离或疾病，并即时进行矫治，以提高儿童健康水平，因此儿童保健门诊发现的PEM患儿多为轻、中度，并且由于食物变态反应(food allergy，FA)所致者近年呈增多趋势。笔者拟对2022年1月至7月于四川大学华西第二医院医院儿童保健门诊部(新川)·华西儿童卓越发展中心就诊的217例PEM患儿进行病因分析，探讨儿童保健门诊发现的PEM患儿的病因，旨在为提高儿童保健门诊对PEM患儿的诊治水平提供参考。现将研究结果报道如下。
选择2022年1月至7月于四川大学华西第二医院儿童保健门诊部(新川)·华西儿童卓越发展中心就诊的217例PEM患儿为研究对象。其中，轻度PEM患儿为182例(83.9%)，中度为33例(15.2%)，重度为2例(0.9%)；男、女性患儿分别为110例(50.7%)与107例(49.3%)；0~3岁患儿为154例(71.0%)，>3~6岁患儿为51例(23.5%)，>6岁患儿为12例(5.5%)。由于重度PEM患儿仅为2例，因此本研究将其剔除，仅将轻、中度PEM患儿分别纳入轻度PEM组(n＝182)与中度PEM组(n＝33)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
PEM患儿诊断标准：根据WHO的PEM诊断标准，对PEM患儿进行临床诊断，对于满足以下3项条件中任意一项者，可被诊断为PEM患儿；而对于PEM患儿的分度，则以这3项中最严重者为判断标准[4]。①低体重：若体重较同年龄、同性别正常儿童的平均值低1 s~2 s、2 s~3 s、3 s以上者，则分别判断为轻、中、重度体重低下。②生长迟缓：若身高(长)较同年龄、同性别正常儿童的平均值低1 s~2 s、2 s~3 s、3 s以上者，则分别判断为轻、中、重度生长迟缓。③消瘦：若体重较同性别、同身高(长)正常儿童的平均值低1 s~2 s、2 s~3 s、3 s以上者，则分别判断为轻、中、重度消瘦。SGA儿诊断标准：出生体重低于同胎龄儿平均值的第10百分位数者[5]。早产儿诊断标准：出生胎龄<37周者[6]。儿童饮食行为问题诊断标准：采用《儿童饮食行为问题筛查评估问卷》[7]协助诊断，饮食行为问题是指喂养行为、进食行为、食物选择及进食氛围等异常。反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection，RRTI)患儿诊断标准：若每年0~2岁儿童发生7次以上呼吸道感染，>2~5岁儿童发生6次，>5~14岁儿童发生5次；若每年0~2岁儿童发生2~3次下呼吸道感染，>2~14岁儿童发生2次，则均可被诊断为RRTI者[8]。FA临床诊断标准：主要根据儿童详细病史采集与家族史调查、细致体格检查结果，特别是可能引发儿童发生变态反应的食物进食量及进食后发生变态反应时间与临床表现关系，并结合血清特异性免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E检测、变态反应原皮肤点刺试验、全血嗜酸性粒细胞计数等结果进行诊断。试验性膳食回避-口服食物激发试验，是诊断FA患儿的"金标准"。但是，IgE介导FA及重度非IgE介导FA，需在有急救条件医院进行，若患儿家长配合度低及医疗条件限制，均可致该诊断试验难以实施[9,10,11,12]。
本研究PEM患儿纳入标准：①0~18岁者；②符合PEM诊断标准[4]的初诊PEM者。排除标准：①PEM复诊患儿，②因特殊原因所致矮小，但是体重增长正常者，如生长激素缺乏、特发性矮小患儿等。
本研究对纳入的217例PEM患儿的临床病例资料，包括患儿性别、PEM发病年龄、临床症状、喂养史、生长发育史、既往史、家族史、系统体格检查，血常规、维生素D、肝功能、甲状腺功能、电解质、IgE、变态反应原、遗传代谢相关检查结果，头颅MRI等影像学检查结果，《peabody运动发育量表》与神经心理发育评估检查结果等，采取回顾性分析方法进行研究。
本研究数据采用SPSS 19.0统计学软件包进行统计学处理。对于呈偏态分布的定量资料，如2组患儿年龄等，采用M(Q1，Q3)表示，2组比较，采用Mann-Whitney U检验。对于计数资料，如2组患儿性别构成比、FA等PEM病因占比，采用百分比(%)表示，2组比较，采用χ2检验、连续性校正χ2检验或Fisher确切概率法。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
轻度PEM组与中度PEM组患儿性别构成比、年龄等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。轻度PEM组与中度PEM组患儿一般临床资料比较，见表1。
轻度PEM组与中度PEM组患儿一般临床资料比较
轻度PEM组与中度PEM组患儿一般临床资料比较
| 组别 | 例数 | 性别[例数(%)] | 年龄[岁，M(Q1，Q3)] | |
|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | |||
| 轻度PEM组 | 182 | 91(50.0) | 91(50.0) | 2.0(0.9，3.6) |
| 中度PEM组 | 33 | 19(57.6) | 14(42.4) | 1.8(0.6，3.0) |
| 统计量 | χ2＝0.64 | Z＝0.62 | ||
| P值 | 0.423 | 0.533 | ||
注：PEM为蛋白质-能量营养不良
本研究217例患儿的PEM常见病因包括FA(135例，62.2%)，SGA儿(46例，21.2%)，饮食行为问题(24例，11.1%)，早产儿(15例，6.9%)，RRTI(6例，2.8%)等。2例重度PEM患儿中，1例患儿存在喂养困难、宫内发育迟缓、足月SGA儿，查体见头围大、小下颌、躯体偏身不对称(双下肢不等长)，运动发育落后，拟诊为Silver-Russell综合征(Silver-Russell syndrome，SRS)，需进一步完善基因检测予以确诊；1例为存在FA、饮食行为问题。217例患儿的PEM病因分布，见表2。
217例PEM患儿的病因分布[例数(%)]
217例PEM患儿的病因分布[例数(%)]
| PEM病因 | PEM病因占比 | PEM病因 | PEM病因占比 |
|---|---|---|---|
| FA | 135(62.2) | 全面发育落后 | 3(1.3) |
| SGA | 46(21.2) | 先天畸形 | 4(1.8)c |
| 饮食行为问题 | 24(11.1) | 先天性甲状腺功能减退症 | 1(0.4) |
| 早产 | 15(6.9)b | 染色体异常 | 1(0.4) |
| RRTI | 6(2.8) | 可疑遗传代谢性疾病 | 1(0.4) |
| 肠坏死术a后、短肠综合征、反复下呼吸道感染 | 1(0.4) | 其他 | 16(7.3) |
注：a指肠造瘘术。b纠正胎龄后仍然符合PEM患儿诊断标准；c包括小头畸形3例(其中1例伴癫痫、全面发育落后)，复杂先天性心脏病1例。PEM为蛋白质-能量营养不良。FA为食物变态反应，SGA为小于胎龄，RRTI为反复呼吸道感染
轻度PEM组FA占比显著高于中度PEM组，SGA儿占比显著低于轻度PEM组，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。2组PEM患儿中早产、饮食行为问题、RRTI占比分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。轻度PEM组与中度PEM组患儿PEM病因比较，见表3。
轻度PEM组与中度PEM组患儿PEM病因比较[例数(%)]
轻度PEM组与中度PEM组患儿PEM病因比较[例数(%)]
| 组别 | 例数 | FA | SGA儿 | 早产儿 | 饮食行为问题 | RRTI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 轻度PEM组 | 182 | 119(65.4) | 32(17.6) | 13(7.1) | 18(9.9) | 5(2.7) |
| 中度PEM组 | 33 | 15(45.5) | 14(42.4) | 2(6.1) | 5(15.2) | 1(3.0) |
| χ2值 | 4.73 | 10.25 | 0.02a | 0.35a | —b | |
| P值 | 0.030 | 0.001 | 0.885 | 0.553 | 0.410 |
注：a由于n>40，1≤最小理论频数<5，故采用连续性校正χ2检验进行统计学比较；b由于最小理论频数<1，采用Fisher确切概率法进行统计学比较，故无χ2值。PEM为蛋白质-能量营养不良。FA为食物变态反应，SGA为小于胎龄，RRTI为反复呼吸道感染
本研究结果显示，儿童保健门诊PEM患儿以轻、中度PEM为主(215例，99.1%)，并且多为0~3岁患儿(154例，71.0%)。婴幼儿，尤其是<2岁婴幼儿，一旦发生PEM，若未及时干预，可严重影响患儿体格、智力发育及免疫功能完善。儿童保健门诊是及时发现婴幼儿及儿童生长发育偏离或疾病的主要途径，因此可及时发现PEM患儿，并尽早对其采取干预措施。由于儿童保健门诊主要针对健康儿童保健、咨询，因此在此被诊断为PEM患儿的病因分布具有其特殊性。
在儿童保健门诊被诊断为PEM患儿的主要病因为FA，并且轻度PEM患儿中FA占比显著高于中度PEM患儿(P<0.05)。这可能一方面与FA在婴幼儿中发生率高，并且呈逐年增高趋势，另一方面儿童保健科高度重视FA，因此FA所致PEM患儿在轻度时可被及时检出[8]。随着FA相关指南的不断更新，对该病的认识亦不断深入，而使FA检出率随之增高。对病因为FA的PEM患儿，若及时采取规范变态反应原回避、营养指导及规律生长发育监测措施，PEM可得到改善。FA是由免疫介导食物不良反应，多为牛奶蛋白不耐受所致，多数儿童随着年龄增长可自愈，但是仍有一部分儿童可处于持续FA状态[13]。一项对我国重庆、珠海、杭州3座城市0~2岁儿童FA检出率的多中心、大样本调查结果显示，FA检出率为5.6%~7.3%[14]。FA已成为许多国家儿童最常见慢性非传染性疾病之一[15]，其临床表现无特异性，可涉及消化系统、呼吸系统、皮肤、心血管系统和神经系统等，60%儿童FA累及消化系统，严重者可导致生长发育迟缓、贫血和低蛋白血症[16]。本研究轻、中度PEM患儿病因中，FA占比高达62.3%(134/215)。对于病因为FA的PEM患儿尽早采取积极干预、治疗措施的预后较好，但是若早期未及时发现或未采取干预措施，延续至儿童期所致生长发育落后，则较难纠正。因此，对患儿家长进行FA相关健康教育宣传，提高其对FA的重视度，一旦发现患儿出现FA相关症状，及时就医，临床及时采取诊疗措施，可以积极预防FA所致PEM的发生、发展。
根据出生胎龄，可将SGA儿分为早产SGA儿(出生胎龄<37周)与足月SGA儿(37周≤出生胎龄<42周)。本研究SGA儿是导致PEM的第2大病因，仅次于FA，并且中度PEM组SGA儿占比显著高于轻度PEM组(P<0.05)，推测SGA儿对PEM的影响可能大于FA。SGA儿出生即伴随PEM，并可能存在各器官缺陷，不仅使围产期新生儿重症监护病房治疗率及病死率增加[17]，并且远期可能导致儿童期生长发育迟缓、神经发育落后、青春期进程提前、内分泌紊乱、成年期代谢综合征和心血管疾病等。SGA儿发生新生儿窒息、慢性肺部疾病、消化系统并发症的风险，均高于适于胎龄(appropriate for gestational age，AGA)儿。SGA儿生后多需住院治疗[18]，与AGA儿相比，SGA儿住院期间发生宫外生长迟缓(extra-uterine growth retardation, EUGR)及低血糖、喂养不耐受等相关并发症的风险亦明显增高[19]。SGA儿病因具有多样性，可能混杂生理性及病理性多方面因素，包括母亲/子宫-胎盘因素、胎儿表观遗传学和遗传异常等[20]，其复杂的病因体系与生后不同生长模式交互作用，导致SGA儿产生不同生长结局。生后追赶生长可能达到胎儿重编程作用，有益于SGA儿体格及神经系统发育。SGA儿多会出现生后追赶生长，但是仍有10%~15% SGA儿在2岁内无法实现追赶生长，此类患儿后期发生中度PEM、矮小等风险更大[20]。但是，过快追赶生长亦可能导致脂肪堆积，远期可能导致心血管系统、内分泌及代谢相关不良结局。随着"营养程序化"理念的提出，临床逐渐意识到胎儿期及出生后早期的营养状况，可对机体各器官功能产生长期乃至终生的影响。SGA儿在宫内的不良营养状况，会改变其代谢系统，以适应出生后可能存在的长期PEM状态，生后充足营养摄入虽然可改善SGA儿体格及神经系统发育结局，但是SGA儿机体处理摄入的高能量和高蛋白食物功能较弱，易出现能量平衡紊乱[21]。目前国内外均缺乏专门针对SGA儿的营养管理指南，因此如何权衡利弊，合理评估，为SGA儿提供合理的营养是目前临床亟待解决的重要问题。关于SGA儿发病机制是目前儿科临床研究热点之一，未来随着SGA儿发病机制研究的不断深入及结合更多大样本临床相关研究，将为预防SGA儿所致PEM提供重要参考。
不良饮食行为问题在儿童群体中广泛存在，此类儿童可能表现为拒绝大量熟悉和不熟悉的食物，以致某些食物摄入不充足，临床上可采用《儿童饮食行为问题筛查评估问卷》[7]对其协助诊断。本研究中，饮食行为问题为PEM患儿第3大病因，轻度PEM与中度PEM组患儿饮食行为问题占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。儿童饮食行为问题常表现为：偏食、挑食、进食少且慢(进餐时间>30 min)、进餐时分心、不愿尝试新食物、进餐地点不固定、边进食边玩、对食物不感兴趣、进食过多零食等。造成儿童不良饮食行为的原因主要包括：①抚养人因素，如焦虑、抑郁、焦虑、亲子关系问题；②儿童自身问题，如疾病、进食技能、进食不适；③家庭或社会因素，如弃婴、虐待、不良环境等[22]。家长的喂养态度和方式是影响儿童饮食行为最主要因素，如家长在母乳喂养的建议、辅食添加时间、儿童食物制作、儿童食物摄入量、进餐频次等方面存在误区，可能出现逼迫喂养、限制饮食、食物种类单一、哄喂、提供过多零食等不恰当喂养方式，而儿童时期是生长发育的重要阶段，也是饮食行为习惯培养的关键时期，不良饮食行为可能导致儿童营养摄入异常，从而引起PEM[23,24]。研究报道，我国儿童饮食行为问题检出率达25%~35%[25]。2012年，中国疾病预防控制中心对我国22个城市进行的1~3岁儿童饮食行为问题调查结果发现，34.7%(1 724/4 969)儿童至少存在一项饮食行为问题，5.4%(268/4 969)儿童存在≥3项饮食行为问题[26]。本研究中，11.1%(24/217)患儿存在饮食行为问题，儿童保健科医护人员需积极宣传科学喂养知识，指导家长进行恰当喂养及辅食添加，进行规律生长发育监测，尽量避免因饮食行为问题所致PFM的发生。
早产儿是婴儿期和儿童期生长迟缓、发育落后及感染性疾病的高风险人群。随着医疗技术的进步，早产儿存活率明显提高，但是因早产儿出生胎龄小，在母体内未得到充足营养支持，并且免疫系统、血脑屏障及各器官尚未发育完全，与足月儿相比更易出现EUGR。本研究中，早产儿是PEM患儿的第4大病因，轻度PEM组与中度PEM组早产儿占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。早产儿出生后，往往生理性体重下降程度重，恢复时间长，住院治疗需求高，全肠内营养建立耗时长，导致早产儿EUGR发生率增高[27]，在去除早期各类不利生长因素后，早产儿可实现追赶生长。研究发现，早产儿的人体成分与足月儿存在差异[28]，早产儿往往瘦组织少、脂肪组织多，早产儿出生后的营养支持需保证与宫内增长速度相同的生长速度，避免体重和脂肪组织过度追赶。虽然早产儿生后可能出现追赶生长，但是仍有相当一部分早产儿在生后及出院后出现生长速率低下，难以实现追赶生长，其生后最常见营养性疾病之一即为EUGR，研究发现宫内发育迟缓及生后喂养困难均为早产儿发生EUGR的独立危险因素[29]。早产儿生后发生PEM往往是多种因素共同作用所致，早产儿属于高危儿管理范围，对于早产所致PEM患儿，儿童保健门诊医师应充分告知家长定期随访的重要性，引导家长重视患儿能量及营养素规范摄入，对于喂养困难患儿，指导家长正确采取改善喂养困难的干预措施，促进患儿生长。
本研究儿童的RRTI是导致其发生PEM的第5大病因，轻度PEM组与中度PEM组患儿的RRTI占比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。儿童RRTI发生率高，RRTI患儿常出现体重不增甚至减轻，患病期间可合并厌食，长期高能量消耗或吸收不良，因此RRTI亦为导致儿童发生PEM的病因，这与患儿摄入量减少、营养丢失增多、营养需求增多、机体自身防御功能降低有关[8,30]。RRTI可导致患儿机体产生应激性代谢变化，增加机体能量消耗，从而增加营养风险。临床上对于RRTI患儿，在治疗RRTI的同时，应重视对患儿的营养评估、指导及支持，提高患儿免疫功能，降低再次感染风险，避免RRTI所致PEM[31]。日常生活中，该病患儿家长应定期带患儿到儿童保健科进行生长发育监测，注意患儿营养膳食均衡，避免RRTI所致PEM的发生。
本研究PEM患儿的其他病因包括先天畸形、全面发育落后、SRS、可疑遗传代谢性疾病、染色体异常等。对于上述其他病因的PEM患儿，儿童保健科应及时转诊至相关专科门诊进行原发病诊疗，尽量避免延迟诊治。
导致儿童发生PEM的病因多，本研究儿童保健门诊诊断的PEM患儿以轻、中度PEM为主，主要病因为FA，及时识别FA，并进行规范化管理，可阻止FA所致PEM进一步发展，并且患儿预后较好。儿科医师应熟知引起儿童PEM的不同病因，一旦被诊断为PEM患儿，需及时针对病因进行干预，强化营养摄入的同时，避免摄入可能引起变态反应的食物，定期监测患儿生长发育情况，改善PEM患儿预后。
所有作者声明无利益冲突
唐梅，杨凡，王旖旎，等.儿童保健门诊蛋白质-能量营养不良患儿病因分析[J/OL].中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2023, 19(1)：69-76.
